（1.湖南大學(xué) 電氣與信息工程學(xué)院，長(zhǎng)沙 410082;2.中興通訊股份有限公司， 廣東 深圳 518057）

摘 要：首先把線蟲(chóng)、酵母和擬南芥三種模式生物基因組中的內(nèi)含子、外顯子和基因間序列歸為三類， 滑動(dòng)統(tǒng)計(jì)這些序列中64種三核苷的重復(fù)出現(xiàn)次數(shù)作為離散源的狀態(tài)參數(shù)，這樣就得到了這些序列的64維特征值，并將這些數(shù)據(jù)分成訓(xùn)練樣本集和測(cè)試樣本集。根據(jù)免疫進(jìn)化網(wǎng)絡(luò)理論，用離散增量作為抗體—抗原間的親和度函數(shù)，把訓(xùn)練集看成抗原，不斷刺激免疫網(wǎng)絡(luò)向識(shí)別抗原的方向進(jìn)化，構(gòu)造了一個(gè)基于離散增量的免疫分類器。通過(guò)測(cè)試表明，該分類器性能優(yōu)良，分類預(yù)測(cè)準(zhǔn)確率達(dá)到了85％以上。

關(guān)鍵詞：離散增量;免疫分類器;模式生物;基因序列

中圖分類號(hào)：TP18； Q81文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

文章編號(hào)：1001-3695(2009)04-1409-03

Application of immune classifier based on increment of diversity in model species genomes

WANG Lian-hong1，ZHANG Jing1，DUAN Lan-yan2(1.College of Electric Information Engineering， Hunan University， Changsha 410082， China;2.ZTE Corporation， Shenzhen Guangdong 518057， China)

Abstract:This paper divided the DNA sequences of three model species including C.elegans，S.cerevisiae and A.thaliana into three kinds: intron， exon，intergenic DNA.At first，composed a group of status parameters of the source of diversity of the respective frequency of the 64 codons of a sequence which were sliding calculated.Expressed each sequence of intron，exon and intergenic DNA by a 64-dimension eignvalue and divided all of these sequences’ 64-dimension samples into training sample set and testing sample set. Then according to the immune network theory，constructed a immune classifier based on the increment of diversity， which applied the increment of diversity as affinity function and made the immune network evolve in the direction of identifying the antigens by extracting unceasingly the antigen， which was an element ofthe training sample set， to stimulate the immune network.Finally， the classifier has high performance and its prediction accuracy is up to 85% by test.

Key words:increment of diversity;immune classifier;model species;DNA sequences

隨著人類基因組計(jì)劃（HGP）的啟動(dòng)和實(shí)施，基因序列正以每天超過(guò)50萬(wàn)個(gè)堿基對(duì)的速度加入到數(shù)據(jù)庫(kù)中，其提交的序列速度呈指數(shù)級(jí)增長(zhǎng)，大約每14個(gè)月就會(huì)增長(zhǎng)一倍。在當(dāng)前基因組信息爆炸的時(shí)代，如何處理和分析這些海量的生物信息數(shù)據(jù)是生物信息工作者面臨的巨大挑戰(zhàn)。生物信息學(xué)是指利用計(jì)算機(jī)及相關(guān)技術(shù)對(duì)各種生物信息數(shù)據(jù)進(jìn)行提取、儲(chǔ)存、處理和分析。其關(guān)鍵點(diǎn)主要在兩方面：a)生物信息的數(shù)學(xué)解析，如由A/G/C/T四堿基表達(dá)的DNA序列如何映射到數(shù)據(jù)空間，得到該序列的有效特征值；b)生物特征數(shù)據(jù)的處理，即從海量數(shù)據(jù)中挖掘出信息，尋找新的基因或預(yù)測(cè)基因的功能進(jìn)而直到分子進(jìn)化研究。對(duì)于a），一種是采用統(tǒng)計(jì)方法獲得DNA序列的特征信息，如AGCT四堿基在序列中的含量、兩堿基含量（即四種堿基的兩兩組合共16種）和三聯(lián)體含量法（AGCT四堿基三字組合共64種）;另一種是從信息角度考慮，計(jì)算離散量和信息熵。對(duì)于b)，現(xiàn)在多數(shù)學(xué)者采用智能計(jì)算的方法（如人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、支持向量機(jī)和模糊運(yùn)算等[1~3]）處理數(shù)據(jù)、挖掘信息。本文將從信息角度出發(fā)，對(duì)擬南芥、酵母菌和線蟲(chóng)三種模式生物的外顯子、內(nèi)含子和基因間序列采用離散量方法對(duì)其DNA序列進(jìn)行有效特征提?。蝗缓蟾鶕?jù)數(shù)據(jù)測(cè)試集，通過(guò)進(jìn)化免疫網(wǎng)絡(luò)算法訓(xùn)練分類器；最后將所得的分類器用于檢驗(yàn)集的預(yù)測(cè)。

1 離散量與離散增量

雖然離散量（measure of diversity）和信息熵（information entropy）都是從信息的角度對(duì)狀態(tài)空間的一種描述，度量的基礎(chǔ)都是根據(jù)信息量度的對(duì)數(shù)函數(shù)，從形式上看， 離散量似乎像信息熵， 但是兩者意義不同： 信息熵是對(duì)一個(gè)信息符號(hào)不確定性的度量， 也是對(duì)狀態(tài)不確定性或紊亂性的一種描述；而離散量是對(duì)整體不確定性多少的度量， 也是離散多少的度量。信息熵大， 表示不確定性的程度大， 但具有的離散量并不一定多； 反之，離散量多并不意味著紊亂性的程度大。

1.1 離散量定義及性質(zhì)

依據(jù)文獻(xiàn)[4，5]，對(duì)于s個(gè)信息符號(hào)的狀態(tài)空間， 用ni表示第i個(gè)狀態(tài)出現(xiàn)的個(gè)數(shù)， 如此離散源X:(n1，n2，…，ns)的離散量為

D(X)=D(n1，n2，…，ns)=N logb N-si=1ni logb ni(1)

其中N=si=1ni，對(duì)數(shù)的底b=10時(shí)，離散量的單位為哈特。如此確立的離散量具有以下性質(zhì): 

a)非負(fù)性，D(n1，n2，…，ns)≥0。

b)對(duì)稱性，D(n1，n2，…，ni，…，nj，…，ns)=D(n1，n2，…，n*i，…，n*j，…，ns)。其中n*i=nj，n*j=nj(i≠j)，表示離散量的任意兩個(gè)變量ni和nj變換位置以后離散量不變。

c)擴(kuò)展性，D（n1，n2，…，ns）=D(n1，n2，…，ns，0)。

d)可加性，D(n11，n12，…，n1s;n21，n22，…，n2s;…;nr1，nr2，…，nrs)=D(m1，m2，…，mr)+ri=1D(ni1，ni2，…，nis)。其中 mi=sk=1nik(i=1，2，…，r)。

e)極值性。如果離散源的s個(gè)數(shù)量ni相等，即n×s=N=si=1ni時(shí)，離散量達(dá)到極大值， 則D（n1，n2，…，ns)≤Ds（n，n，…，n)=sn log s成立。

f)等倍增性。離散量與離散源以相同倍數(shù)增長(zhǎng)時(shí)，D（kn1，kn2，…，kns）=kD(n1，n2，…，ns)或?qū)懗蒁(kX)=kD(X)。

1.2 離散增量

如果有兩個(gè)離散源X:(n1，n2，…，ns)，Y:(m1，m2，…，ms)，則離散增量(increment of diversity)定義如下：

Δ(X，Y)=D(X+Y)-D(X)-D(Y)=D(M+N)-si=1D(mi+ni)

其中:M=si=1mi；N=si=1ni；D（M+N）=（M+N） logb(M+N)-M logb M-N logb N；D(mi+ni)=(mi+ni) log(mi+ni)-mi log mi-ni log ni。

由離散量與離散增量的定義可以證明，離散增量的取值為0≤Δ(X，Y)≤D(M+N)。離散量從0 增加到D(M+N)體現(xiàn)了兩組數(shù)據(jù)X與Y之間的相似程度，Δ(X，Y)越小，則兩組數(shù)據(jù)越相似。

2 基于離散增量的免疫分類器構(gòu)造

人工免疫系統(tǒng)（AIS）在數(shù)據(jù)分析領(lǐng)域最成功的兩種免疫網(wǎng)絡(luò)模型是Timmis等人[6]提出的資源有限人工免疫系統(tǒng)（RLAIS）和De Castro等人[7]提出的aiNet。該系統(tǒng)根據(jù)免疫網(wǎng)絡(luò)理論，模擬B細(xì)胞相互作用機(jī)制，構(gòu)造了功能類似的人工識(shí)別球（ARB）進(jìn)行數(shù)據(jù)聚類分析。如果把聚類問(wèn)題的特征向量看做抗原， 則這樣一個(gè)系統(tǒng)中的B細(xì)胞是在同樣的特征空間中隨機(jī)產(chǎn)生的向量。在RLAIS中，這些抗原被提呈給B細(xì)胞系統(tǒng)。而那些具有最高親和力的B細(xì)胞會(huì)克隆和變異，經(jīng)過(guò)抗原刺激、鄰近抗體的刺激與抑制，最后，只有對(duì)提呈抗原應(yīng)答最強(qiáng)烈即與抗原空間上最接近或相似的ARB才存活下來(lái)，形成一個(gè)抗原聚類的系統(tǒng)。De Castro研究了基于免疫網(wǎng)絡(luò)模型aiNet的高維原始數(shù)據(jù)的聚類分析，通過(guò)人工免疫網(wǎng)絡(luò)的進(jìn)化實(shí)現(xiàn)對(duì)冗余數(shù)據(jù)的去除，深入研究了數(shù)據(jù)的結(jié)構(gòu)表示和空間分布，并進(jìn)一步揭示出了數(shù)據(jù)簇內(nèi)的相互關(guān)系。該算法模擬免疫網(wǎng)絡(luò)對(duì)抗原的刺激過(guò)程，主要包括抗體—抗原識(shí)別、免疫克隆增值、親合度成熟以及網(wǎng)絡(luò)抑制。上述兩種網(wǎng)絡(luò)模型均以抗原入侵抗體網(wǎng)絡(luò)引發(fā)的一系列免疫響應(yīng)，如克隆增值和親合度成熟等為生物基礎(chǔ)，在算法上模擬這一復(fù)雜的生物學(xué)過(guò)程，以獲得求解問(wèn)題的人工免疫系統(tǒng)方法。由此可以看出，親合度成熟是算法中的關(guān)鍵之一，它指導(dǎo)免疫網(wǎng)絡(luò)進(jìn)化的方向。許多學(xué)者常采用歐氏距離、漢明距離[8，9]等作為親合度函數(shù)。而在本文中，將嘗試采用離散增量作為抗體—抗原之間的親合度函數(shù)和抗體與抗體之間的相似度函數(shù)來(lái)訓(xùn)練分類器，進(jìn)行分類預(yù)測(cè)。

分類是有監(jiān)督學(xué)習(xí)，通過(guò)學(xué)習(xí)可以對(duì)未知的數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)測(cè)。要構(gòu)造分類器，需要有一個(gè)訓(xùn)練樣本數(shù)據(jù)集作為輸入。訓(xùn)練集由一組數(shù)據(jù)庫(kù)記錄或元組構(gòu)成，每個(gè)元組是一個(gè)由有關(guān)字段(又稱屬性或特征)值組成的特征向量。此外，訓(xùn)練樣本還有一個(gè)類別標(biāo)記。一個(gè)具體樣本的形式為Ag=(v1，v2，…，vs；cj)。其中：vi表示屬性值；cj（j=1，2，…，m）表示類別。若有r個(gè)訓(xùn)練樣本，則訓(xùn)練集大小為r×s。本文中分類算法將訓(xùn)練數(shù)據(jù)集看做抗原（Ag），將算法中產(chǎn)生反映抗原屬性特征的數(shù)據(jù)看做抗體Ab，然后模擬免疫網(wǎng)絡(luò)抗體—抗原之間的相互刺激和作用來(lái)實(shí)現(xiàn)數(shù)據(jù)的處理，最后保留對(duì)應(yīng)m個(gè)類別的記憶細(xì)胞池Mj(j=1，2， …，m)，對(duì)未知的數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)測(cè)分類。算法步驟如下：

a)每類隨機(jī)產(chǎn)生N個(gè)初始化抗體Abj=(w1，w2，…，ws)；j=1，2， …，N，即有N個(gè)大小為s（本算法中N=100）的初始抗體群，同時(shí)設(shè)置訓(xùn)練代數(shù)P＝100作為訓(xùn)練結(jié)束標(biāo)志。

b)把訓(xùn)練樣本集看成Ag。根據(jù)類別cj每次提呈該類訓(xùn)練集中的一個(gè)抗原Agi(i=1，2， …，r)進(jìn)行免疫學(xué)習(xí)與識(shí)別。

c)采用離散增量計(jì)算抗原與抗體之間的親和度Δ(Agi，Abj)：

Δ(Agi，Abj)=D(Agi+Abj)-D(Agi)-D(Abj)=D(V+W)-si=1D(vi+wi)（2）

其中：V=si=1vi，W=si=1wi，D(V+W)=(V+W)logb(V+W)-V× logb V-W logb W；D(vi+wi)=(vi+wi) log(vi+wi)-vi log vi-wi log wi。

然后根據(jù)親和度排序，選擇親和度高的m個(gè)抗體作為網(wǎng)絡(luò)細(xì)胞，對(duì)m個(gè)網(wǎng)絡(luò)細(xì)胞進(jìn)行克隆操作，其克隆數(shù)與親和度成正比。此時(shí)可獲得增值后的網(wǎng)絡(luò)細(xì)胞群C。

d)對(duì)克隆后的網(wǎng)絡(luò)細(xì)胞群進(jìn)行變異操作，其方式如下：

C*=C-α(C-CAg)（3）

其中：C代表由c)得到的網(wǎng)絡(luò)細(xì)胞群；CAg表示克隆抗原細(xì)胞；α為變異率矩陣。變異使抗體朝向識(shí)別抗原的方向進(jìn)化。CAg和α的規(guī)模與C一樣。

e)計(jì)算變異后的網(wǎng)絡(luò)細(xì)胞群C*與本次提呈抗原的親和度。根據(jù)親和度排序，優(yōu)選一定百分比η%（一般選擇25%左右）的網(wǎng)絡(luò)細(xì)胞作為本次提呈抗原的記憶細(xì)胞MAgi，并根據(jù)抗原的類別Cj，將MAgi添加進(jìn)相應(yīng)的記憶細(xì)胞池Mj中。

f)判斷所有抗原刺激結(jié)束否，如果沒(méi)有，返回b)。

g)根據(jù)獨(dú)特型網(wǎng)絡(luò)理論，將m個(gè)記憶細(xì)胞池Mj實(shí)行網(wǎng)絡(luò)抑制操作。該操作計(jì)算每個(gè)記憶細(xì)胞池中抗體間的相似度，這里仍采用離散增量，如式（4）所示。清除相似度小于閾值σs的記憶細(xì)胞，最后得到壓縮后的記憶細(xì)胞池Mj。

Δ(Abi，Abj)=D(Abi+Abj)-D(Abi)-D(Abj)（4）

h)判斷訓(xùn)練代數(shù)結(jié)束否，如果沒(méi)有，首先將每類的記憶細(xì)胞池中的記憶細(xì)胞與隨機(jī)生成的N個(gè)抗體構(gòu)成新的該類抗體，然后返回b)。

i)提呈待分類的數(shù)據(jù)集，與m個(gè)記憶細(xì)胞池中的每個(gè)抗體計(jì)算離散增量，然后采用最近鄰法則判斷每個(gè)抗原的類屬性。輸出最終結(jié)果。

3 基于離散增量的免疫分類器在模式生物中的應(yīng)用

目前大腸桿菌、酵母、擬南芥、果蠅和線蟲(chóng)在基因組序列信息研究上取得了重大的進(jìn)展，并且成為后基因組研究的主要模式生物材料，在基因功能、轉(zhuǎn)錄組、蛋白質(zhì)組等方面獲得了重要的成果，為高等生物以及人基因組的研究提供了很好的借鑒，并為深入認(rèn)識(shí)它們以及生命進(jìn)化提供了基本的信息。

本文中三種模式生物線蟲(chóng)、酵母和擬南芥的基因組數(shù)據(jù)來(lái)自GenBank數(shù)據(jù)庫(kù)。線蟲(chóng)、酵母和擬南芥全基因組序列按照外顯子、內(nèi)含子和基因間序列分成三類，即分類器中類別數(shù)m=3。其中從線蟲(chóng)的6條染色體中取用了35 823條內(nèi)含子、34 796條外顯子、15 784條基因間序列；酵母從16條染色體中取用了121條內(nèi)含子、2 953條外顯子、5 772條基因間序列；擬南芥從4條染色體中取用了40 785條內(nèi)含子、44 995條外顯子、20 084條基因間序列。每種生物的三類數(shù)據(jù)的訓(xùn)練樣本集和測(cè)試樣本集大小如表1所示。訓(xùn)練樣本集用來(lái)有指導(dǎo)地訓(xùn)練分類器。測(cè)試樣本集用來(lái)檢驗(yàn)該分類器的預(yù)測(cè)性能。

表1 三種模式生物基因序列樣本數(shù)據(jù)分布

模式基因訓(xùn)練集測(cè)試集合計(jì)

C. elegans

Intron17 35418 46935 823

Exon16 73918 05734 796

Intergenic DNA7 6178 16715 784

S. cerevisiae

Intron5863121

Exon1 4841 4692 953

Intergenic DNA2 8992 8735 772

A.thaliana

Intron20 32920 45640 785

Exon22 72822 26744 995

Intergenic DNA9 74710 33720 084

由于不同模式的三核苷（三聯(lián)體）內(nèi)含子、外顯子和基因間序列中的重復(fù)情形有所不同，取三核苷的64（43）個(gè)模式作為狀態(tài)空間的參量， 滑動(dòng)統(tǒng)計(jì)其所有樣本上各個(gè)模式在每條序列中的重復(fù)次數(shù)作為特征參量值。比如在一條內(nèi)含子中三核苷AAG重復(fù)出現(xiàn)了n次，則參量AAG的取值為n，這樣就得到一個(gè)64維的離散量Ag=(v1，v2，…，vs；cj)。這里，s=64，表明每條內(nèi)含子、外顯子和基因間序列是用64維的特征矢量表示；j=1，2，3，分別對(duì)應(yīng)內(nèi)含子、外顯子和基因間序列三類。首先用程序?qū)x擇的基因序列作統(tǒng)計(jì)處理，分別得到三種模式生物的所有內(nèi)含子、外顯子和基因間序列中的64維矢量特征值；然后將其分成訓(xùn)練集和測(cè)試集兩部分，用訓(xùn)練集訓(xùn)練免疫分類器；最后采用訓(xùn)練所得的分類器預(yù)測(cè)測(cè)試集的類別。

這里采用Guigo的程序預(yù)測(cè)性能評(píng)價(jià)指標(biāo)：敏感性（sensitivity）、特異性(specificity)和準(zhǔn)確率(accuracy)[10]。其定義如下：如果待測(cè)序列中有M1條序列是內(nèi)含子，M2條序列是外顯子，M3條序列是基因間序列，用程序?qū)π蛄羞M(jìn)行預(yù)測(cè)的結(jié)果是：NI條序列被識(shí)別為內(nèi)含子(NI=N11+N12，N11∈M1，N12∈M2或M3)，NE條序列被識(shí)別為外顯子(NE=N21+N22，N21∈M2，N22∈M1或M3)，則對(duì)內(nèi)含子預(yù)測(cè)的敏感性Sn=N11/M1，對(duì)外顯子預(yù)測(cè)的敏感性Sn=N21/M2，它表示程序的預(yù)測(cè)能力；而內(nèi)含子預(yù)測(cè)的特異性Tn=N11/NI，對(duì)外顯子預(yù)測(cè)的特異性Tn=N21/NE，它表示預(yù)測(cè)結(jié)果的可信賴程度;預(yù)測(cè)結(jié)果的準(zhǔn)確率是敏感性和特異性的平均值。對(duì)基因間序列的敏感性、特異性及準(zhǔn)確率的定義同上。采用文章中的免疫分類器，三種模式基因序列處理結(jié)果如表2所示。

由表2結(jié)果可知，訓(xùn)練集的預(yù)測(cè)性能普遍高于測(cè)試集，這是因?yàn)榉诸惼鞅旧硎遣捎糜?xùn)練集進(jìn)行有指導(dǎo)的學(xué)習(xí)，采用文中免疫分類算法所構(gòu)造的分類器能更準(zhǔn)確地反映該訓(xùn)練類樣本特征。與文獻(xiàn)[11，12]中僅采用標(biāo)準(zhǔn)離散源和最小離散增量的方法相比，該分類算法能實(shí)現(xiàn)抗體群自我調(diào)節(jié)，經(jīng)過(guò)抗原（訓(xùn)練樣本）反復(fù)刺激產(chǎn)生免疫反應(yīng)后保留的抗體群，即記憶細(xì)胞池Mi，不但能體現(xiàn)訓(xùn)練集中樣本的一致性，還能體現(xiàn)樣本的多樣性和特異性。最后，將該分類器用于測(cè)試集進(jìn)行檢驗(yàn)，同樣獲得了比較滿意的結(jié)果。但該分類算法計(jì)算量較大，程序執(zhí)行時(shí)間較長(zhǎng)。

4 結(jié)束語(yǔ)

利用模式生物基因組與人類基因組之間編碼順序和組織結(jié)構(gòu)上的同源性， 可用單一或簡(jiǎn)單的生物模式闡明高等生物特別是人的基因組在結(jié)構(gòu)以及物種進(jìn)化的內(nèi)在聯(lián)系，目前已從模式生物之間以及人類之間發(fā)現(xiàn)了一些共性特征以及各自的獨(dú)特性。本文采用線蟲(chóng)、酵母和擬南芥三種模式生物，將其基因組中的內(nèi)含子、外顯子和基因間序列歸為三類， 滑動(dòng)統(tǒng)計(jì)這些序列中64 種三核苷的重復(fù)出現(xiàn)次數(shù)作為離散源的狀態(tài)參數(shù)。這樣就得到了這些序列的64維特征值，并將這些數(shù)據(jù)分成訓(xùn)練樣本集和測(cè)試樣本集。根據(jù)免疫進(jìn)化網(wǎng)絡(luò)理論，用離散增量作為抗體—抗原間的親和力函數(shù)，將訓(xùn)練樣本集看成抗原，模擬免疫網(wǎng)絡(luò)對(duì)抗原的一系列刺激過(guò)程，如抗體—抗原識(shí)別、免疫克隆增值、親合度成熟和網(wǎng)絡(luò)抑制等，構(gòu)造了一個(gè)基于離散增量的免疫分類器。最后，用該分類器對(duì)訓(xùn)練集和測(cè)試集進(jìn)行測(cè)試，結(jié)果表明該分類器性能優(yōu)良，分類預(yù)測(cè)準(zhǔn)確率達(dá)到了85％以上。同時(shí)，也可嘗試將此方法用于蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)功能預(yù)測(cè)及其他分類應(yīng)用領(lǐng)域。

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