1妊娠期惡性黑素瘤的處理[1]

1.1妊娠期惡性黑素瘤的發(fā)病率：婦女在妊娠期癌癥的發(fā)病率為1:1000(Donegan，1983)，與相同年齡段女性發(fā)病率相當。癌癥發(fā)生的頻率按其數(shù)字大小依次為：乳腺癌、宮頸癌、惡性黑素瘤、甲狀腺癌、肺癌及卵巢癌（Vvu，2005）。據(jù)美國癌癥學會統(tǒng)計，2004年美國發(fā)生惡性黑素瘤55 100例，2005年為62 190例，2006年發(fā)生在女性的惡性黑素瘤為27 930例。惡性黑素瘤在女性惡性腫瘤中居第6位，在癌癥發(fā)病率增加較快的病例中，惡性黑素瘤處于第3位。由于妊娠母體受孕年齡的后移，惡性黑素瘤發(fā)生在年齡較大女性的比例增大。例如：1991～2001年，首次生育的女性在35～39歲者增加了36%；40～44歲者增加至70%。女性惡性黑素瘤每100 000例的發(fā)病率由15～19歲的1.7％到40～44歲的17.1%。資料表明，妊娠期惡性黑素瘤的發(fā)病率在上升，這是由于：①惡性黑素瘤在普通人群中發(fā)病率上升；②妊娠期惡性黑素瘤的發(fā)病率與常人相似；③年齡較大的女性惡性黑素瘤發(fā)病率高于年輕者；④女性妊娠期的年齡在向后推移。

1.2妊娠期惡性黑素瘤發(fā)生的傾向：有10%～30%的女性在妊娠期間其色素痣的顏色和大小發(fā)生變化，不過這些變化并未得到客觀證實。這些改變可能來自痣的本身、也可能來自皮脂腺的角質細胞或是皮膚組織的改變。Pennoyer等1997年的研究發(fā)現(xiàn)，妊娠期背部痣(腹部等處的痣會受到因孕期組織的擴大而引發(fā)改變)發(fā)生改變者只有6%(8/129)，活檢3例，僅1例有實際增大，而且未見惡性改變，很少有關妊娠與惡性黑素瘤發(fā)生率的資料。Ellis(1991)認為，發(fā)育不良痣在妊娠期可能會發(fā)生改變，但妊娠并非誘發(fā)惡變的重要因素，可能是一些早已潛在的因素在起作用。

1.3影響妊娠期惡性黑素瘤發(fā)生的潛在機制：據(jù)推測，內(nèi)分泌的改變直接或間接地影響惡性黑素瘤的發(fā)生。Neifeld(1980)查明，111例惡性黑素瘤患者中有24例與雌激素的改變有關。另外的證據(jù)是惡性黑素瘤少見于青春期以前的人群。但Gaid(1990)用單克隆抗體進行檢測表明，人類惡性黑素瘤細胞完全不存在雌激素的受體。Morvillo等（2002）不僅證實許多惡性黑素瘤細胞系及轉移的惡性黑素瘤細胞上缺乏雌激素受體表達，而且發(fā)現(xiàn)了睪酮受體的存在，它在被激活時可引發(fā)細胞的增殖。以上資料似乎相互矛盾。但至少可以看出，雌性激素的作用如果存在，也不是通過直接激活惡性黑素瘤細胞受體而產(chǎn)生作用的。但這并不排除其他激素（如雄性激素或其他生長因子）在孕期促進惡性黑素瘤發(fā)生的影響，或者雌激素產(chǎn)生的間接效應。實際上，雌激素可以激活惡性黑素瘤細胞的睪酮受體活性，這種作用可以被tamoxifen抑制。Pfahlberg等復習文獻后認為，口服避孕藥并不會增加惡性黑素瘤發(fā)生的危險性?？傊嘘P內(nèi)分泌與惡性黑素瘤發(fā)生的關系還不是十分明確。

1.4妊娠期惡性黑素瘤患者的預后：早在20世紀50年代，報道的資料表明妊娠期的惡性黑素瘤患者預后很差，因此，導致這類婦女接受中止妊娠?，F(xiàn)代研究對此有所改變，某些對比研究資料表明，處于孕期的惡性黑素瘤病變明顯增厚，另一些學者認為增厚的趨勢是存在的，但5年存活率并無差別。Trapeznikov(1987)，Kjems(1993)等收集俄國的資料表明：妊娠期惡性黑素瘤患者10 年的存活率為26%，對照組為43%，兩者有統(tǒng)計學上的差異，但5年的資料則無明顯差異。而來自Lens(2004)的資料，瑞典的185例孕期惡性黑素瘤患者，經(jīng)隨診平均42.9年，存活率沒有明顯差異，而且證實，妊娠期女性被診斷為惡性黑素瘤后，并不會增加死亡的潛在威脅。綜上所述，孕期的惡性黑素瘤患者并不會增加危險性。

1.5對妊娠期惡性黑素瘤患者的處理：處理孕期的惡性黑素瘤，既要保護母體，也要保護胎兒。對孕婦黑痣的變化有可疑者應進行活檢，為了確診，要進行徹底檢查，包括病灶、淋巴引流通道。對低危者（無潰瘍、病變深度<1.0mm、Clark I-III期）切除病灶，密切注視局部復發(fā)及新病變的出現(xiàn)。處于第一個1/3孕期者，不宜施行全身麻醉。對有區(qū)域性淋巴轉移者，如臨床可觸及淋巴結，應進行淋巴造影圖檢查，有淋巴轉移就要施行淋巴清掃術。如果原發(fā)病灶屬于Breslow's深度為1～4mm，未能觸及淋巴結者，可行前哨淋巴結檢查（SLN）。施行前哨淋巴結檢查時，在原發(fā)病灶處注入少量美藍和99锝(放射示蹤劑)，然后用γ探測儀檢查，如為陽性即取活體組織檢查。在施行SLN檢查前，必須將檢查可能帶來的某些風險告知患者及家屬。盡管這項檢查對母子并不會帶來明顯傷害，但有0.7%～1.1%患者對染料注射發(fā)生過敏反應，為此，可只用同位素而不用染料。進行淋巴圖檢查胎兒可能接受的放射劑量為<5mGy，相當于<0.5cGy。此劑量低于核醫(yī)學會推薦的可接受>50mGy照射量。Schwartz等(2003)指出，妊娠后期的MM患者，如果切下的病變邊緣很干凈，則不要急于進行SLN檢查，將此項檢查推遲到分娩后進行。

1.6孕期與顯影檢查的掌握：對于一般人群，施行前哨淋巴結檢查時，也可使用CT或核磁共振等技術。但腹內(nèi)有胎兒時，如果放射劑量到30mGy或高于50mGy時，有可能傷及胎兒，在第1 、2個1/3孕期，放射劑量>100mGy可能使胎兒將來的智商下降，并增加胎兒發(fā)生癌癥的危險。有III～IV期MM的孕婦，應用超聲檢查是安全的，磁共振（MRI）用于查明分期而無放射損害，盡管從理論上講可能因射頻波引起組織發(fā)熱產(chǎn)生一定的影響。美國放射學會認為，MRI 可用于妊娠各期的檢查，認為其診斷意義超過其負效應。

1.7對進行性孕期MM的處理：以往大批資料顯示，孕期MM發(fā)生局部或遠處轉移的病例非常少。新近報道的3例孕婦有III～IV期MM（Beyeler，2005），作者主張如SLN證明局部有轉移者，可用放射劑量低度的方法檢查，如超聲檢查或MRI檢查。在切除原發(fā)病灶后，要等待產(chǎn)后才開始施行輔助治療，如干擾素或疫苗，以及其他治療，如：decarbazine、temozolamide等?；瘜W治療對母體及胎兒都有害，如必須化療，也要等到孕期34周先行引產(chǎn)后才能開始，化療的效果并不滿意。有學者主張中止妊娠，以排除對胎兒的損害，然而，其結果并未產(chǎn)生使MM退化或改善母體成活的效果。

1.8孕期MM對胎兒的影響：Alexander(2003)廣泛收集文獻資料發(fā)現(xiàn)，從1866年以來，通過胎盤轉移侵及胎兒的病例只有87例。盡管MM不是孕期最多見的癌癥，但它是最可能發(fā)生胎兒轉移者。在這87例中，屬于MM胎盤轉移者有27例，占31%，其中轉移到胎兒身上的病例有6例，5例因MM轉移致嬰兒死亡。

1.9關于MM女性的懷孕問題：Schwartz(2003)建議，依據(jù)病變復發(fā)的可能性及患者年齡來決定何時懷孕。對MM病變較薄者，因其復發(fā)可能性較低，母體經(jīng)治療后等待2年懷孕為妥，如病變較厚者需在治療后3～5年才能懷孕。另一資料（Mackie，1991）比較了92例在生育年齡段的MM女性和296名相匹配的無病女性，發(fā)現(xiàn)屬于I期MM病例中，病變深度<1.5mm者，有不到10%的患者術后5年復發(fā)；病變深及1.5～3.5mm，有30%術后5年死亡；如果病變深度>3.5mm，5年存活率下降到50%。當檢查142例II期MM，2年復發(fā)率達83%。據(jù)此，作者建議I～II期的MM女性患者，如果要懷孕需等2年為宜。

惡性黑素瘤的發(fā)病率及發(fā)病母體的年齡都在上升，醫(yī)生要對孕期MM患者予以關注。體外實驗及文獻分析并不支持性激素對MM的發(fā)生、發(fā)展有明顯的影響。色素痣在妊娠期轉化為MM者為數(shù)很少，不過對孕婦色素痣的改變?nèi)孕桕P注。至今，還沒有對照性研究表明孕婦MM與普通女性MM五年存活率上有任何差別。對于早期（I～II期）病變治療上與非孕女性相同，前哨淋巴結檢測技術可安全進行，可不采用染料注入法，以避免可能的過敏反應。手術切除仍然是最有效的治療手段，終止妊娠并不能改善母體的存活率。各種癌變通過胎盤轉移或轉移到胎兒的情況甚為少見，在過去的140年間，全世界只發(fā)現(xiàn)87例。然而MM胎盤轉移的發(fā)生率最高，87例中占31%。為此，對孕期MM患者分娩時，要對胎盤進行相關檢測，并對胎兒進行仔細檢查。不過對胎兒有惡性黑素瘤轉移者還無有效的處理手段，其預后很差。至于女性MM患者，何時才能懷孕，要依病變分期及患者年齡而定。

2婚姻狀態(tài)對患有惡性黑素瘤老年人的診斷發(fā)現(xiàn)與存活的影響[2]

近30年來，美國惡性黑素瘤的發(fā)病率與病死率明顯升高。而且發(fā)現(xiàn)，患者的婚姻狀態(tài)與發(fā)現(xiàn)惡性黑素瘤的病理分期及死亡率有一定聯(lián)系。Geller等報道，近30年美國65歲以上患有惡性黑素瘤者的死亡率從7.5上升19.3/每十萬人，為同齡人的3倍。據(jù)美國2003年統(tǒng)計，在65～74歲的女性人群中，仍處于婚配狀態(tài)者占53%；有29%處于失去配偶狀態(tài)。而同齡男性處于婚配狀態(tài)者占74%，9%為失去配偶者（譯者注：其中離異等單身狀態(tài)人群未統(tǒng)計在內(nèi)）。隨著年齡的增加，單身人群比例升高。在85歲以上人群中，女性單身者占78%，而男性單身者占35%。早有資料提示：婚姻狀況對癌癥診斷時病變所處的病理階段以及存活期有一定的影響。認為無婚姻人群多處于以下狀態(tài)：①癌癥診斷時已處于區(qū)域性病變或遠處轉移期；②發(fā)現(xiàn)癌癥時沒有接受過治療；③較少得到社會的支持，社交活動少。這些解釋很少涉及婚姻狀況與惡性黑素瘤之間的關系。

本文則側重研究婚姻狀況與惡性黑素瘤之間的關系。從相關資料及數(shù)據(jù)庫共收集資料19 479例。他們是1991～1999年65歲以上老年人惡性黑素瘤患者。排除婚姻狀態(tài)不明確的4 849例，可以分析者有14 630例。按照諸多參數(shù)如：診斷時病變所處分期、現(xiàn)有婚姻關系、現(xiàn)無婚姻關系（包括未婚、離異、配偶去世）等，進行綜合分析。發(fā)現(xiàn)單身老人、特別是失去配偶者，確診為惡性黑素瘤時，病變屬于較晚期，病死率也較高。分析其可能的因素：這些孤寡老年患者精神處于不輕松狀態(tài)，失去社會的支持，信息閉塞，收入少，經(jīng)濟狀況較差，多數(shù)未接受高質量的醫(yī)療處置，失去最佳救治時機，而且，這些人群免疫力可能較低。加之老年惡性黑素瘤患者多為結節(jié)性病變，這是一類潛伏著轉移性較高的病變，因此，才會有上述后果。本研究還發(fā)現(xiàn)，同類有婚姻關系人群的惡性黑素瘤老年患者，女性發(fā)現(xiàn)病變比男性要早，不過未婚者男女之間則無差別。死亡率也出現(xiàn)上述差異，同樣未婚者則看不出這種差別。

綜上，婚姻狀態(tài)對惡性黑素瘤的診斷及預后有一定的關系。老年失去配偶的惡性黑素瘤患者，確診時惡性黑素瘤病變多處于相對較晚期，而且與同齡保持婚姻狀態(tài)者相比，其病死率也較高。

[參考文獻]

[1]Leachman SA，Jackson R，Eliason MJ，et al.Mangement of melanoma during pregnancy[J]. Dermatology Nursing，2007，19:145.

[2]Reyes Ortiz CA，F(xiàn)reeman JL，Kuo YF，et al.The influence of marital status on stage at diagnosis and survival of older persons with melanoma[J]. J Gerontol A Biol Sci Med Sci，2007，62(8):892-898.

[收稿日期]2008-07-23

編輯/李陽利