楊光輝 羅玉梅 郭繼紅 劉啟明 萬新紅

摘要：目的 探討辛伐他汀早期干預對急性冠脈綜合征(ACS)病人血清白細胞介素6(IL-6)和高教c反應蛋白(hs—CRP1濃度的影響及他汀類治療ACS的機制。方法 分別測定50例ACS病人及30名正常對照者(NC組)的血清IL-6，hs-CRP水平：并將ACS組隨機分成辛伐他汀組和常規(guī)組(每組25例)，辛伐他汀組每晚加服辛伐他汀20mg，常規(guī)組服安慰劑，隨訪3周，再次測定血清IL-6及hs-CRP水平；分析比較組間及辛伐他汀治療前后血清IL-6及hs-CRP水平。結(jié)果 ACS組血清IL-6，k-CRP水平均明顯高于NC組(P<0.01)。治療3周后，辛伐他汀組血清IL-6 hs-CRP濃度明顯下降(P<0.01)。結(jié)論炎癥在ACS的發(fā)生中起了重要的作用；辛伐他汀具有獨立于降脂的抗炎作用，其抗炎作用在ACS病人早期治療中可能具有重要意義。

關(guān)鍵詞；急性冠脈綜合征；白細胞介素6；高敏C反應蛋白；炎癥；辛伐他汀

中圖分類號：R541.4 R256.2 文獻標識碼：B 文章編號：1672-1349(2007)07-0633-02

急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)為冠心病急癥，其范圍涵蓋了從不穩(wěn)定型心絞痛(UA)、非ST段抬高型心肌梗死(NSTEAMI)到ST段抬高型急性心肌梗死(STEAMI)等一系列臨床病理生理狀態(tài)。ACS主要病因是冠脈粥樣斑塊破裂而誘發(fā)血栓形成，冠脈粥樣斑塊的炎癥是導致斑塊破裂的重要機制。在ACS的發(fā)病機制研究中，探討斑塊不穩(wěn)定性與易破裂特征就成為國內(nèi)外心臟病學家的主要方向。血清中與炎癥有關(guān)的生物標志物白細胞介素-6(interleukin-6，IL-6)和高敏C反應蛋白(high seilsttive c-reactive protein，hS-CRP)等濃度的升高與冠脈斑塊不穩(wěn)定密切相關(guān)，已成為心血管不良事件發(fā)生的預測指標。研究表明，血循環(huán)中IL-6和hs-CRP水平反映了潛在的斑塊炎癥的強度，可預測斑塊的脆性；測定IL-6和hs-CRP水平，可預測冠心病(coronary heart disease CHD)病人發(fā)生冠脈事件的危險性，評估ACS病人的預后。最近他汀類藥物被認為可能具有獨立于降脂的抗炎作用，其抗炎作用在穩(wěn)定斑塊、降低冠脈事件的發(fā)生率中起了重要的作用。本實驗探討早期應用他汀類藥物治療ACS對病人血清中IL-6及hs-CRP濃度的影響及其作用機制。

1 資料與方法

1．1 研究對象 選取2004年3月—2004年8月在中南大學湘雅二醫(yī)院心內(nèi)科住院的AGS病人50例。剔除以下情況者：①急性感染、創(chuàng)傷或手術(shù)2周以內(nèi)；②合并腦血管意外或外周血管疾病、肝腎功能不全、惡性腫瘤、慢性結(jié)締組織疾病或免疫性疾病；③入院前4周內(nèi)服用他汀類藥物。將ACS病人隨機分成辛伐急性心肌梗死他汀組和常規(guī)組(每組25例)。辛伐他汀組男19例，女6例，(AMI)11例，UA14例；常規(guī)組男19例，女6例；AMI，9例，UA，16例。同時以30名門診健康體檢者行心電圖及肝腎功能等檢查排除心臟及其他臟器疾病后被選入正常對照組(NC組)。

ACS組及對照組中，除吸煙者比率在ACS組略高于NC組(P=0.047)外，各組在年齡、性別、體重指數(shù)、高血壓及糖尿病史等方面無統(tǒng)計學意義。

1．2 治療方法 入院第2天開始，在常規(guī)治療硝酸酯類、阿司匹林、β-阻滯劑和血管緊張素轉(zhuǎn)酶抑制劑(ACEI)類藥物基礎(chǔ)上，辛伐他汀組加用辛伐他汀(默沙東制藥有限公司提供)，每次20mg，每晚1次，常規(guī)組服安慰劑，平均隨訪3周。

1．3 血液樣本采集 ACS組于入院后次日清晨，對照組于體檢當日清晨06:00～07:00空腹抽取靜脈血3mL，置塑料試管內(nèi)，4℃下離心10min，分離血清置-70℃冰凍保存，待檢測。平均隨訪3周后，再次測定血清hs-CRP，IL-6及血脂水平。

1．4 測定方法 血清IL-6濃度采用酶聯(lián)免疫法吸附法(ELISA)檢測(試劑盒購自深圳晶美工程有限公司)hs-CRP、血脂。

1．5 統(tǒng)計學處理 采用SPSS10.0統(tǒng)計軟件包進行，計量資料以均數(shù)±標準差(x±s)表示。連續(xù)變量均數(shù)比較采用方差分析(One-Way ANOVA檢驗)或￡檢驗，指標相關(guān)性分析采用Spearman相關(guān)分析。P<0.05為有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果(見表2、表3)

3 討論

IL-6作為炎癥細胞分化的主要調(diào)節(jié)因子，主要源于活化的單核／巨噬細胞，是由活化的單核細胞、巨噬細胞、T淋巴細胞、內(nèi)皮細胞及成纖維細胞等分泌一種具在多種效能的細胞炎癥因子。除可刺激肝臟產(chǎn)生急性期反應物(如CRP，纖維蛋白原)并與急性期C反應蛋白呈良好的正相關(guān)外，還可促進激活的巨噬細胞分化，促進T淋巴細胞增殖、分化、生成和釋放細胞因子；促進B淋巴細胞增殖、分化、產(chǎn)生抗體，參與炎癥的過程，還可以上調(diào)黏附分子和其他細胞因子的表達，從而加強炎癥反應，并可導致斑塊的破裂，參與了ACS的發(fā)生與發(fā)展。CRP是肝臟合成的一種急性期反應蛋白，是在炎癥因子(如TNF-α，IL-1，IL-6等)的刺激下由肝臟合成的急性期炎癥標志物，不但反映上游炎癥因子的活性，本身尚具有激活補體、誘導黏附分子、組織因子表達、促進內(nèi)皮、巨噬細胞吞噬脂質(zhì)及促進基質(zhì)金屬蛋白酶分泌、募集巨噬細胞至血管壁等作用。在正常人血清中CRP含量極微，但在急性炎癥反應階段，其含量可迅速增加1000多倍。實驗證實，在急性炎癥反應6h-8h內(nèi)，CRP含量迅速升高，并在48h～72h達高峰黃煒等。所做的臨床研究顯示，心絞痛病人血清CRP含量明顯高于正常人，UA病人血清CRP含量高于穩(wěn)定型心絞痛(SA)病人，AMI病人血清CRP濃度明顯高于UA病人，而Anderson等也發(fā)現(xiàn)，經(jīng)冠狀動脈造影證實的AMI病人血清CRP濃度約為正常人的4倍，提示血清CRP濃度在判斷心絞痛和AMI病人病情的穩(wěn)定性及嚴重程度上具有重要臨床價值。趙曉燕等。在對CRP與UAP危險度分級的臨床研究中發(fā)現(xiàn)，隨著UAP危險度分級的增加，惡性心律失常及急性心臟事件的發(fā)生率也增加，與CRP的升高相平行，說明CRP不但與冠心病的發(fā)生有關(guān)，而且與冠心病的進展及不良事件的產(chǎn)生相關(guān)。隨著血漿CRP濃度的增加，心絞痛病人發(fā)生心肌梗死或猝死的危險性顯著增加，去除高血壓、高血脂、吸煙、肥胖等影響CRP濃度的因素后，CRP的濃度仍是病人發(fā)生急性冠脈事件的獨立危險因子。本實驗結(jié)果顯示，ACS病人血清IL-6及hs-CRP水平均明顯增高，與關(guān)瑜等實驗結(jié)果一致，可見炎癥參與了ACS的病理過程。本研究顯示，ACS病人經(jīng)辛伐他汀治療3周后，血清IL-6及hs-CRP濃度下降，他汀類藥物抗炎的具體機制尚未完全清楚，但體外及動物實驗證明他汀類藥物可減少粥樣斑中的巨噬細胞數(shù)量，抑制組織因子、基質(zhì)金屬蛋白酶、黏附分子的表達及活性。ACS病人早期應用他汀類藥物有快速抗炎作用，可迅速減輕炎癥所導致的不良后果，改善預后。

炎癥反應在ACS的發(fā)生中起了重要的作用，測定血清hs-CRP水平可預測ACS的危險性。辛伐他汀具有獨立于降脂的抗炎作用，其快速抗炎作用在ACS病人早期治療中可能具有重要意義。

由于本實驗樣本量小，因此實驗結(jié)果需進一步大規(guī)模臨床實驗驗證。

(本文編輯 王雅潔)