【關鍵詞】 骨關節(jié)炎；致病因素；發(fā)病機制

文章編號：1003-1383(2007)02-0211-03中圖分類號：R 684.3文獻標識碼：A

骨關節(jié)炎(Osteoarthritis，OA)是一種退行性關節(jié)疾病，又稱增生性關節(jié)炎、退行性關節(jié)炎或骨關節(jié)病，是一種中老年人群中的常見病，根據(jù)流行病學調(diào)查，55—64歲的人群發(fā)病率達40% 。隨著老齡化人口的增加，OA發(fā)病率也呈現(xiàn)逐年上升趨勢。目前OA確切病因及發(fā)病機制不完全清楚。以致臨床缺乏有效的治療手段，因此弄清OA的病因和病機，如何采取有效防治措施便成為醫(yī)務工作者面臨的課題之一。近年來，隨著科技的迅猛發(fā)展，OA的研究也逐步深入?，F(xiàn)將OA的病因和發(fā)病機制綜述如下。

年齡性別及體重指數(shù)與骨關節(jié)炎的關系

老化的關節(jié)軟骨改變了軟骨細胞功能和軟骨性質(zhì)，而且對細胞因子和生長因子有不同的應答反應。年齡在不同職業(yè)群體之間可反應出某種危險因素暴露的持續(xù)時間或潛伏時間，大樣本群體調(diào)查和實驗數(shù)據(jù)證實，OA與年齡有明顯的關聯(lián)［1］。余衛(wèi)等調(diào)查顯示北京市區(qū)老年女性膝關節(jié)患病率較高，且高于美國同齡婦女的OA患病率［2］。劉向前等調(diào)查研究顯示膝關節(jié)OA多發(fā)于女性肥胖患者，并以膝部疼痛為主要臨床特點［3］。這種趨勢可能是因為一些生物因素隨著年齡增加而改變的結(jié)果，包括軟骨細胞對促進修復的生長因子反應性降低，韌帶松弛、關節(jié)不穩(wěn)、肌力減弱等。現(xiàn)代分子生物學表明，隨著年齡的增加，細胞的增殖能力減退，甚至完全停滯，使功能細胞難以更新，臟器萎縮，功能減退?，F(xiàn)認為人類細胞內(nèi)染色體上的端區(qū)長度縮短是引起人類細胞復制能力降低并造成衰老的重要原因。隨著年齡的增長，關節(jié)軟骨常發(fā)生退行性變，含水量和親水性粘多糖減少，軟骨減少。有時關節(jié)軟骨可完全退化，活動時由于關節(jié)兩端骨面直接接觸而引起劇痛。肥胖作為一種病因目前還有很大爭論，在大組的骨關節(jié)炎病例分析研究中，肥胖病人占了很大比例，特別在負重關節(jié)上出現(xiàn)明顯高的發(fā)生率，而在非負重關節(jié)則較少出現(xiàn)退行性變。歐洲一項流行病學調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)體重指數(shù)（BMI）與膝關節(jié)OA首發(fā)癥狀的出現(xiàn)呈正相關趨勢；BMI在20—30之間（超重）的人群，膝OA首發(fā)癥狀出現(xiàn)年齡比總體人群提早約4.5年；BMI超過30（肥胖）的人群膝關節(jié)OA首發(fā)癥狀出現(xiàn)的年齡比總體人群提早約9.3年。有趣的是，在肥胖患者中不僅負重關節(jié)的發(fā)病率高，非負重關節(jié)如胸鎖關節(jié)和遠端指間關節(jié)的發(fā)病率也比正常體重人群高。動物實驗也顯示，喂給飽和脂肪酸食物的小鼠OA發(fā)生率和嚴重性都比對照組高，說明肥胖與該病之間存在一定聯(lián)系［4］。肥胖和機械因子對手指骨關節(jié)炎和對稱性遠指間關節(jié)炎有明確的影響，此種影響進一步證實肥胖可通過全身各系統(tǒng)的影響而導致骨關節(jié)炎的發(fā)生［5］。在患有單側(cè)膝關節(jié)OA的人中，2年里BMI最高三分值的人發(fā)生膝關節(jié)OA占46%，相比之下，BMI最低三分值的人發(fā)生膝關節(jié)OA只占10%［6］。體重指數(shù)不僅為膝關節(jié)OA和髖關節(jié)OA的重要危險因素，而且體重指數(shù)還是預測OA發(fā)生的有效指標［7］。膝關節(jié)骨性關節(jié)炎的病史研究表明肥胖可增加影像學骨性關節(jié)炎的風險。肥胖可能通過兩種機制促進骨性關節(jié)炎的發(fā)生，首先是肥胖者增加了承重關節(jié)的負荷，進而促使軟骨破壞的發(fā)生；其次是肥胖有可能通過代謝過程的中間產(chǎn)物誘發(fā)骨性關節(jié)炎的發(fā)生。但也有很多作者認為，肥胖本身并不是疾病發(fā)生因素，也沒有發(fā)現(xiàn)肥胖與骨關節(jié)炎之間的相互關系。從羅輯上講，超標準體重，可增加跨越負荷關節(jié)的應力，但另一方面，肥胖可限制日常的關節(jié)活動，減少了主動關節(jié)運動，因此也減少了退行性骨關節(jié)炎的發(fā)生機會。此外，肥胖與關節(jié)退行性變化之間相互關系還可能進一步被各種內(nèi)分泌和代謝因素參與而復雜化，因此，肥胖可能是OA致病危險因素或者是加速OA進程的原因，這還需作一步的研究。

體力活動及累積勞損對骨關節(jié)的作用

體力活動通過有害的負荷形式或由其引起的損傷有利于關節(jié)OA的發(fā)生。職業(yè)活動作用對男性了解多于女性，部分原因由于過去研究評價只注重有償勞動，不包括家務和孕產(chǎn)(childreaing)活動，而大多數(shù)女性不參加室外活動。重體力勞動與輕體力勞動和OA發(fā)生有明顯關系。同時提示適度的運動可改善軀體關節(jié)功能［8］。目前研究骨性關節(jié)炎與非職業(yè)性體力活動的關系主要在三個方面評價兩者的作用：根據(jù)優(yōu)秀運動員群體關節(jié)OA的流行情況；賽跑與關節(jié)OA發(fā)生之間的關系；以及混合性體力活動與關節(jié)OA發(fā)生之間的關系。Kujala UM［9］等在一項男性優(yōu)秀運動員的研究中，發(fā)現(xiàn)足球運動員脛股關節(jié)OA發(fā)生率最高（26%），而舉重運動員髕股關節(jié)OA發(fā)生率最高（28%）。Spector TD等［10］研究發(fā)現(xiàn)從前優(yōu)秀的女性運動員（賽跑運動員67名和乒乓球運動員14名）與同齡對照女性相比，發(fā)生脛股和髕股關節(jié)OA的危險性增加3倍，且隨身高和體重而變化。這種變化可能是運動時由于骨血液動力學的改變，在骨髓腔容積不變的前提下增加內(nèi)容物引起壓力增高，就表現(xiàn)為骨內(nèi)壓力增高，骨內(nèi)壓力增高并持續(xù)存在，一方面可使軟骨下骨發(fā)生骨壞死，壞死的骨小梁在吸收重建過程中使軟骨下骨硬化梯度增加，吸收震蕩能力下降，使軟骨受力不均，局部壓力變大，進而導致或加重軟骨的損傷。另一方面可能影響到關節(jié)滑液，使滑液pH值下降，成分改變，干擾并破壞軟骨細胞的正常代謝，導致細胞變性壞死，膠原纖維解聚，蛋白多糖分解，軟骨下骨破壞、修復，最終產(chǎn)生骨性關節(jié)炎。多項橫向研究表明，在膝關節(jié)損傷和膝關節(jié)OA之間有一定的關系，而且發(fā)現(xiàn)膝關節(jié)損傷與單側(cè)或雙側(cè)膝關節(jié)OA都有關系，但與單側(cè)膝關節(jié)OA更為密切。累積性勞損或損傷是加重老年人骨關節(jié)炎的危險因素，同時是骨關節(jié)炎急性疼痛的誘發(fā)因素之一［11］。研究發(fā)現(xiàn)繼發(fā)于膝關節(jié)損傷的膝關節(jié)OA在青年成人是非常多見的，而且提示肌肉骨骼系統(tǒng)性失調(diào)可能與關節(jié)損傷、肥胖和老化等相關危險因素有關，同時肌肉骨骼系統(tǒng)失調(diào)可加重關節(jié)負重和加速膝關節(jié)OA的進展［12］。生物力學平衡改變導致關節(jié)應力變化引起負荷傳遞紊亂可能致關節(jié)軟骨損傷、退變，引起軟骨細胞代謝紊亂［13］。當負荷傳遞紊亂時，軟骨基質(zhì)的正常拱形結(jié)構(gòu)將遭到破壞，軟骨細胞失去保護作用而受損。此時當關節(jié)軟骨負荷增加時，一方面使關節(jié)內(nèi)壓力增加，影響滑膜分泌滑液，使軟骨從關節(jié)液中獲取的營養(yǎng)減少；另一方面軟骨組織內(nèi)的水分外溢，因而使軟骨細胞處于缺乏營養(yǎng)和水分的環(huán)境中，造成軟骨細胞固縮、碎裂和壞死。由此產(chǎn)生各種蛋白酶等局部因子，分解軟骨基質(zhì)中的膠原和蛋白多糖，使軟骨基質(zhì)喪失，更進一步加劇軟骨細胞的破壞產(chǎn)生惡性循環(huán)，而最后形成肉眼可見的軟骨破壞與缺損。

骨礦密度及遺傳免疫對骨關節(jié)的影響

大量流行病研究時，至今只在四肢和軀干部位檢查骨礦密度(BMD)，很少在關節(jié)特有的軟骨下部位進行。在荷蘭鹿特丹(Rotterdam)人群的縱向研究中，膝關節(jié)或髖關節(jié)OA的股骨頸BMD為3%—8%，高于沒患膝關節(jié)或髖關節(jié)OA的股骨頸BMD，這種差別統(tǒng)計學上僅對女性有意義。反復進行BMD測試，2年后顯示骨量減少速度在患膝關節(jié)或髖關節(jié)OA的人較大。理論上講，BMD減低可能是由于細胞因子介導的結(jié)果［14］。細胞因子在骨關節(jié)炎的發(fā)生發(fā)展過程中起著調(diào)控作用。資料證實在OA患者的關節(jié)液中IL-1、TNF及NO等細胞因子的水平明顯升高。1985年Wood等首先報道了在骨性關節(jié)炎患者的關節(jié)滑液中檢測到了高水平的IL-1，免疫組化證實正常情況下，只有少數(shù)位于軟骨表層的軟骨細胞呈現(xiàn)分泌的陽性反應，而OA患者軟骨組織的中上層細胞及基質(zhì)都顯示出IL-1的強陽性反應。IL-1可以誘導NF-kappB家族成員bcl-3基因抑制因子的表達，從而抑制bcl-3的表達，促進軟骨細胞的死亡。此外IL-1可以促進軟骨細胞和滑膜細胞合成基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）和PGE，并且能抑制透明軟骨特異性Ⅱ、Ⅸ膠原和蛋白多糖的合成，IL-1與 TNF有協(xié)同作用［15，16］。TNF可促進PGE的產(chǎn)生，而且可誘導軟骨細胞產(chǎn)生過氧化反應，與IL-1共同促進軟骨的吸收，從而介導了骨關節(jié)炎的軟骨破壞。NO是關節(jié)軟骨退變的重要炎性介質(zhì)，其能通過減少Ⅱ型膠原a1鏈mRNA的表達而抑制Ⅱ型膠原的合成，并且激活MMPs，促進膠原降解和PGE升高［17，18］。Stecher是最早提出提出證據(jù)支持遺傳學影響手關節(jié)OA的人，他研究發(fā)現(xiàn)手關節(jié)OA病人的姐妹和患手關節(jié)OA人一樣，Heberden結(jié)節(jié)為普通人的3倍，大量的調(diào)查研究集中于全身性關節(jié)OA和手關節(jié)OA，這可能因為從遺傳學上看，尚未形成的全身性關節(jié)OA是一種異種基因狀態(tài)（heterogeneous condition）。Spector等［19］研究發(fā)現(xiàn)手關節(jié)和膝關節(jié)OA特有表現(xiàn)的相互關系：單全子雙胞胎（monozygotic twins）高于雙全子雙胞胎(dizygotic twins)，且按年齡和體重校正之后認為手關節(jié)和膝關節(jié)OA由遺傳因素引起的差異在39%和65%之間。目前研究最多的基因COLA2可能是骨關節(jié)炎等位遺傳基因之一，骨性關節(jié)炎時，滑膜內(nèi)中性粒細胞、巨噬細胞可釋放出大量的超氧陰離子自由基和過氧化氫自由基［20］。自由基作用于軟骨細胞后，引起細胞膜脂過氧化，使丙二醛產(chǎn)生增多，丙二醛可與DNA發(fā)生交聯(lián)，自由基也可以直接攻擊軟骨細胞DNA及DNA合成所需的酶，使DNA鏈斷裂、堿基損傷而影響到DNA中COLA2基因的合成。在過去幾年里進行了許多研究，包括雙胞胎和同胞配對的分離分析研究。但是，這方面缺乏大樣本資料數(shù)據(jù)，因此骨關節(jié)炎的遺傳因素和遺傳基因的研究還需要進行大量的臨床調(diào)查和試驗。在OA的研究中曾被認為是單純機械因素所致的病人中，在機械因素去除后，OA的進程并未停止。于是有學者根據(jù)病人關節(jié)反復腫脹，滑膜炎表現(xiàn)等癥狀推測OA的發(fā)生可能與免疫因素有關，認為關節(jié)軟骨的自身免疫反應下降。實驗證明，OA患者關節(jié)液中IgA、IgM和IgC的含量下降且有補體C3沉著，因而降低了對炎癥的反應能力，且關節(jié)易于感染，形成難以愈合的滑膜炎。但也有學者認為是自身免疫反應增強的結(jié)果，一旦軟骨受到某種損傷，軟骨成分便可被暴露出來，引起抗自體軟骨成分的自身免疫反應。產(chǎn)生的抗膠原抗體可抑制軟骨細胞的DNA、硫酸多糖和膠原的合成，加重軟骨損傷，形成惡性循環(huán)［21］。近年來的研究表明OA的滑膜中常有炎性細胞浸潤，T淋巴細胞在浸潤中的作用逐漸被認識［22］。T淋巴細胞可以激活CD₆₉、CD₂₅、CD₃₈、CD₄₃、CD₄₅和組織相容性白細胞抗原(HLA)classⅡ，進而產(chǎn)生抗原抗體反應，促進軟骨細胞的破壞［23］。骨關節(jié)炎是一種復雜的關節(jié)疾病 。經(jīng)過多年的調(diào)查和研究目前已積累了不少寶貴的經(jīng)驗和資料數(shù)據(jù)，可能與上述因素有關，其發(fā)生可能是一種因素或多種因素聯(lián)合作用的結(jié)果，也就是說OA的發(fā)生發(fā)展過程有多種因素的參與和介導。以上各種因素都有其合理的成分，也有相應的實驗證明和臨床證據(jù)，但單一任何一種因素都不能充分說明OA的發(fā)生機制。目前比較認可的和普遍能接受的觀點是骨關節(jié)炎是機械性和生物性因素相互作用，使關節(jié)軟骨細胞、細胞外基質(zhì)和軟骨下骨合成與降解的正常進行失去平衡的結(jié)果；骨關節(jié)的退行性病損是正常的關節(jié)軟骨基質(zhì)承受了異常應力，或者異常的關節(jié)軟骨或軟骨下骨承受正常的應力，或者是異常的關節(jié)軟骨承受了異常應力，最后導致骨關節(jié)炎的發(fā)生。但各因素作用方式、發(fā)生機理都尚未清楚。目前應進一步弄清骨關節(jié)炎的致病相關因素，了解骨關節(jié)炎在各地區(qū)的發(fā)病特點，盡量明確其發(fā)生機制和作用機理，使骨關節(jié)炎的預防和治療更具有針對性，為骨關節(jié)炎的治療和預防提供一種更為理想的方案和策略。隨著科技水平的提高和人們認識的不斷深入，相信在不遠的將來，人類一定能發(fā)現(xiàn)OA的確切病因和發(fā)生機制。

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