張永信 許士凱 胡晉見 徐慧欣 張石革

作為傳統(tǒng)抗菌藥物，紅霉素因價(jià)格便宜，療效確切，故自上個(gè)世紀(jì)50年代問世以來(lái)，一直受到患者和醫(yī)學(xué)界人士的青睞。近年來(lái)，紅霉素的許多新劑型和衍生物相繼被開發(fā)出來(lái)，使抗生素的百花園里又多了一些“奇葩”，這本來(lái)是件好事?？墒且恍跋残聟捙f”的醫(yī)生，出于種種目的，將它置于“被人遺忘的角落”。紅霉素真的一無(wú)是處了嗎？親愛的讀者，且聽我們的專家之言——

紅霉素的“兄弟情誼”

張永信

阿毛是位采購(gòu)員。在一次出差時(shí)，由于經(jīng)不起寂寞和誘惑，與一位發(fā)廊妹做了一回“露水夫妻”。沒幾天，阿毛感到尿道口紅腫，并有癢感，而且還不自覺地流出一些不明不白的分泌物。阿毛慌了手腳：難道自己染上性病了？回去怎么跟老婆交待？

情急之下，阿毛打電話給遠(yuǎn)在家鄉(xiāng)當(dāng)過(guò)幾天醫(yī)生的朋友阿槍訴苦。阿槍先是取笑了他一番，然后才言歸正傳：“你這是染上非淋菌性尿道炎啦，趕緊吃紅霉素！”

聽了好友的主意，阿毛就到住所附近的一個(gè)小診所打聽有沒有紅霉素賣。打瞌睡的醫(yī)生先是無(wú)精打采地說(shuō)沒有，可職業(yè)的“習(xí)慣”又使他突然精神煥發(fā)地刨根問底起來(lái)。阿毛為了治好病，便把苦衷和盤托了出來(lái)。

“還吃什么紅霉素！早就淘汰了。” 那個(gè)醫(yī)生勸阿毛：“還不趕快打阿奇霉素！”

“紅霉素和阿奇霉素一樣嗎？”

醫(yī)生說(shuō)：“打個(gè)比方吧。它們好比是一對(duì)親兄弟。雖然是親兄弟，可是一個(gè)在家務(wù)農(nóng)，一個(gè)在美國(guó)留學(xué)，你說(shuō)到底誰(shuí)有能耐？當(dāng)然是在美國(guó)留學(xué)的阿奇霉素唄！”

“打一支阿奇霉素需要多少錢？” 阿毛很關(guān)心價(jià)格。

醫(yī)生輕描淡寫地說(shuō)：“不貴，每次200塊，連續(xù)打幾次就可藥到病除了！”

阿毛像是被馬蜂蟄了一下，扭頭就跑。醫(yī)生追了出來(lái)喊道：“兄弟，你不要把錢看得比泰山還重，你‘命根子都不要啦？”

阿毛沒有回頭，也沒有再去尋找紅霉素，而是去了一家大醫(yī)院的性病?？?。

半個(gè)月后，阿毛的病終于治好了。他也以此為戒，從此改邪歸正。但他始終也沒有弄懂紅霉素和阿奇霉素究竟是怎樣的“兄弟情誼”。

現(xiàn)在，就讓我們一起來(lái)看看紅霉素和阿奇霉素的關(guān)系是什么樣的。

20世紀(jì)50年代初，臨床上除了呋喃、磺胺藥外，只有青霉素、鏈霉素、氯霉素、土霉素、新霉素、多粘菌素等有限的幾種抗生素用于治療細(xì)菌感染。1951年，美國(guó)禮來(lái)（Lilly）制藥公司在紅鏈霉菌的培養(yǎng)濾液中發(fā)現(xiàn)了紅霉素。一年后相繼開發(fā)出口服與靜脈劑型，用以治療革蘭氏陽(yáng)性菌為主的各種感染，并獲得良好的療效。

此后，除紅霉素堿外，又開發(fā)了硬脂酸鹽、月桂酸酯、乳糖酸鹽等制劑，使其適應(yīng)癥逐漸擴(kuò)大，特別是乳糖酸鹽可供靜脈滴注，以用于較重的病例。然而，這些品種口服極易被胃酸破壞，劑量較大時(shí)會(huì)有明顯的消化道反應(yīng)，如惡心、嘔吐、腹痛、食欲不振等，患者常常難以忍受。更為突出的是它的肝毒性，嚴(yán)重者可出現(xiàn)黃疸、膽汁淤積性肝炎。此外，紅霉素的抗菌種類（抗菌譜）相對(duì)較窄，且易誘導(dǎo)細(xì)菌耐藥，限制了臨床應(yīng)用。

20世紀(jì)70年代，不斷涌現(xiàn)出新的紅霉素同類藥物（統(tǒng)稱大環(huán)內(nèi)酯類），如螺旋霉素、麥迪霉素、交沙霉素、乙酰螺旋霉素等，這些品種雖然對(duì)一些必須在有氧環(huán)境下才能生長(zhǎng)的細(xì)菌（需氧菌）的抗菌作用并未超過(guò)紅霉素，但對(duì)一些因連續(xù)使用紅霉素而產(chǎn)生耐藥性的細(xì)菌卻仍具有抗菌作用，交沙霉素、螺旋霉素等對(duì)只能在無(wú)氧狀態(tài)下生長(zhǎng)的細(xì)菌（厭氧菌）的抗菌作用略優(yōu)。此外，消化道的不良反應(yīng)和肝毒性均低于紅霉素。

大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的發(fā)展主要在20世紀(jì)80年代后，相繼開發(fā)的克拉霉素、羅紅霉素、球紅霉素、氟紅霉素、阿奇霉素、羅他霉素、末歐卡霉素等新品種更具優(yōu)良的藥理與抗菌特點(diǎn)。

首先，抗菌譜增寬。新品種不僅對(duì)需氧革蘭陽(yáng)性菌、陰性球菌、厭氧球菌有良好作用，而且對(duì)耐紅霉素菌株（對(duì)紅霉素有抗藥性的細(xì)菌）的作用較強(qiáng)，對(duì)流感桿菌、卡他莫拉菌、淋球菌的抗菌作用增強(qiáng)，對(duì)支原體、衣原體等寄生于細(xì)胞內(nèi)的病原體的作用明顯增強(qiáng)，甚至對(duì)分枝桿菌感染也有效。

其次，對(duì)某些革蘭陽(yáng)性菌和流感桿菌具有較明顯的抗生素后效應(yīng)（停藥后仍殘存藥理效應(yīng)）?？诜o藥容易被機(jī)體吸收和利用；一旦藥物在組織內(nèi)和細(xì)胞內(nèi)的濃度增高，療效也就相應(yīng)提高了。另外不少品種的血藥半衰期（血藥濃度下降一半的時(shí)間）較老品種明顯增長(zhǎng)，從而使臨床給藥次數(shù)明顯減少。此外，不良反應(yīng)發(fā)生率低于紅霉素，肝毒性更低。

●作者簡(jiǎn)介：

張永信，教授，博士研究生導(dǎo)師?，F(xiàn)任復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院抗生素研究所副所長(zhǎng)、上海藥學(xué)會(huì)常務(wù)理事、抗生素分會(huì)副主任等職，同時(shí)擔(dān)任《世界感染雜志》、《臨床藥物使用手冊(cè)》等雜志或書籍主編、編委。曾以第一作者發(fā)表論文50余篇。享受國(guó)務(wù)院政府特殊津貼。

你會(huì)使用紅霉素嗎？

許士凱

紅霉素易溶于有機(jī)溶劑，其鹽類則易溶于水，但在酸性條件之下容易受到破壞而失效。

紅霉素的劑型有如下幾種，各具特點(diǎn)，所以使用時(shí)也有所講究。

口服制劑

為避免口服時(shí)受到胃酸的破壞，紅霉素的口服制劑有：腸溶片，包腸溶膜片劑，以及制成酯類或酯化合物的紅霉素腸溶片、硬脂酸紅霉素、琥乙紅霉素、依托紅霉素（無(wú)味紅霉素，紅霉素月桂酸酯）等。

服用紅霉素腸溶片時(shí)，0.2～0.5克/次，4次/天，應(yīng)當(dāng)同時(shí)加服碳酸氫鈉片（即小蘇打片）；琥乙紅霉素在體內(nèi)因水解釋放出紅霉素而顯效，口服應(yīng)用時(shí)，成人為0.4克/次，4次/天；依托紅霉素在胃酸中穩(wěn)定，在腸道內(nèi)吸收迅速而完全，不受食物的影響，口服應(yīng)用時(shí)，成人為1～2克/天，兒童為每千克體重30～50毫克/天，3～4次/天，飯后服用。

注射用粉針劑

注射用粉針劑以乳糖酸紅霉素為原料，有0.25克/支、0.2克/支等規(guī)格。用法：靜脈滴注，成人按每千克體重20～30毫克計(jì)算，每天2次。應(yīng)當(dāng)注意的是：在每次使用之前，先用注射用水6毫升溶解（切忌用生理鹽水或其他無(wú)機(jī)鹽溶液配制，以免產(chǎn)生沉淀），再以5％葡萄糖溶液稀釋后靜脈滴注，且藥液濃度不宜超過(guò)1毫克/毫升。

外用制劑

軟膏劑：為1％紅霉素軟膏，皮膚科臨床主要用于痤瘡、酒糟鼻等。用法：先用清水將患處洗凈，然后均勻涂于患處，每天早晚各1次。

眼膏劑：有4克（0.5％）、2克（0.5％）等劑型，用于涂眼，每天數(shù)次。

滴耳劑：常用濃度為1％。主要用于急、慢性中耳炎，每次滴耳2滴，每天3次。

總之，在臨床實(shí)際使用時(shí)，必須注重針對(duì)不同細(xì)菌感染，選擇相應(yīng)的藥物及適當(dāng)劑型，以達(dá)到事半功倍之效。

●作者簡(jiǎn)介：

許士凱，上海同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)教研室主任、教授，國(guó)家自然科學(xué)基金會(huì)生命科學(xué)部評(píng)審委員，上海仕凱生命科學(xué)研究所所長(zhǎng)、研究員，主編出版《抗衰老醫(yī)藥學(xué)》、《性藥學(xué)》等21部論著，主要研究方向：抗衰老醫(yī)藥學(xué)、性藥學(xué)等。

紅霉素的新用途

曾晉紅 徐慧欣

紅霉素為快速抑菌劑，其藥學(xué)機(jī)制為抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成。它除傳統(tǒng)的應(yīng)用于抗鏈球菌、肺炎球菌、金葡菌等引起的呼吸道、皮膚、軟組織感染以外，近年還發(fā)現(xiàn)其有許多新用途。

與殺菌劑合用，增強(qiáng)殺菌效果

傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，快效抑菌劑和快效殺菌劑合用，可產(chǎn)生拮抗作用而降低療效，因?yàn)橐志鷦┮种屏思?xì)菌的生長(zhǎng)，從而使殺菌劑的作用減弱。但近年來(lái)的研究表明，紅霉素類藥物與殺菌劑合用，不僅沒有減弱后者的殺菌效果，反而使之效率增強(qiáng)。

軍團(tuán)菌肺炎的首選藥物

近年來(lái)發(fā)現(xiàn)，軍團(tuán)菌肺炎、支原體、衣原體所致肺部感染在院外肺炎中均占有相當(dāng)比例，紅霉素類藥物是治療這些感染的首選藥物。故國(guó)內(nèi)外不少專家對(duì)院外肺炎的經(jīng)驗(yàn)性治療，不論是門診還是住院重癥患者，均首選紅霉素類或紅霉素類與β-內(nèi)酰胺類抗生素（如青霉素類、頭孢菌素類）聯(lián)用。

長(zhǎng)期小劑量使用紅霉素，治療彌漫性泛細(xì)支氣管炎(DPB)

彌漫性泛細(xì)支氣管炎是一種具有人種特異性，以兩肺同時(shí)受累的呼吸性細(xì)支氣管區(qū)域的彌漫性慢性炎癥為特征的呼吸系統(tǒng)疾病，該病如病情遷延可發(fā)展為嚴(yán)重的呼吸功能障礙?，F(xiàn)在有研究證明，長(zhǎng)期、小劑量的紅霉素治療對(duì)于鼻竇手術(shù)后持續(xù)性的、對(duì)全身激素或抗生素治療不敏感的鼻竇炎癥是有效的。日本東京大學(xué)醫(yī)學(xué)院Suznki博士等的研究顯示，紅霉素能有效減少慢性阻塞性肺氣腫（COPD）患者的急性發(fā)作次數(shù)。

紅霉素的胃腸動(dòng)力作用

除了抗菌消炎作用外，紅霉素的胃腸動(dòng)力作用早已引起人們重視。法國(guó)巴黎圣路易APHP醫(yī)院，Coffin等在一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究中證實(shí)，急性上消化道出血患者，接受胃鏡檢查前靜滴紅霉素3毫克/千克體重，可促進(jìn)胃排空，減少上消化道殘留食物、血流阻滯和血凝塊形成，不干擾內(nèi)鏡下檢查和止血操作，從而明顯提高胃鏡檢查的質(zhì)量。

衍生物和新劑型增強(qiáng)紅霉素療效

藥學(xué)工作者為了減輕紅霉素的不良反應(yīng)，增強(qiáng)療效，已研制出許多紅霉素衍生物，如琥乙紅霉素，它可使體內(nèi)血藥濃度升高，抗菌活性增強(qiáng)，從而減輕了肝毒性。近年來(lái)開發(fā)了許多紅霉素新劑型，例如，紅霉素栓，它可克服口服劑型對(duì)胃腸道的刺激，并可避免口服劑型可能發(fā)生的肝臟首過(guò)效應(yīng)，用藥方便，無(wú)痛苦，易被兒童患者接受。紅霉素腸溶片，可使藥物在腸道內(nèi)釋放，減少對(duì)胃部的刺激。

●作者簡(jiǎn)介：

胡晉紅，教授、主任藥師、博士生導(dǎo)師，現(xiàn)任上海長(zhǎng)海醫(yī)院藥學(xué)部主任，享受政府特殊津貼。獲1998年首屆中國(guó)藥師周“杰出新秀獎(jiǎng)”、2000年吳階平醫(yī)學(xué)研究獎(jiǎng)和保羅·楊森藥學(xué)研究獎(jiǎng)、醫(yī)院藥學(xué)一等獎(jiǎng)等。獲國(guó)家科技進(jìn)步三等獎(jiǎng)1項(xiàng)，軍隊(duì)科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)3項(xiàng)，軍隊(duì)科技成果三等獎(jiǎng)8項(xiàng)。主編出版專著8部，1999年至今公開發(fā)表論文114篇。

解惑篇

張石革

問：哪些感染應(yīng)選用紅霉素？

張永信教授：紅霉素類抗生素對(duì)革蘭陽(yáng)性菌的抗菌作用與青霉素類相似，常作為青霉素過(guò)敏者的替代藥物，可用于下列感染：①上呼吸道感染，如咽炎、扁桃體炎、鼻竇炎、中耳炎等。②猩紅熱、丹毒及蜂窩組織炎。③白喉及白喉帶菌者。④破傷風(fēng)、氣性壞疽、炭疽及放線菌病。⑤梅毒、李斯特菌感染等。

此外，也可用于支原體、衣原體、立克次體所致的呼吸道感染，非淋菌性尿道炎與宮頸炎；局部應(yīng)用可治療沙眼；克拉霉素可用于消化性潰瘍者的幽門螺桿菌感染等。

軍團(tuán)病、支原體肺炎或成人的社會(huì)獲得性肺炎、空腸彎曲菌腸炎、百日咳等病均應(yīng)首先選用紅霉素類藥治療。

問：紅霉素作為抗生素有一定的抑菌作用，是否也同樣具有抗病毒作用呢？

胡晉紅教授：細(xì)菌是一類具有細(xì)胞壁的微生物，抗菌藥物主要是通過(guò)干擾細(xì)菌細(xì)胞壁的合成、破壞細(xì)菌細(xì)胞膜、影響細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成、干擾細(xì)菌核酸的合成來(lái)抑制細(xì)菌繁殖的?？共《舅幬锱c抗菌藥物的作用機(jī)制完全不同。

眾所周知，病毒不同于細(xì)菌，僅以一種核酸(DNA或RNA)為核心，以蛋白質(zhì)為外衣組成，是一種細(xì)胞內(nèi)寄生性病原體。因自身無(wú)細(xì)胞結(jié)構(gòu)和完整的酶系統(tǒng)，不能進(jìn)行二次分裂繁殖，必須依賴宿主細(xì)胞提供能量、酶系統(tǒng)和代謝必需物質(zhì)，才能進(jìn)行病毒的復(fù)制增殖?？共《舅幬镏饕ㄟ^(guò)影響病毒復(fù)制周期的某個(gè)環(huán)節(jié)而實(shí)現(xiàn)，如阻止病毒的粘附、穿入與脫殼，抑制病毒核酸復(fù)制，影響病毒的裝配和釋放而起到抗病毒作用。

所以，紅霉素有抗菌作用，但基本沒有抗病毒的作用。

問：非淋菌性尿道炎一定要用阿奇霉素嗎？

許士凱教授：與“老祖宗”紅霉素相比，阿奇霉素具有在胃酸中穩(wěn)定、生物利用度（藥物進(jìn)入體循環(huán)的分量和速度）高、無(wú)誘導(dǎo)耐藥性(即連續(xù)用藥后抗菌作用銳減)等優(yōu)點(diǎn)，并且它的血漿半衰期是紅霉素類藥中最長(zhǎng)的，為35～48小時(shí)，這就有利于在體內(nèi)保持有效的抗菌藥物濃度，且每天服藥1次即可。此外，它的不良反應(yīng)發(fā)生率也低于紅霉素。因此可以說(shuō)，阿奇霉素在治療非淋菌性尿道炎（支原體感染）方面優(yōu)于紅霉素。但紅霉素作為一個(gè)傳統(tǒng)的抗菌藥物，具有價(jià)廉易得、療效確切、毒性極低，以及常見的毒副作用早已為患者所熟知等特點(diǎn)，仍然占有“一席之地”，而不是像有的“醫(yī)生”所說(shuō)的那樣“被淘汰”了。只要沒有反復(fù)使用紅霉素治療，或者說(shuō)無(wú)誘導(dǎo)耐藥性產(chǎn)生，紅霉素還不失為一種“貼近患者”價(jià)廉物美的藥物。更何況紅霉素對(duì)金葡菌、肺炎球菌、鏈球菌（相對(duì)應(yīng)的疾病為化膿性咽炎、細(xì)菌性肺炎、中耳炎等）的抗菌活性強(qiáng)于阿奇霉素。

問：紅霉素可以和哪些抗生素聯(lián)合應(yīng)用？

張石革主任藥師：如果按全部抗生素大排行來(lái)講，紅霉素排序第4(前3名分別為青霉素、鏈霉素、新霉素)。迄今發(fā)現(xiàn)的紅霉素類抗生素已逾百種，但能在臨床應(yīng)用的僅約20余種。

嚴(yán)格來(lái)講，紅霉素宜單獨(dú)使用。通常適用于輕、中度感染，或嚴(yán)重性感染在使用頭孢菌素、青霉素、慶大霉素、卡那霉素等殺菌性抗生素后的替代治療。若感染嚴(yán)重，確需與其他抗生素聯(lián)合運(yùn)用時(shí)，應(yīng)注意以下問題：①使用青霉素、頭孢霉素等殺菌劑的同時(shí)，盡量避免使用紅霉素類，因?yàn)楹笳邽橐种萍?xì)菌生長(zhǎng)劑，可干擾青霉素的殺菌效能。原因是細(xì)菌生長(zhǎng)放慢了，當(dāng)然使殺滅的數(shù)量減少了。尤其在需要快速殺菌以治療腦膜炎時(shí)，兩者更不宜合用。②紅霉素不能與林可霉素、克林霉素、氯霉素合用，因其與前述抗生素作用相拮抗。③紅霉素可抑制肝臟藥物代謝酶的活性，使?jié)娔崴升?、茶堿類、卡馬西平、阿司咪唑、特非那丁、西沙比利、洛伐他丁、華法林等藥物在肝內(nèi)的代謝率降低，與這些藥物合用時(shí)需注意調(diào)整劑量，或盡量不與之合用。

（本問題解答專家張石革為北京積水潭醫(yī)院主任藥師）