魯開化　周　智　曹景敏

魯開化男，1935年生，1957年畢業(yè)于第四軍醫(yī)大學(xué)醫(yī)療系。第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院整形外科中心教授、主任醫(yī)師，博士研究生導(dǎo)師。中華整形外科學(xué)會常務(wù)委員、中華顯微外科學(xué)會副主任委員、中國康復(fù)醫(yī)學(xué)會修復(fù)重建外科學(xué)會委員，本刊副主編。國內(nèi)外發(fā)表論文200余篇，主編專著4部，參編20余部。［摘要］目的：聚丙烯酰胺水凝膠產(chǎn)品雖經(jīng)國家有關(guān)部門檢測合格，但有無細胞毒性，注入體內(nèi)后組織相容性如何，有無毒副作用需實驗研究證實。方法：綜合國內(nèi)相關(guān)文獻進行分析評價。〖HT5"H〗結(jié)果：國內(nèi)１１篇相關(guān)此產(chǎn)品的研究通過對成纖維細胞Ｌ９２９及神經(jīng)元細胞的細胞毒性實驗，注入小白鼠、大白鼠、豚鼠、兔、香豬體內(nèi)（皮下、肌肉、神經(jīng)干周圍、乳腺下）后，組織學(xué)、免疫學(xué)及排出試驗等證實無細胞毒性，組織相容性好，較硅凝膠膠原蛋白反應(yīng)輕微。結(jié)論：此產(chǎn)品符合國家標準，是當前較為安全的軟組織充填材料，遠期效果有待進一步觀察。

［關(guān)鍵詞］聚丙烯酰胺水凝膠實驗研究軟組織填充

［中圖分類號］R318.08，R622［文獻標識碼］A［文章編號］１００８-６４５５（２００1）1-0054-04

ＲＥＶＩＥＷＯＦＴＨＥＭＥＤＩＣＡＬＰＯＬＹＡＣＲＹＬＡＭＩＤＥＧＥＬ

（ＰＡＧ）ＥＸＰＥＲＩＭＥＮＴＡＬＳＴＵＤＹＩＮＣＨＩＮＡ

ＬＵＫａｉ-ｈｕａＺＨＯＵＺｈｉＣＡＯＪｉｎｇ-ｍｉｎ

Depart.ＰｌａｓｔｉｃＳｕｒｇｅｒｙ,ＸｉＪｉｎｇＨｏｓｐｉｔａｌ of the ＦｏｕｒｔｈＭｉｌｉｔａｒｙ

ＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ.（Ｘｉａｎ，７１００３２）

［Ａｂｓｔｒａｃｔ］Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ：ＡｌｔｈｏｕｇｈｐｏｌｙａｃｒｙｌａｍｉｄｅｇｅｌｃｏｍｐｌｉｅｓｗｉｔｈｔｈｅｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓｏｆＳＤＡｉｎＣｈｉｎａ，ｉｔｓｃｅｌｌｔｏｘｉｃｉｔｙ，ｈｉｓｔｏｃｏｍｐａｔｉｂｉｌｉｔｙａｎｄｓｉｄｅｅｆｆｅｃｔｓｓｈｏｕｌｄｂｅｓｔｕｄｉｅｄｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌｌｙ.Ｍｅｔｈｏｄｓ：ＴｏｒｅｖｉｅｗｔｈｅｒｅｆｅｒｅｎｃｅｓｐｕｂｌｉｓｈｅｄｉｎＣｈｉｎａａｎｄｔｏａｎａｌｙｓｅａｎｄｅｖａｌｕａｔｅｉｔ.Ｒｅｓｕｌｔｓ：Ｔｈｅｒｅａｒｅ１１articalｈａｖｅｂｅｅｎｐｕｂｌｉｓｈｅｄｉｎＣｈｉｎａａｂｏｕｔＰＡＧｃｅｌｌｔｏｘｉｃｉｔｙｏｎｆｉｂｒｏｂｌａｓｔＬ９２９ａｎｄｎｅｕｒｏｎａｌｃｅｌｌ，ｈｉｓｔｏｌｏｇｙａｎｄｉｍｍｕｎｉｔｙｒｅａｃｔｉｏｎｏｆＰＡＧｗｈｉｃｈｗａｓｉｎｊｅｃｔｅｄｉｎｔｏｍｉｃｅ，ｒａｔｓ，ｇｕｉｎｅａｐｉｇｓ，ｒａｂｂｉｔｓａｎｄｐｉｇｓ.ｔｈｅｒｅｓｕｌｔｓｓｈｏｗｅｄｔｈａｔｔｈｅｒｅｗａｓｎｏｃｅｌｌｔｏｘｉｃｉｔｙ，ｇｏｏｄｈｉｓｔｏｃｏｍｐａｔｉｂｉｌｉｔｙ，ｌｅｓｓｒｅａｃｔｉｏｎｔｈａｎｔｈａｔｏｆｓｉｌｉｃｏｎｅｇｅｌ，ｃｏｌｌａｇｅｎｐｒｏｔｅｉｎ.Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ：ＰＡＧｉｓｃｏｉｎｃｉｄｅｎｃｅｗｉｔｈＣｈｉｎｅｓｅＳＤＡｓｔａｎｄａｒｄ.Ｉｔｉｓａｓａｆｅｓｏｆｔｉｍｐｌａｎｔｅｄｍａｔｅｒｉａｌ.Ｌｏｎｇ-ｔｅｒｍｆｏｌｌｏｗ-ｕｐｓｈｏｕｌｄｂｅｄｏｎｅｉｎｔｈｅｆｕｔｕｒｅ.

［Ｋｅｙｗｏｒｄｓ］ＰｏｌｙａｃｒｙｌａｍｉｄｅｇｅｌＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔｓｔｕｄｙＳｏｆｔｔｉｓｓｕｅｆｉｌｌｉｎｇ

早在２０世紀８０年代我國化學(xué)專家已掌握了聚丙烯酰胺水凝膠制作工藝并了解了其化學(xué)性能。１９９４年由師昌緒，朱麗蘭主編的《材料大辭典》［１］，已明確指出："水凝膠是一類具有親水基團，能被水溶脹但不能溶解于水的聚合物"。它們在水中可溶脹至一平衡體積仍保持其形態(tài)。其親水性來源于結(jié)構(gòu)中的親水基團，不溶性和溶脹形狀穩(wěn)定性來源于聚合物分子的三維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)。水凝膠中的水可使溶于其中的低分子量物質(zhì)從其間滲透擴散具有膜的特性，許多水凝膠類似含大量水分的人體組織，具有較好的生物相容性及維持三維網(wǎng)狀形態(tài)結(jié)構(gòu)的特點。作為人體軟組織充填材料必須具備如下條件：長期植入終身保持原有植入時的形態(tài)和大小，無假體碎裂、脫落；材料無過敏反應(yīng)，無刺激性；注入物在體內(nèi)沒有形態(tài)粗糙的包膜囊；局部代謝無障礙，生物相容性好、溶血試驗陰性；大劑量應(yīng)用無毒性，無熱原反應(yīng)、無遺傳毒性及生殖毒性；長期植入無致癌作用等。我國從烏克蘭引進的英捷爾法勒，特別是國產(chǎn)的奧美定，經(jīng)國家多家檢測中心檢測，其中有國家醫(yī)藥監(jiān)督管理局醫(yī)用高分子產(chǎn)品質(zhì)量檢測中心、中國科學(xué)院化學(xué)研究所、中華人民共和國陜西進出口商品檢驗局綜合檢測中心、中國兵器工業(yè)部２０４研究所等。檢測丙烯酰胺單體含量，均在合格范圍內(nèi)，烏克蘭產(chǎn)品丙烯酰酰胺單體含量為１.３１×１０－５（１３.１μｇ／ｍｌ），國產(chǎn)奧美定丙烯酰胺單體含量為５.５５～８.３２×１０－６（５.５５～８.３２μｇ／ｍｌ）。重金屬以鉛（Ｐｂ）計低于０.２～０.３ｐｐｍ（等離子發(fā)射光譜），ｐＨ值６.７～８.０，熱穩(wěn)定性在２７０℃以上。在多次檢測中，奧美定的質(zhì)量優(yōu)于進口產(chǎn)品。也就是說產(chǎn)品的質(zhì)量已達到國家標準，烏克蘭衛(wèi)生部在１９９４年正式批準該產(chǎn)品進入市場，用于醫(yī)療時雖然已作過系列的實驗并證實了其安全性與組織相容性。但我國自己產(chǎn)品用于臨床前還是應(yīng)該進行必要的實驗，細胞毒性如何?注入動物體內(nèi)后的組織反應(yīng)性如何?生物相容性如何?從１９９７年以來至今國內(nèi)期刊及專著已先后發(fā)表相關(guān)論文１１篇，現(xiàn)簡要評析如下。

１關(guān)于細胞毒性的試驗第四軍醫(yī)大學(xué)田菲、吳軍正、魯開化等［２］進行了聚丙烯酰胺水凝膠對鼠成纖維細胞Ｌ９２９細胞及鼠神經(jīng)元細胞的毒性試驗，培養(yǎng)的細胞于對數(shù)生長期間，用０.２５％胰酶消化后吹散，用１６４０調(diào)整細胞濃度至０.２０×１０５個／ｍｌ加入９６板孔中孵育４８小時，然后加入三種濃度（１２.５％、２５％、５０％）的進口或國產(chǎn)聚丙烯酰胺，陰性對照組只加１６４０培養(yǎng)液，陽性對照組為０.７％丙烯酰胺，置入培養(yǎng)箱中繼續(xù)培養(yǎng)，分別于第２、４、６天取出一塊培養(yǎng)板，每孔加２０μｌＭＴＴ溶液繼續(xù)培養(yǎng)４～６小時，然后棄去孔內(nèi)液體，吸出聚丙烯酰胺水凝膠，每孔加入１５０μｌ二甲基亞砜（ＤＭＳＯ）振蕩１０分鐘用酶聯(lián)檢測儀在４９０ｎｍ波長，檢測光吸收值（ＯＤ）?。纯灼骄?，按照下列公式計算相對增殖率。

相對增殖率（ＲＧＲ）＝實驗組吸光值對照組吸光值×１００％

若ＲＧＲ在７５％～９９％毒性評分為Ⅰ級，１００％毒性評分為０級，基本沒有毒性屬合格。實驗結(jié)果證實：不同濃度的聚丙烯酰胺水凝膠加入后第２、４、６天細胞形態(tài)正常貼壁良好，生長旺盛，而陽性對照組第２天時已有３７.９％細胞死亡，第４天有９２.２５％，第６天有９７.４７％細胞死亡。ＭＴＴ結(jié)晶法與相對增殖率均證實進口與國產(chǎn)聚丙烯酰胺水凝膠為無細胞毒性材料。鼠神經(jīng)元細胞的毒性實驗所得的結(jié)果與Ｌ９２９細胞相同，進口與國產(chǎn)的聚丙烯酰胺均無細胞毒性。

２聚丙烯酰胺水凝膠注入動物體內(nèi)的組織反應(yīng)作者先后進行了小鼠、大鼠、兔、豚鼠及香豬的實驗，現(xiàn)分述如下。

２.１第四軍醫(yī)大學(xué)田菲、魯開化、艾玉峰等［３］進行了聚丙烯酰胺小白鼠體內(nèi)注射后組織相容性實驗，對比研究國產(chǎn)與進口聚丙烯酰胺的組織相容性。用昆明小白鼠３２只，分別在小白鼠皮下及肌肉注射０.５ｍｌ，分期觀察材料植入后組織病理學(xué)改變，結(jié)果不引起急性、亞急性異物排異反應(yīng)，注入部位可在一周后形成纖維包膜，有少量淋巴細胞、中性白細胞浸潤。１２周時包膜變薄而完整，細胞成分很少。

２.２遼寧省人民醫(yī)院汪曉蕾等［４］觀察了聚丙烯酰胺水凝膠生物性能，用５月齡小白鼠共４０只，用烏克蘭產(chǎn)品，俄羅斯產(chǎn)品與硅凝膠分別注射到背部，每只０.２ｍｌ～０.５ｍｌ共４點，注射后３、７、１５、３０天處死，肉眼及組織切片觀察，觀察項目包括包膜厚度，囊周圍炎癥反應(yīng)及肉芽組織形成情況，結(jié)果證實烏克蘭水凝膠引起的炎癥反應(yīng)最小，３０天反應(yīng)基本消失，形成的包膜薄，囊周無明顯肉芽組織形成，硅凝膠炎性反應(yīng)較水凝膠重，囊壁包膜較厚，囊周有輕度肉芽組織增生。而俄羅斯產(chǎn)品與硅凝膠相似，說明該產(chǎn)品質(zhì)量有問題，不可用于臨床。

２.３北京黃寺美容外科醫(yī)院孫瑛、方彰林等［５］，報道了大鼠皮下組織對親水性聚丙烯酰胺凝膠的反應(yīng)，用Ｗｉｓｔａｒ大鼠２４只，隨機分組，分別于術(shù)后３、７、１４、３０、９０、１８０天處死，大體觀察及制片染色鏡下觀察，部分切片并采用范吉遜（Ｖａｎ-Ｇｉｅｓｏｎ）法染色及ＳＰ免疫組化染色法觀察三種材料周圍成纖維細胞波形蛋白（Ｖｉｍｅｎｔｉｎｅ）表達情況，結(jié)果顯示：聚丙烯酰胺引起的炎性反應(yīng)輕微，形成的包膜薄而疏松、彈性好、張力小，通過ＳＰ法檢測充填物周圍成纖維細胞功能狀態(tài)表達最弱，其周圍波形蛋白（Ｖｉｍｅｎｔｉｎｅ）表達最少，３天開始升高，７天達高峰以后逐漸下降。硅凝膠周圍Ｖｉｍｅｎｔｉｍｅ表達多，說明成纖維細胞增生活躍且持續(xù)時間長，１４天后成纖維細胞功能仍十分活躍。膠原蛋白周圍不僅細胞浸潤重，且出現(xiàn)小血管，成纖維細胞不僅功能活躍還可長入充填物內(nèi)，并最終完全取代膠原蛋白。

２.４醫(yī)用聚丙烯酰胺水凝膠豚鼠體內(nèi)注射的實驗觀察第四軍醫(yī)大學(xué)魯開化、曹景敏、周智等［６］用３６只豚鼠，分別將進口與國產(chǎn)的水凝膠注入皮下或肌肉觀察組織學(xué)改變，結(jié)果顯示：注入皮下一周后能形成一局部隆起的小包塊，切開皮膚后見有一透亮的薄層包膜，質(zhì)軟、表面可有毛細血管，將包膜切開后充填物可完整的取出。一年后包膜仍保持菲薄柔軟。鏡下觀察１～４周包膜周圍有少許淋巴細胞及中性白細胞，２周后偶見巨噬細胞，４周后細胞數(shù)逐漸少，以后偶見淋巴細胞。纖維包膜由成纖維細胞組成，２～４周可由２～３層增至５～６層，但以后又有所減薄，至６月后仍維持２～３層細胞，逐漸變?yōu)槌墒斓慕Y(jié)締組織。作者認為國產(chǎn)的聚丙烯酰胺水凝膠（奧美定）與烏克蘭進口的ｉｎｔｅｒｆａｌｌ注入豚鼠體內(nèi)后組織反應(yīng)無明顯差別，按照國際標準化組織評價要求，植入物在２周～４周有輕度反應(yīng)，１２周時下降為可接受材料，作者已觀察１２個月以上，未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)，因此證明其是安全的組織相容性良好的材料。

２.５杭州楊天鵬等，進行了聚丙烯酰胺水凝膠軟組織填充劑的實驗研究［７］，實驗用３５只家兔，將水凝膠注入皮下，每只1.2ｍｌ，定期活檢行光鏡、電鏡檢查。結(jié)果證實：炎性反應(yīng)輕微，術(shù)后１周即有極薄的包膜形成，至６個月仍薄，電鏡觀察見包膜有一層死亡細胞，粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)擴張，說明異物刺激與壓迫有關(guān)，３個月后得以恢復(fù)，作者實驗還證實，抗感染應(yīng)用慶大霉素較好，反應(yīng)比頭孢霉素輕微。王毓┩醢健⒀釤炫艫然菇一步進行了免疫學(xué)指標的觀察，用日本大耳白兔２４只，皮下注入聚丙烯酰胺水凝膠（２ｍｌ）于注入前及注入后１、３、５、７個月，分別進行ＣＤ＋３、ＣＤ＋４、ＣＤ＋８、ＣＤ＋４／ＣＤ＋８。ＮＫ細胞活性ＩＬ-２、ＳＩＬ-２Ｒ表達水平觀察，結(jié)果顯示：T淋巴細胞亞群ＣＤ＋３、ＣＤ＋４在最初３個月有升高，ＣＤ８僅輕微升高后漸降至正常水平，ＣＤ＋４／ＣＤ＋８比值始終正常，ＮＫ細胞活性在一個月有所升高后降至正常水平，ＩＬ-２、ＳＩＬ-２Ｒ無明顯變化，說明聚丙烯酰胺注入機體后引起短暫的異物排斥反應(yīng)后漸與組織相容，不致引起免疫功能失調(diào)。

３聚丙烯酰胺水凝膠排出實驗深圳市人民醫(yī)院整形外科丁祖鑫等進行了這方面的實驗［８］，將水凝膠注入ＳＤ大白鼠（１５只）皮下，每處２ｍｌ～３ｍｌ，分別于傷后第３、６、９天及２周、４周，觀察包膜形成情況及包膜切開排出情況。實驗證實６天后可有包膜形成，２～４周包膜稍增厚，切開包膜充填物均可排出。炎性反應(yīng)情況與其他作者報道相似，即僅有輕微炎性反應(yīng)。但作者發(fā)現(xiàn)在４周可見異物巨細胞吞噬膠質(zhì)的證據(jù)。

４水凝膠與硅凝膠乳腺組織下生物學(xué)性狀觀察周智，魯開化^〔9〕用６只國產(chǎn)雌性香豬，每豬有１０～１２個乳房，分兩組模擬人的注射法隆乳術(shù)將水凝膠注射至乳腺下間隙，由于硅凝膠不能注射只有切開后置入乳腺下間隙，每個乳房用量為１０ｍｌ，術(shù)后２周及１、２、３、４、６、８、１０、１２月切取充填物進行高效液相色譜比色測量，包膜及周圍組織進行病理學(xué)觀察，并于６月，８月分別解剖一頭豬，行解剖及組織學(xué)觀察。結(jié)果表明以下四點：①無論是水凝膠還是硅凝膠在注入或置入香豬乳腺下２周后均可出現(xiàn)包膜，１月后穩(wěn)定，水凝膠組纖維包膜明顯薄于硅凝膠組。且在４月后有逐漸變薄的趨勢，最后以３～５層纖維細胞的厚度穩(wěn)定維持。在異物刺激炎性反應(yīng)方面，水凝膠組的反應(yīng)較硅凝膠組輕微。②作者首次報告了Ｃ型國產(chǎn)水凝膠在注入豬體內(nèi)４月后體積縮小至７８.９５％以后基本穩(wěn)定，變化極小，１年后的體積維持原體積的７８.３３％。并根據(jù)比重及干重測量，認為體積的縮小，主要是由于混合注射后所含水份的丟失所致。并認為在臨床應(yīng)用中，首次超量約２０％注射或術(shù)后３月補充注射的方法是可行的。③１年中在各實驗設(shè)計時段內(nèi)，利用液相色譜法，在２５４ｎｍ波長，０.５ｕｇ／ｍｌ水平上均未檢測出國產(chǎn)水凝膠在香豬體內(nèi)有丙烯酰胺單體析出。認為在生理條件下聚丙烯酰胺水凝膠至少１年以內(nèi)是穩(wěn)定的。④大體解剖中觀察到水凝膠在注入豬乳腺組織下出現(xiàn)的"蜂巢樣結(jié)構(gòu)"，外觀呈結(jié)節(jié)狀，內(nèi)有纖維束與深部相連。這是符合乳房解剖結(jié)構(gòu)特點的，在并發(fā)癥處理時要細致對待。

５水凝膠對周圍神經(jīng)影響的實驗研究曹景敏，魯開化，周智等〔10〕選用日本大耳白兔６只，體重２.５ｋｇ～３ｋｇ，雌雄不限，３％戊巴比妥鈉耳緣靜脈注射麻醉后，在兔一側(cè)臀及后肢外側(cè)沿坐骨神經(jīng)走行方向切開皮膚，顯露出坐骨神經(jīng)，將奧美定０.５ｍｌ～１.０ｍｌ，以１６號針注射到坐骨神經(jīng)周圍及外膜內(nèi)，分層縫合切口。對側(cè)坐骨神經(jīng)作為對照。定期觀察雙側(cè)展趾反射功能，３個月、６個月取標本進行肉眼及組織學(xué)檢查，６個月將雙側(cè)坐骨神經(jīng)離斷后進行神經(jīng)電生理檢查。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，術(shù)后第１天兔雙側(cè)展趾反射均正常。其后每１ ５天觀察一次，雙側(cè)展趾反射均正常。３個月取標本見聚丙烯酰胺水凝膠周圍形成透亮薄層包膜，無移位，雙側(cè)坐骨神經(jīng)色澤、粗細無明顯差別，組織學(xué)檢查結(jié)構(gòu)正常。無明顯炎性細胞浸潤。６個月取標本見材料周圍形成包膜與３個月時無明顯變化，肉眼及鏡下檢查結(jié)構(gòu)正常。６個月取兩只大耳白兔，進行神經(jīng)電生理檢查，結(jié)果見附表。實驗組與對照組無明顯差異。

附表兔坐骨神經(jīng)電生理檢查結(jié)果比較觀察內(nèi)容兔１實驗側(cè)對照側(cè)兔２實驗側(cè)對照側(cè)動作電位（ｍｖ）１.７２.０２.６２.７時程（ｍｓ）２.４２.４２.４２.５傳導(dǎo)速度（ｃｍ／ｍｓ）７.５７.５６.２６.５傳導(dǎo)距離（ｃｍ）０.７５０.７５０.７５０.７８傳導(dǎo)時間（ｍｓ）０.１０.１０.１２０.１２

以上實驗結(jié)果初步說明聚丙烯酰胺水凝膠，特別是國產(chǎn)的奧美定是一種安全的軟組織充填材料，可供臨床使用。

［參考文獻］

１師昌緒主編.《材料大辭典》［Ｍ］.北京化學(xué)工業(yè)出版社.１９９４：４３～８８１

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３田菲，魯開化，艾玉峰等.聚丙烯酰胺水凝膠的絨組織相容性實驗［Ｎ］.第四軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報.１９９２；２０（１１）：９６６～９６８

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５孫瑛，方彰林，丁芷林等.大鼠皮下組織對親水性聚丙烯酰胺凝膠的反應(yīng)［Ｊ］.中華醫(yī)學(xué)美容雜志.１９９９；５（３）：１４１～１４５

６魯開化，曹景敏，周智等.醫(yī)用聚丙烯酰胺水凝膠豚鼠體內(nèi)注射的實驗觀察［Ｊ］.實用美容整形外科雜志.２０００；１１（１）：１～３

７楊天鵬，劉雅明，王毓┩醢降.聚丙烯酰胺水凝膠軟組織充填劑的實驗研究［Ｊ］.實用美容整形外科雜志.２０００；１１（１）：４～６

８丁祖鑫，張勁松，隋明非等.皮下英捷爾法勒水凝膠排出實驗的近期組織學(xué)觀察［Ｊ］.實用美容整形外科雜志.１９９９；１０（６）：３２４

9周智，魯開化.水凝膠與硅凝膠在香豬乳腺組織下生物學(xué)性狀的觀察［Ｊ］.中國美容醫(yī)學(xué)雜志，2001；10(1)：58

10曹孟君，高景恒，魯開化主編.醫(yī)用聚丙烯酰胺水凝膠基礎(chǔ)研究與臨床應(yīng)用［M］.北京：人民衛(wèi)生出版社，2000：77～79

收稿日期２０００－０７－２８

編輯／張惠娟