龍啟才　劉光耀　張奉春

專(zhuān)家評(píng)藥

2004年9月30日，對(duì)于國(guó)際制藥界巨頭之一的默沙東公司來(lái)說(shuō)，是個(gè)黑色的日子。這一天，該公司研發(fā)的具有消炎止痛作用的藥——萬(wàn)絡(luò)（即羅非昔布），開(kāi)始從醫(yī)院藥房里，從藥店貨柜中撤出。但是，今年2月，美國(guó)FDA專(zhuān)家委員會(huì)召開(kāi)聽(tīng)證會(huì)，分別以31:1和17:15的投票結(jié)果同意繼續(xù)使用塞來(lái)昔布（西樂(lè)葆）和羅非昔布(萬(wàn)絡(luò))。

這一去一回，說(shuō)明了什么？藥學(xué)家、心內(nèi)科專(zhuān)家以及風(fēng)濕科專(zhuān)家又是如何看待這一事件的呢？我國(guó)醫(yī)務(wù)工作者，乃至整個(gè)醫(yī)藥界應(yīng)該從中得到什么啟示？

事件回放

2004年8月25日召開(kāi)的第20屆藥物流行病學(xué)和治療風(fēng)險(xiǎn)處理國(guó)際會(huì)議上，萬(wàn)絡(luò)被指大劑量服用可大大增加誘發(fā)心臟病和中風(fēng)的發(fā)病幾率。

2004年9月30日，默沙東公司發(fā)表了收回萬(wàn)絡(luò)的公開(kāi)信。

2004年10月1日起，默沙東公司開(kāi)始在全球范圍內(nèi)回收治療關(guān)節(jié)炎的環(huán)氧化酶－2抑制劑——萬(wàn)絡(luò)。

隨后，國(guó)內(nèi)各大報(bào)刊爭(zhēng)相報(bào)道，同時(shí)發(fā)出有關(guān)“默沙東公司的‘萬(wàn)絡(luò)被召回，相似的關(guān)節(jié)炎類(lèi)藥物還安全嗎？”的質(zhì)疑。

2004年10月14日在北京召開(kāi)的環(huán)氧化酶－2抑制劑心血管論壇上，來(lái)自全國(guó)60多位風(fēng)濕免疫學(xué)、心血管、骨科、藥理學(xué)等相關(guān)學(xué)科領(lǐng)域的專(zhuān)家，對(duì)近5年來(lái)使用環(huán)氧化酶－2抑制劑的心血管安全性研究進(jìn)行了交流和回顧。

2005年2月16日～18日，經(jīng)過(guò)3天的聽(tīng)證會(huì)，F(xiàn)DA專(zhuān)家委員會(huì)對(duì)環(huán)氧化酶-2抑制劑的益處和風(fēng)險(xiǎn)比進(jìn)行了評(píng)估，并以31∶1的投票結(jié)果支持繼續(xù)使用塞萊昔布（西樂(lè)葆），而羅非昔布(萬(wàn)絡(luò))的投票結(jié)果是17∶15。FDA專(zhuān)家委員會(huì)一致肯定了環(huán)氧化酶－2抑制劑的臨床價(jià)值，同時(shí)建議在環(huán)氧化酶-2抑制劑和傳統(tǒng)非類(lèi)固醇類(lèi)抗炎藥的說(shuō)明書(shū)上添加具有心血管危險(xiǎn)的警示。

藥理學(xué)家認(rèn)為萬(wàn)絡(luò)是把“雙刃劍”

□ 中山大學(xué)藥學(xué)院教授 龍啟才

昔布類(lèi)藥物雖然能強(qiáng)有力地消炎止痛，而又較少損傷腸胃和腎，但是，它們卻能增大心血管事件的危險(xiǎn)性。

一項(xiàng)為期3年的“萬(wàn)絡(luò)預(yù)防結(jié)腸直腸腺瘤息肉研究”，目的是為了觀察長(zhǎng)期服用萬(wàn)絡(luò)是否能預(yù)防家族性結(jié)腸直腸腺瘤息肉的發(fā)生。但是，患者在連續(xù)服用萬(wàn)絡(luò)18個(gè)月后，卻發(fā)現(xiàn)發(fā)生心血管方面的危險(xiǎn)性增加了，其中包括心臟病和中風(fēng)等嚴(yán)重疾病。在另外一項(xiàng)名為“羅非昔布與萘普生治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎引起的上消化道毒性的比較研究”中，醫(yī)生們觀察到，8076個(gè)患者中，長(zhǎng)期服用萬(wàn)絡(luò)50毫克(每天1次)，心肌梗塞的發(fā)生率為0.4％；而長(zhǎng)期服用萘普生500毫克(每天2次)，心肌梗塞的發(fā)生率僅為0.1％。一項(xiàng)循證醫(yī)學(xué)的研究還表明服用萬(wàn)絡(luò)1年，心肌梗塞的發(fā)生率為0.3 ％。

為什么昔布類(lèi)抗炎藥物會(huì)使發(fā)生心血管事件的危險(xiǎn)性增大呢？這是因?yàn)槲舨碱?lèi)抗炎藥雖強(qiáng)有力地抑制了環(huán)氧化酶-2，減少了炎癥反應(yīng)，但卻相對(duì)地減弱了對(duì)環(huán)氧化酶-1的抑制作用，使保護(hù)性前列腺素和血栓素增加。這樣一來(lái)，雖減少了胃腸不良反應(yīng)，卻造成血小板聚集，形成血栓，增加了發(fā)生心血管事件的危險(xiǎn)性。這就是為什么默沙東公司要在全球范圍內(nèi)回收萬(wàn)絡(luò)的原因。

萬(wàn)絡(luò)的自動(dòng)退出，給另一環(huán)氧化酶-2抑制藥西樂(lè)葆（塞萊昔布）讓出了更大的市場(chǎng)空間。然而，人們也提出疑問(wèn)：服用西樂(lè)葆會(huì)不會(huì)出現(xiàn)同樣的問(wèn)題呢？

西樂(lè)葆雖然和萬(wàn)絡(luò)同是昔布類(lèi)藥物，但從抑制環(huán)氧化酶的藥性來(lái)看，兩藥存在著顯著的差別。萬(wàn)絡(luò)對(duì)抑制環(huán)氧化酶-2的作用是環(huán)氧化酶-1的883倍，而西樂(lè)葆只有375倍。換句話說(shuō)，萬(wàn)絡(luò)的抗炎作用比西樂(lè)葆強(qiáng)。

那么，就心血管事件不良反應(yīng)的發(fā)生而言，西樂(lè)葆是不是另一個(gè)萬(wàn)絡(luò)呢？2002年發(fā)表的一份名為“CLASS”的西樂(lè)葆治療關(guān)節(jié)炎的長(zhǎng)期安全性研究，初步證實(shí)了西樂(lè)葆的心血管安全性。但在2005年2月出版的《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上發(fā)表的題為《預(yù)防結(jié)腸直腸腺瘤的臨床試驗(yàn)中與塞萊昔布相關(guān)的心血管事件》文章中，列舉了這樣一個(gè)事實(shí)：對(duì)2035名患者進(jìn)行了2.8～3.1年心血管事件發(fā)生率跟蹤觀察。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，每天服用西樂(lè)葆400毫克（每天2次）的671個(gè)患者中有23個(gè)發(fā)生了心血管事件(包括心肌梗塞、中風(fēng)或心力衰竭)，發(fā)生率為3.4％；每天服用西樂(lè)葆200毫克（每天2次）的發(fā)生率為2.3％，而服用安慰劑的發(fā)生率為1.0％。所以，從現(xiàn)有的臨床證據(jù)看來(lái)，只要是昔布類(lèi)抗炎藥，不管是萬(wàn)絡(luò)，還是西樂(lè)葆，或是伐地昔布，只要用久了，用量過(guò)大，都不可避免地會(huì)產(chǎn)生心血管不良反應(yīng)，也再次印證了“是藥三分毒”的道理。它們就像一把“雙刃劍”一樣，關(guān)鍵在于如何合理使用。

專(zhuān)家簡(jiǎn)介：

龍啟才現(xiàn)任中山大學(xué)臨床藥理基地副主任。長(zhǎng)期從事藥理學(xué)和臨床藥理學(xué)的教學(xué)與科研工作。承擔(dān)和參與多項(xiàng)省級(jí)以上科研課題，發(fā)表論文數(shù)十篇，曾獲省級(jí)教學(xué)研究獎(jiǎng)。

心血管專(zhuān)家進(jìn)言對(duì)萬(wàn)絡(luò)不必“因噎廢食”

□ 第三軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院心內(nèi)科教授 劉光耀

最近，關(guān)于“萬(wàn)絡(luò)事件”被各大媒體炒得沸沸揚(yáng)揚(yáng)。很多患者也來(lái)咨詢(xún)相關(guān)問(wèn)題，為此，根據(jù)我科多年的臨床經(jīng)驗(yàn)作以下的解答：

第一，風(fēng)濕性疾病急性炎癥期首選水溶性阿司匹林。

阿司匹林是一個(gè)老藥，雖然它具有胃腸道損害的危險(xiǎn)，但是，在我們臨床中發(fā)現(xiàn)，急性期使用阿司匹林仍然是最佳選擇。雖然腸溶阿司匹林可減少胃腸道反應(yīng)，不過(guò)，我們認(rèn)為，還是普通的水溶性阿司匹林在急性期減輕炎癥效果較好。

第二，環(huán)氧化酶－2抑制劑正確使用，副作用不大。

關(guān)于醫(yī)學(xué)上對(duì)服用萬(wàn)絡(luò)會(huì)發(fā)生心血管事件危險(xiǎn)的報(bào)告，也是以“長(zhǎng)期、大劑量服用”為前提的。所以，臨床上我們使用環(huán)氧化酶－2抑制劑，比如西樂(lè)葆，一般都在緩解期使用，劑量每次200毫克，每日1次，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)有心血管事件發(fā)生。這說(shuō)明，只要掌握正確劑量，是可以避免心血管事件發(fā)生的。

第三，發(fā)生心血管事件是多種因素共同作用的結(jié)果，簡(jiǎn)單歸結(jié)為一種，是不科學(xué)的。

心血管事件的發(fā)生由多種原因引起，比如肥胖、冠心病等危險(xiǎn)因素。我們可以看到，生活中有很多沒(méi)有服用環(huán)氧化酶－2特異性抑制劑而發(fā)生的心血管事件，而且這個(gè)數(shù)量非常多。所以，我們不能簡(jiǎn)單以是否服用環(huán)氧化酶－2特異性抑制劑，來(lái)確定其會(huì)不會(huì)發(fā)生心血管事件，但是，我們可以要求廠家在說(shuō)明書(shū)上注明此類(lèi)藥物有增加心血管的危險(xiǎn)。

所以，作為一名心血管專(zhuān)家，我認(rèn)為西樂(lè)葆、萬(wàn)絡(luò)等環(huán)氧化酶－2特異性抑制劑是可以使用的，關(guān)鍵是要掌握劑量和用藥時(shí)間，千萬(wàn)不能“因噎廢食”，全盤(pán)否決。

專(zhuān)家簡(jiǎn)介：

劉光耀 第三軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院心內(nèi)科主任醫(yī)師、教授、碩士生導(dǎo)師，現(xiàn)任第三軍醫(yī)大學(xué)專(zhuān)家組成員。曾任全軍心血管領(lǐng)導(dǎo)小組成員，四川省、重慶市醫(yī)學(xué)會(huì)心血管內(nèi)科專(zhuān)委會(huì)委員。從事內(nèi)科心血管病專(zhuān)業(yè)臨床工作40余年，擅長(zhǎng)各種心血管疾病特別是高血壓、冠心病及風(fēng)濕病的診治，主要從事高血壓發(fā)病機(jī)制的研究。公開(kāi)發(fā)表學(xué)術(shù)論文26篇，參編專(zhuān)著4部。獲國(guó)家科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)1項(xiàng)、軍隊(duì)科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)2項(xiàng)、軍隊(duì)醫(yī)療成果二等獎(jiǎng)1項(xiàng)。

風(fēng)濕免疫專(zhuān)家呼吁正確認(rèn)識(shí)“萬(wàn)絡(luò)事件”

□ 中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué)北京協(xié)和醫(yī)院風(fēng)濕免疫科主任 張奉春

萬(wàn)絡(luò)事件的直接原因是因?yàn)橛醒芯孔C實(shí)：環(huán)氧化酶－2抑制劑在長(zhǎng)期、大劑量服用的情況下，會(huì)增加心血管事件的發(fā)生率。但是，我們不能就此否定環(huán)氧化酶－2抑制劑在臨床中消炎止痛、減少胃腸道不良反應(yīng)的優(yōu)勢(shì)。

任何一個(gè)藥物都會(huì)有它的副作用，百年老藥阿司匹林就是一個(gè)典型的例子。從1829年首次從柳樹(shù)皮中純化出其活性成分－水楊酸，到1899年乙酰水楊酸上市，命名為阿司匹林，如今已有百多年歷史，而且其年均銷(xiāo)量已達(dá)15千億片。但是，就是這樣一個(gè)銷(xiāo)量如此巨大、歷史悠久的藥物，卻有胃腸道損傷、肝腎損害、皮疹、血細(xì)胞減少、心血管事件等等毒副作用。其中最為常見(jiàn)的是對(duì)胃腸道的損害，它可能造成患者出現(xiàn)消化不良、胃腸道黏膜糜爛、消化性潰瘍和出血，甚至因此危及生命。

雖然為了減少胃腸道副作用，人類(lèi)也想到了不少對(duì)策，如用腸溶片、前體藥，或者改變給藥途徑，比如直腸給藥、餐后給藥等等。但這些方法都沒(méi)有從根本上解決阿司匹林類(lèi)傳統(tǒng)非甾體藥物對(duì)胃腸道的不良反應(yīng)。

直到環(huán)氧化酶－2理論的提出，人們對(duì)非甾體類(lèi)抗炎藥的認(rèn)識(shí)有了第二次質(zhì)的飛躍。1999年環(huán)氧化酶－2特異性抑制劑賽萊昔布(西樂(lè)葆)、羅非昔布（萬(wàn)洛）分別上市，使更多的關(guān)節(jié)炎患者和醫(yī)務(wù)工作者看到了希望。而且大量的臨床試驗(yàn)證實(shí)：與傳統(tǒng)非甾體藥物相比，環(huán)氧化酶－2特異性抑制劑不僅具有相同的療效，而且沒(méi)有明顯的胃腸道或血小板功能的變化。當(dāng)然，任何一個(gè)藥物都可能出現(xiàn)不良反應(yīng)，環(huán)氧化酶－2特異性抑制劑也不例外。后期臨床研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)這類(lèi)藥物所造成的心腦血管意外的危險(xiǎn)性較對(duì)照組高。不過(guò)，在我們看來(lái)，心腦血管事件多發(fā)生在一些本身存在著危險(xiǎn)因素，又長(zhǎng)期、大量服用環(huán)氧化酶－2類(lèi)藥物的患者中。

所以，不管是醫(yī)務(wù)工作者，還是廣大患者都應(yīng)該認(rèn)識(shí)到：每一種藥物都有它的局限性，不能由于害怕出現(xiàn)毒副作用而鄙棄它，而應(yīng)該“揚(yáng)長(zhǎng)避短”，讓它更好地為我們服務(wù)。

但是，“萬(wàn)絡(luò)事件”給很多盲目使用非甾體抗炎藥物的醫(yī)生和患者都敲響了警鐘。

“萬(wàn)絡(luò)事件”給廣大風(fēng)濕免疫科醫(yī)生啟示——

醫(yī)生應(yīng)該根據(jù)藥物特性、患者的具體情況、醫(yī)師用藥經(jīng)驗(yàn)，在眾多的非甾體類(lèi)藥物中挑選出適合具體患者的藥物。而不要認(rèn)為越貴或越新推出藥物就一定越好。很多新的藥物，雖然在某些方面療效有一定優(yōu)勢(shì)，但由于用藥時(shí)間短，很多未知因素未被發(fā)現(xiàn)，因此在長(zhǎng)期使用中還可能出現(xiàn)這樣那樣的問(wèn)題。反而藥物使用時(shí)間越長(zhǎng)的，被認(rèn)識(shí)得越清楚。同時(shí)，不管是哪一種非甾體類(lèi)藥物，都應(yīng)該嚴(yán)格掌握用量和使用時(shí)間，囑咐患者定期隨訪。

“萬(wàn)絡(luò)事件”給所有關(guān)節(jié)炎患者的啟示——

每一個(gè)患者，尤其是具有心血管疾病者，在向醫(yī)生訴說(shuō)病史時(shí)，不能隱瞞病情，以協(xié)助醫(yī)生選擇適合的藥物，和確定合適的劑量和使用時(shí)間。在使用藥物時(shí)，一定要緊遵醫(yī)囑，定期隨訪。不要聽(tīng)誰(shuí)說(shuō)某個(gè)新藥好，就自行服用，這有可能帶來(lái)不可彌補(bǔ)的危害。

非甾體類(lèi)藥物是全世界范圍內(nèi)使用最廣泛的一類(lèi)處方藥，而我國(guó)可能是世界上使用非甾體類(lèi)藥物最多的國(guó)家之一，但遺憾的是，我們并沒(méi)有對(duì)萬(wàn)絡(luò)的不良反應(yīng)提出過(guò)質(zhì)疑，相反，萬(wàn)絡(luò)卻是由它的生產(chǎn)者默沙東公司主動(dòng)撤出市場(chǎng)的。雖然FDA專(zhuān)家委員會(huì)最近一致肯定了環(huán)氧化酶-2抑制劑的臨床價(jià)值，同時(shí)建議在環(huán)氧化酶－2抑制劑和傳統(tǒng)非類(lèi)固醇類(lèi)抗炎藥的說(shuō)明書(shū)上，添加心血管危險(xiǎn)的警示。但是，“萬(wàn)絡(luò)事件”卻讓我國(guó)醫(yī)藥界深刻認(rèn)識(shí)到，加強(qiáng)藥物上市后的繼續(xù)觀察，是勢(shì)在必行的。盡管我國(guó)對(duì)此已有嚴(yán)格規(guī)定，但由于種種原因，在我國(guó)目前執(zhí)行并不理想。希望能通過(guò)此次事件，提高醫(yī)生與患者的共識(shí)，加強(qiáng)對(duì)藥物不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)，最大限度地避免藥物對(duì)患者的損傷。

專(zhuān)家簡(jiǎn)介：

張奉春 現(xiàn)任北京協(xié)和醫(yī)院風(fēng)濕免疫科主任，博士生導(dǎo)師，中華醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)主任委員。

抗炎藥小檔案

萬(wàn)絡(luò)是抗炎藥物的一種。抗炎藥有兩大類(lèi)，一類(lèi)是腎上腺皮質(zhì)激素，因它們的化學(xué)結(jié)構(gòu)圖形與“甾”（音“災(zāi)”）字相似，故叫甾體抗炎藥；另一類(lèi)是沒(méi)有甾體結(jié)構(gòu)的抗炎藥，藥學(xué)上稱(chēng)之為非甾體抗炎藥。羅非昔布（萬(wàn)絡(luò)）、塞萊昔布（西樂(lè)葆）、阿司匹林、消炎痛、雙氯芬酸、布洛芬（芬必得）、萘普生、保泰松、炎痛喜康、美洛昔康、萘丁美酮、尼美舒利等等都是非甾體抗炎藥。

非甾體抗炎藥

非甾體抗炎藥可治療風(fēng)濕性疾病和慢性炎性關(guān)節(jié)疼痛、腫脹，如各種關(guān)節(jié)炎、肩周炎、網(wǎng)球肘、腰肌勞損等。也可治療局部或全身感染以及炎性疾病引起的發(fā)熱、組織腫脹和疼痛，如扁桃體炎、牙齦炎、牙周炎、呼吸道感染和泌尿系感染等等。臨床經(jīng)驗(yàn)證明，在抗感染治療的同時(shí)，合用一種非甾體抗炎藥可促進(jìn)病情改善和縮短病程。非甾體抗炎藥對(duì)痛性疾病，如手術(shù)后發(fā)熱和疼痛、癌性疼痛或神經(jīng)性疼痛、月經(jīng)痛等都有效，對(duì)運(yùn)動(dòng)引起的損傷如肌肉、肌腱、韌帶等的拉傷、扭傷、挫傷和撕裂傷等也有效。另外，長(zhǎng)期服用小劑量阿司匹林，還可預(yù)防心和腦血管疾病患者出現(xiàn)閉塞性病變。

昔布類(lèi)非甾體抗炎藥，消炎止痛的佼佼者

炎癥期，人體在環(huán)氧化酶的作用下產(chǎn)生前列腺素。在炎癥組織，前列腺素可引起紅、腫、熱、痛等炎癥反應(yīng)；另一方面，在胃腸黏膜，前列腺素的增加有保護(hù)胃腸黏膜的作用。非甾體類(lèi)抗炎藥主要通過(guò)抑制環(huán)氧化酶，來(lái)減少前列腺素生成，從而減輕炎癥反應(yīng)；但減少體內(nèi)前列腺素生成后，勢(shì)必可能損傷到胃腸黏膜。20世紀(jì)90年代以來(lái)，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)促進(jìn)前列腺素生成的環(huán)氧化酶有兩種亞型，一種是環(huán)氧化酶-1，是生理性酶，多分布于胃腸，可促進(jìn)保護(hù)性前列腺素的產(chǎn)生，起到保護(hù)胃黏膜和調(diào)節(jié)血小板的聚集及腎血流量的作用，有益于人體；另一種是環(huán)氧化酶-2，是病理性酶，多分布在炎癥組織，在發(fā)炎、受傷、有腫瘤生長(zhǎng)時(shí)量會(huì)增多。

傳統(tǒng)的非甾體抗炎藥如阿司匹林，可同時(shí)抑制這兩種酶，故叫“非傾向性環(huán)氧化酶抑制藥”。

另一類(lèi)叫“環(huán)氧化酶-2傾向性抑制藥”，它包括美洛昔康、尼美舒利、萘丁美酮和依托度酸等。在常規(guī)劑量時(shí)，它們主要抑制環(huán)氧化酶-2，對(duì)環(huán)氧化酶-1的抑制作用很弱，對(duì)胃腸和腎的損傷較少。但用量大時(shí)，也會(huì)抑制環(huán)氧化酶-1，并會(huì)明顯地?fù)p傷胃腸和腎。

還有一類(lèi)叫“環(huán)氧化酶-2特異性抑制劑”，羅非昔布（萬(wàn)絡(luò)），塞來(lái)昔布（西樂(lè)葆）和伐地昔布等昔布類(lèi)藥物都屬于此類(lèi)。它們主要對(duì)環(huán)氧化酶－2有很強(qiáng)的抑制作用，而對(duì)于環(huán)氧化酶－1抑制作用很弱。所以，上市之初，昔布類(lèi)最大的賣(mài)點(diǎn)就是——能強(qiáng)有力地消炎止痛，對(duì)胃腸、腎損害小，它們的出現(xiàn)是既有關(guān)節(jié)炎又有胃病或腎病患者的一個(gè)福音，它們被公認(rèn)為消炎止痛的佼佼者。其中，萬(wàn)絡(luò)還曾被譽(yù)為“超級(jí)阿司匹林”。