【關(guān)鍵詞】 神經(jīng)節(jié)苷脂;臨床應(yīng)用;研究

文章編號:1003-1383(2009)05-0597-02

中圖分類號:R 741.05文獻(xiàn)標(biāo)識碼:B

doi:10.3969/j.issn.1003-1383.2009.05.052

神經(jīng)節(jié)苷脂(GMI)是一類含有唾液酸的糖神經(jīng)鞘脂，存在于哺乳動物細(xì)胞，特別是神經(jīng)元細(xì)胞的胞膜中含量最高，是神經(jīng)細(xì)胞膜的天然組成部分[1]。外源性GMI能以穩(wěn)定的方式與神經(jīng)細(xì)胞膜結(jié)合，引起膜的功能變化。給藥后2小時在腦和脊髓測得放射活性高峰。由于GMI是人體本身就有的物質(zhì)，所以人體對于純化的GMI耐受性良好，其確切的療效以及良好的安全耐受性受到專家學(xué)者的高度評價。我國1996年起開始應(yīng)用GMI治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變包括腦脊髓創(chuàng)傷、腦血管意外等，獲得了令人滿意的效果，許多患者的神經(jīng)功能有了很大程度地恢復(fù)。本文對GMI的近年臨床應(yīng)用綜述如下。

1.治療帕金森病(PD)

帕金森病[2]是一種黑質(zhì)致密層多巴胺能神經(jīng)元的慢性進(jìn)行性老年變性疾病，實質(zhì)是多巴胺神經(jīng)元受損，引起體內(nèi)多巴胺分泌不足。GMI修復(fù)受損或變性的多巴胺神經(jīng)細(xì)胞，使其恢復(fù)原有功能，增加多巴胺分泌。GMI存在于細(xì)胞膜，具有修復(fù)神經(jīng)和促進(jìn)再生長作用，能減慢或逆轉(zhuǎn)多巴胺神經(jīng)元的持續(xù)性退變，GMI對PD黑質(zhì)中黑色素細(xì)胞及其軸突有明顯改善和修復(fù)的作用，或促進(jìn)變性的黑色素神經(jīng)元恢復(fù)功能[3]。張新萍等[4]調(diào)查GMI組治療后比治療前Webster評分明顯減少，且GMI組與對照組2周后療效比較有顯著性差異，表明應(yīng)用外源性GMI對PD所引起臨床癥狀如運動功能障礙、僵直、震顫等均有明顯改善，且能減少多巴胺替代療法的藥物副作用，如開關(guān)現(xiàn)象等，這可能與其具有促進(jìn)神經(jīng)重構(gòu)作用，使變性損傷的神經(jīng)細(xì)胞、軸突、樹突得到恢復(fù)，進(jìn)而神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺得到充分利用，有效調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)間平衡的機制有關(guān)。因此，GMI是目前治療PD的一種新藥物。

2.治療小兒腦癱

缺氧缺血性腦病(HIE)是新生兒期的常見病，可造成中樞神經(jīng)系統(tǒng)不可逆損害，引起腦癱、癲癇、智力低下、學(xué)習(xí)困難及視聽障礙等，中重度HIE對智能發(fā)育有嚴(yán)重影響[5]。GMI可穿透血腦屏障，嵌入細(xì)胞膜，穩(wěn)定各種酶的活性，起著保護(hù)細(xì)胞膜的作用，維持細(xì)胞內(nèi)外離子平衡、防止細(xì)胞內(nèi)鈣積聚，增強抗氧化酶的活性，降低脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，消除自由基對細(xì)胞膜的損害，減少興奮性氨基酸的釋放，減輕由興奮性氨基酸引發(fā)的神經(jīng)毒性，減輕腦水腫，增加受損腦組織血流量，促進(jìn)軸突生長，提高神經(jīng)細(xì)胞存活率，調(diào)節(jié)突觸的信號傳導(dǎo)，改善神經(jīng)傳導(dǎo)速度，促進(jìn)腦電活動的恢復(fù)，從而減低腦損傷后的繼發(fā)性神經(jīng)毒性，增強神經(jīng)營養(yǎng)活性，加強神經(jīng)重構(gòu)，促進(jìn)腦損傷后的恢復(fù)，從而達(dá)到治療目的。顏勝宇等[6]在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上盡早加用GMI治療中、重度HIE患兒，頭顱CT、NBNA評分等各項指標(biāo)均明顯改善。因此對于圍生期中、重度窒息新生兒，在對癥支持治療基礎(chǔ)上盡早使用GMI，能有效阻斷HIE的發(fā)生、發(fā)展，減輕缺氧缺血腦損傷，降低患兒病死率和致殘率，是目前較理想的治療方法。

3.治療腦血管病變

急性腦梗死又稱缺血性腦卒中，是指各種原因引起的腦部血液供應(yīng)障礙，使局部腦組織發(fā)生不可逆損害，導(dǎo)致腦組織缺血、缺氧性壞死[7]。GMI具有神經(jīng)修復(fù)和促再生長作用，能保護(hù)受傷的腦組織免受興奮性神經(jīng)毒素的損害，減輕腦水腫，減少病灶周圍組織細(xì)胞壞死，對急性腦梗死有一定的治療作用。應(yīng)用外源性GMI對缺血性損傷進(jìn)行治療，能明顯改善運動功能和記憶功能，具有促進(jìn)神經(jīng)重構(gòu)的作用，最終達(dá)到加速神經(jīng)修復(fù)，最大限度地恢復(fù)原有的神經(jīng)功能。蔡麗娥等[8]研究表明，GMI組較對照組患者改善明顯，尤其是急性期更為顯著，提高了急性缺血性腦血管病的治愈率，降低了患者神經(jīng)功能缺損程度。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生缺血后，如能早期進(jìn)行有效的治療，就能減輕缺血引起的繼發(fā)性損傷，降低病死率，提高患者的生存質(zhì)量。越來越多的科學(xué)家已經(jīng)認(rèn)識到如何使受損神經(jīng)功能恢復(fù)是減少腦病后遺癥的重點所在。但由于腦病一直缺乏針對受損神經(jīng)修復(fù)的方法，就使得GMI的發(fā)現(xiàn)成為了國際關(guān)注的焦點。由于GMI是人體細(xì)胞膜上天然存在的物質(zhì)，故在腦病發(fā)生時，它可以順利地通過血腦屏障，與大腦受損區(qū)域的神經(jīng)組織高度親和，并直接嵌入神經(jīng)細(xì)胞膜，填補細(xì)胞膜缺損，有效地發(fā)揮其生物學(xué)活性，修復(fù)受損神經(jīng)。使得遭受損傷的神經(jīng)細(xì)胞形成新的突起，使神經(jīng)軸突和樹突增生、側(cè)突生成，加強神經(jīng)細(xì)胞的營養(yǎng)，減少損害胞體的死亡，改善神經(jīng)功能的恢復(fù)[9]。

4.周圍神經(jīng)病變

糖尿病周圍神經(jīng)病變是糖尿病常見的并發(fā)癥，也是引起糖尿病患者致殘的常見原因。糖尿病高血糖狀態(tài)使毛細(xì)血管基底膜變厚，血管內(nèi)皮細(xì)胞增生、透明變性，糖化蛋白沉積及管腔狹窄，從而導(dǎo)致神經(jīng)缺血、缺氧，引起神經(jīng)細(xì)胞鞘膜水腫、變性、斷裂、軸突纖維化等病理變化而引起臨床癥狀。目前尚無特殊療法，大多是對癥處理。嚴(yán)格控制血糖及胰島素的應(yīng)用，可減低或延緩糖尿病周圍神經(jīng)病變的發(fā)生與發(fā)展。神經(jīng)本身缺乏自我修復(fù)的能力，因此，神經(jīng)的重建與修復(fù)，必須通過一些藥物來完成。GMI的作用機制[10]是促進(jìn)神經(jīng)系統(tǒng)的重塑，保護(hù)神經(jīng)在一系列病理生理改變中免受損傷，而且能夠促進(jìn)受損神經(jīng)細(xì)胞對神經(jīng)營養(yǎng)因子的反應(yīng)，促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞再生。GMI通過恢復(fù)細(xì)胞膜上的Na₊K₊ATP酶的活性減少細(xì)胞內(nèi)含水量，并減少鈣離子內(nèi)流，防止細(xì)胞內(nèi)鈣離子超載。同時，GMI也促進(jìn)神經(jīng)芽再生、軸突生長及突觸重新形成，從而促進(jìn)損傷神經(jīng)形態(tài)修復(fù)，恢復(fù)神經(jīng)支配功能。GMI具有增強體內(nèi)營養(yǎng)因子作用，減緩或中斷周圍神經(jīng)髓鞘脫失，促進(jìn)神經(jīng)的生長和髓鞘的修復(fù)[11]。

5.視網(wǎng)膜神經(jīng)視網(wǎng)膜缺血損傷是致盲的一種常見多發(fā)因素，如不及時治療，可造成不可逆性的視力喪失。國內(nèi)外許多眼科學(xué)家對這一病變過程進(jìn)行過大量研究，包括臨床診治和實驗性研究，目前仍沒有一個較理想的治療方案。外源性神經(jīng)節(jié)苷酯可以通過與細(xì)胞表面的神經(jīng)節(jié)苷酯受體結(jié)合蛋白，來改變與神經(jīng)節(jié)苷酯相連的激酶活性，從而增加和降低細(xì)胞的生長速率。GMI在神經(jīng)發(fā)生、生長及分化中起到必不可少的作用。另外，細(xì)胞膜GMI類物質(zhì)濃度隨其極性基因的動態(tài)作用、鈣離子濃度及細(xì)胞表面糖蛋白的含量變化而變化引起，細(xì)胞膜局部結(jié)構(gòu)改變而影響膜表面糖蛋白和嵌入蛋白[12]。所以目前認(rèn)為GMI類物質(zhì)對神經(jīng)細(xì)胞外信息傳遞具有重要意義。近年來研究表明，應(yīng)用GMI對抗視網(wǎng)膜缺血再灌注損傷的多個環(huán)節(jié)，而且改進(jìn)用藥方式，球后局部注射給藥不僅減少用藥劑量、增強療效，并且減少了全身給藥的不良反應(yīng)，取得了較好的效果[13]。

6.促進(jìn)脊髓功能恢復(fù)

長期以來，脊髓損傷(癱瘓)作為世界醫(yī)學(xué)界尚未解決的重大課題之一受到各國專家的高度關(guān)注。上世紀(jì)90年代后，隨著生物醫(yī)學(xué)工程的發(fā)展，運用GMI治療急性脊髓損傷取得了藥物治療的突破性進(jìn)展。王麗娜等[14]實驗研究通過給予外源性GMI治療脊髓損傷，其生理作用是促進(jìn)“神經(jīng)重塑”，中和谷氨酸和花生四烯酸等神經(jīng)毒性物質(zhì)對膜的毒性作用，并且有清除自由基的功能，具有明顯的促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)的作用。通過提高bcl2mRNA的表達(dá)來抑制脊髓損傷早期細(xì)胞凋亡?，F(xiàn)在醫(yī)學(xué)界知道，GMI是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的重要構(gòu)成，一旦中樞神經(jīng)受損，及時補充的外源性GMI就能通過血腦屏障，嵌入細(xì)胞膜，在濃度最高的神經(jīng)損傷區(qū)，與損傷區(qū)的神經(jīng)組織、神經(jīng)細(xì)胞產(chǎn)生高度的親和力，并通過穩(wěn)定細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)抑制病理性脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，減少自由基對細(xì)胞膜的損害，起到穩(wěn)定膜結(jié)構(gòu)和功能的作用[15]。目前GMI已被國內(nèi)外公認(rèn)為治療脊髓損傷的特效藥。

7.展望

GMI的發(fā)現(xiàn)與成功提取，直接為腦病的治療提供了一條嶄新的途徑，通過生物技術(shù)從根本上修復(fù)受損神經(jīng)，徹底恢復(fù)大腦的生理功能。GMI具有的重要生理功能，促進(jìn)了神經(jīng)發(fā)生分化、突觸和軸突生成并促進(jìn)了神經(jīng)損傷后修復(fù)再生[16]，因此，外源性GMI可稱為“神經(jīng)病變修復(fù)嶄新的藥物”，它打破和逆轉(zhuǎn)了既往臨床治療難以逾越的“神經(jīng)病變”底線;隨著GMI研究的不斷深入，醫(yī)學(xué)界期望的“神經(jīng)病變”的完全修復(fù)與康復(fù)將會有更大的突破。

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(收稿日期:2009-06-26 修回日期:2009-09-12)

(編輯:潘明志)