牛瑞超 謝曉云 楊天倫

摘要：目的 探討冠心病病人冠狀動脈側(cè)支循環(huán)(00C)的形成與血中白細(xì)胞介素-8(IL-8)及基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)濃度的關(guān)系。方法 冠心病病人采用股動脈穿刺或橈動脈穿刺的方法行選擇性冠狀動脈造影(CAG)檢查，應(yīng)用ELISA法測病人血清IL-8及MMP-9的水平。結(jié)果 隨著冠狀動脈側(cè)支循環(huán)分級與評分的升高，病人血清IL-8及MMP-9濃度也相應(yīng)升高，且IL-8濃度增高的程度與MMP-9濃度的增高程度呈正相關(guān)(r=0.817，P<0.05)。結(jié)論IL-8及MMP-9濃度的升高可能促進(jìn)了冠心病病人冠狀動脈側(cè)支循環(huán)的形成。

關(guān)鍵詞：冠心??；冠狀動脈；側(cè)支循環(huán)；白細(xì)胞介素-8；基質(zhì)金屬蛋白酶-9；冠狀動脈造影

中圖分類號：R541.4 R256.22 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：B 文章編號：1672-1349(2007)07-0631-03

心血管疾病是嚴(yán)重危害人類健康的常見疾病，是我國人口死亡的首要原因。隨著我國人民生活水平的提高，心血管疾病尤其是冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(coronary artery disease CAD)發(fā)病率逐年增高。冠狀動脈側(cè)支循環(huán)(coronary collateral circulation，CCC)形成是慢性或反復(fù)心肌缺血繼發(fā)的一種代償機(jī)制，對冠狀動脈狹窄病人有著重要的功能和預(yù)后價(jià)值。但臨床上常發(fā)現(xiàn)不同病人冠狀動脈病變后，心肌coc的建立情況有著較大的差異。本研究旨在通過檢測冠心病病人冠狀動脈側(cè)支循環(huán)的形成情況及其血中白細(xì)胞介素-8(interleukin-8 IL-8)及基質(zhì)金屬蛋白酶-9(matrix metalloproteinase，MMP-9)的濃度，來探討它們之間的關(guān)系。

1 資料與方法

1．1 病例選擇 病例為2006年6月—2006年10月在湘雅醫(yī)院心導(dǎo)管室接受選擇性冠狀動脈造影(CAG)檢查的嚴(yán)重冠狀動脈粥樣硬化性心臟病住院病人。共入選96例。入選標(biāo)準(zhǔn)：左前降支(LAD)、左回旋支(LCX)和右冠狀動脈(RCA)三支主要冠狀動脈至少一支直徑狹窄≥90％。排除標(biāo)準(zhǔn)：①近1月內(nèi)有心肌梗死(MI)；②既往接受過冠狀動脈介入治療(PCI)或外科冠狀動脈旁路手術(shù)(CABG)治療；③合并冠狀動脈心肌橋或先天性心臟病病人；④合并瓣膜性心臟??；⑤合并感染、腫瘤、慢性炎癥或結(jié)締組織疾病者；⑥組織的理化損傷，如外傷、骨折等病人；⑦嚴(yán)重肝、腎功能不全或外周血管疾病病人；⑧精神疾病病人。

1．2 冠狀動脈造影方法 采用股動脈穿刺或橈動脈穿刺的方法行選擇性CAG檢查。股動脈穿刺法按Selderling法，一般選用右側(cè)股動脈。橈動脈穿刺法者均采用右側(cè)橈動脈，穿刺前行Allen試驗(yàn)檢查。Allen試驗(yàn)陽性，說明橈動脈與尺動脈間有良好的動脈交通支，可以采用橈動脈穿刺法行CAG檢查；Allen試驗(yàn)陰性者，則改用股動脈穿刺方法行CAG檢查。

1．3 影像采集與處理 CAG在Philips HC5000型心血管專用X光機(jī)上進(jìn)行，選用7英寸視野，造影圖像以512×512矩陣、DICOM格式儲存、刻盤。冠狀動脈造影采用常規(guī)投照，必要時(shí)加照其他特殊投照體位。影像采集3個(gè)～5個(gè)以上心動周期，直到冠狀動脈病變和COC觀察清楚或確認(rèn)無CCC形成；造影過程中出現(xiàn)或懷疑冠狀動脈痙攣者，冠狀動脈內(nèi)注射硝酸甘油0.2mg～0.4mg。冠狀動脈狹窄程度以造影導(dǎo)管為參照，采用冠狀動脈直徑減少的百分比定量評價(jià)。

1．4 CCC形成與功能評價(jià) 由兩位經(jīng)驗(yàn)豐富的心血管介入治療醫(yī)生選擇CCC顯示最清楚的體位與影響，確定是否有OCC建立，并按照Rentrop分級方法對COC進(jìn)行分級與評分。0級為不能觀察到任何側(cè)支循環(huán)通道的充盈；1級為可見側(cè)支循環(huán)充盈病變血管的分支，但不能充盈心包臟層下血管段；2級為可見側(cè)支循環(huán)充盈部分心包臟層下血管段；3級為側(cè)支循環(huán)充盈整個(gè)心包臟層下血管段。對CCC形成組病人按Werner CC分級標(biāo)準(zhǔn)評價(jià)CCC功能：CC0級為有CCC形成，但病變冠狀動脈與供血冠狀動脈間無連續(xù)性側(cè)支連接；CC 1級為病變冠狀動脈與供血冠脈間線狀連續(xù)性連接；CC 2級為病變冠狀動脈與供血冠狀動脈間分支狀連續(xù)性連接。CC 0級者為ccC功能不良，CC 1級者為CEC功能中等，CC 2級者為CfE功能良好。

1．5 血清標(biāo)本的收集 病人行CAG術(shù)前，采動脈血6mL于普通無菌試管中不抗凝，離心分離出血清，將處理好的樣品貯于20℃低溫冰箱內(nèi)保存。樣本收集后統(tǒng)一測定。

1．6 血清IL-8及MMP-9濃度的測定方法 均采用酶聯(lián)免疫吸附測定法(ELISA)，試劑盒由晶美生物工程有限公司提供，操作按說明書進(jìn)行。

1．7 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 所有數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(x±s)表示，采用SPSS 10.0統(tǒng)計(jì)軟件處理，兩組間均數(shù)比較采用t檢驗(yàn)；相關(guān)性分析采用Pearson檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2．1 冠狀動脈造影與CCC形成 62例采用股動脈穿刺法行選擇性CAG，34例采用橈動脈穿刺的方法行選擇性CAG。全部病例均成功地完成了選擇性CAG，無嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生。96例病人中單支病變52例，雙支病變29例，三支病變15例，其中左主干狹窄≥90％者2例。96例CAD病人中，57例有CCC形成，占59.4％。

2．2 病人血清IL-8及MIVLP-9濃度比較 CCO級病人血清IL-8及MMP-9濃度較無()cc組病人均有所增高，(P<0.05)；021級病人血清1L-8及MMP-9濃度較CC 0級病人均又有所增高(P<0.05)；CC 2級病人血清IL-8及MMP-9濃度較021級病人又有所增高(P<0.05)。

2．3 相關(guān)性分析 簡單相關(guān)分析顯示，病人血清IL-8與MMP-9濃度呈正相關(guān)，相關(guān)系數(shù)為r=0.817(P<0.05)。

3 討論

CCC形成是慢性或反復(fù)心肌缺血繼發(fā)的一種代償機(jī)制，它可以在一定程度上增加冠脈血流儲備，縮小急性心肌梗死的面積，降低急性冠脈事件后的病死率，對冠脈狹窄病人有著重要的功能和預(yù)后價(jià)值。目前認(rèn)為血管新生(anglogenesm)是CCC的主要形成方式之一。血管新生是指毛細(xì)血管的新生，由它引起一個(gè)毛細(xì)血管網(wǎng)的形成。其基本過程為：①血管內(nèi)皮細(xì)胞基膜降解，細(xì)胞外基質(zhì)消化吸收；②內(nèi)皮細(xì)胞遷移和增殖；③內(nèi)皮細(xì)胞伸展連接成中空的管腔，兩個(gè)中空的管腔相連形成血管袢；④隨著血液的流動，其周邊的血管內(nèi)皮細(xì)胞繼續(xù)以發(fā)芽的方式形成新的血管。低氧是血管新生的強(qiáng)烈的刺激因素，低氧能迅速刺激內(nèi)皮生長因子的表達(dá)，促進(jìn)血管新生。除低氧外，低血糖和酸中毒等代謝因素也可以促進(jìn)血管新生。血管新生可能是心內(nèi)膜下側(cè)支血管形成的主要機(jī)制。

臨床上常發(fā)現(xiàn)不同病人的冠狀動脈病變后，心肌CEC的建立情況有著較大的差異，主要原因可能是促進(jìn)血管生長的因子水平不同所致，如血管內(nèi)皮生長因子等。最近研究表明，IL-8是一種多功能細(xì)胞因子，它不僅與炎癥有關(guān)，而且具有較強(qiáng)的促血管生成作用?；|(zhì)金屬蛋白酶在腫瘤血管生成過程中也起很重要的作用。

1L-8可通過一種不同的方式調(diào)節(jié)血管生成。它們的一種二級結(jié)構(gòu)域具有血管生成活性。其NH2末端含有的一種三聯(lián)體氨基酸基序ELR基序可有效地促進(jìn)血管生成。最近，有大量證據(jù)表明，在無炎癥的情況下，IL-8在體內(nèi)可直接誘導(dǎo)血管生成。有研究發(fā)現(xiàn)，IL-8mRNA水平與腫瘤血管生成密切相關(guān)，轉(zhuǎn)染有IL-8基因的腫瘤細(xì)胞可迅速生長并形成新生血管。

MMP-9是腫瘤血管生成的—個(gè)重要的正調(diào)控因子，MMP-9具有直接促血管生成的作用。兩個(gè)轉(zhuǎn)基因模型(1514-HPV16皮膚模型和RIP-Tag胰島瘤模型)的研究表明，MMP-9在血管生成中有很重要得作用。

有研究顯示，IL-8可增加MIMP-9的活性和侵襲力。轉(zhuǎn)染有正義IL-8基因的253J-p細(xì)胞的MMP-9mRNA水平及膠原酶活性均上調(diào)，MMP-9侵襲力增加。新近研究表明IL-8與內(nèi)皮細(xì)胞(表達(dá)IL-8受體)孵育后可上調(diào)MMP-2和MMP-9mRNA表達(dá)和蛋白產(chǎn)生。

本研究顯示，嚴(yán)重冠狀動脈粥樣硬化的心臟病病人，隨著CCC分級與評分的升高，病人血清IL-8及MMP-9濃度也相應(yīng)地升高，且IL-8濃度增高的程度與MMP-9濃度的增高程度呈正相關(guān)。

血管新生是CCC形成的主要方式之一，IL-8與MMP-9均具有較強(qiáng)的促血管生成作用，IL-8對MMP-9又具有調(diào)節(jié)作用。本試驗(yàn)結(jié)果也提示，冠狀動脈側(cè)支循環(huán)的建立與血清IL-8及MMP-9濃度的增高有關(guān)，因此推測，在嚴(yán)重冠狀動脈粥樣硬化的心臟病病人，其體內(nèi)存在著某種程度的炎癥反應(yīng)，體內(nèi)炎癥介質(zhì)IL-8的濃度升高，IL-8的濃度升高又可通過調(diào)節(jié)作用使MMP-9的濃度增高，體內(nèi)增高的IL-8及MMP-9通過其促血管生成作用促進(jìn)了冠狀動脈側(cè)支循環(huán)的建立。因此，可通過檢測冠心病病人血清IL-8及MMP-9濃度來粗略評價(jià)冠狀動脈的側(cè)支循環(huán)情況從而預(yù)測預(yù)后，這也為治療冠心病提供了一條新的思路。

(本文編輯 王雅潔)