吳剛 汪磊 林海 唐黎

自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎(SBP)經(jīng)驗(yàn)性初治常選擇第三代頭孢菌素為經(jīng)典方案，但有報(bào)道顯示，近年來(lái)伴隨著抗菌素的大量使用及誘導(dǎo)耐藥，對(duì)第三代頭孢菌素耐藥的SBP發(fā)生率日趨增多[1-3]。有研究表明，SBP經(jīng)驗(yàn)性治療選擇頭孢噻肟，約41%的患者療效并不理想[4]。上述報(bào)道表明，對(duì)第三代頭孢菌素耐藥的SBP發(fā)生率可能較高。而針對(duì)伴第三代頭孢菌素治療失敗高風(fēng)險(xiǎn)或治療48 h應(yīng)答不佳的SBP患者，選擇單純亞胺培南治療5 d，其治愈率也僅達(dá)42.5%，預(yù)示合理選擇初治藥物尤為重要[5]?；诖耍狙芯糠治龈斡不顾樽园l(fā)性細(xì)菌性腹膜炎患者第三代頭孢菌素耐藥的危險(xiǎn)因素，以期指導(dǎo)臨床合理選用抗菌素。

資料與方法

一、 一般資料

2014年11月至2019年11月京山市人民醫(yī)院肝硬化腹水伴SBP患者158例，女32例，男126例，年齡18～65(50.6±12.3)歲。肝硬化及SBP診斷見(jiàn)相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[6-7]。所有患者均符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡≥18歲，首次發(fā)病。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)所有患者均接受第三代頭孢菌素治療，藥敏結(jié)果與療效不符；(2)因使用免疫抑制劑或艾滋病等致使免疫功能受抑者；(3)腹水培養(yǎng)結(jié)果顯示寄生蟲(chóng)、結(jié)核菌、真菌等感染；(4)伴腹腔以外感染者。按照藥敏結(jié)果，將入選患者分為耐藥組(77例，腹水病原菌對(duì)第三代頭孢菌素耐藥者)和非耐藥組(81例，腹水病原菌對(duì)第三代頭孢菌素非耐藥者)。

二、 方法

經(jīng)查閱電子病歷，分析患者基線(xiàn)資料，包括肝硬化病因、院內(nèi)感染、合并肝癌、抗菌素使用前肝功能Child-Pugh評(píng)分、終末期肝病模型評(píng)分、血白細(xì)胞、近3月廣譜抗菌素暴露史、SBP非首次發(fā)病、血肌酐、血碳酸氫鹽等。采用美國(guó)貝克曼庫(kù)爾特公司生產(chǎn)的DxC800型全自動(dòng)生化分析儀，以肌氨酸氧化酶法測(cè)定血肌酐(北京森美?？爽斏锟萍加邢薰?，以酶法檢測(cè)血碳酸氫鹽(上海冠導(dǎo)生物工程有限公司)。

三、 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

結(jié) 果

一、 兩組基線(xiàn)資料比較

兩組肝硬化病因、院內(nèi)感染、合并肝癌、終末期肝病模型評(píng)分等基線(xiàn)資料無(wú)顯著差異(P>0.05，表1)。

二、兩組病原菌構(gòu)成比較

藥敏鑒定涉及的第三代頭孢菌素種類(lèi)包括頭孢他啶、頭孢曲松、頭孢哌酮、頭孢噻肟，耐藥組病原菌對(duì)上述四種藥物均耐藥，非耐藥組均不耐藥。耐藥組大腸埃希菌、糞腸球菌所占比例顯著高于非耐藥組(P<0.05)，肺炎克雷伯菌、鏈球菌、棒狀桿菌所占比例顯著低于非耐藥組(P<0.05，表2)。

三、影響患者第三代頭孢菌素耐藥的單因素分析

耐藥組近3月廣譜抗菌素暴露史、SBP非首次發(fā)病所占比例顯著高于非耐藥組(P<0.05)，血肌酐水平顯著高于非耐藥組(P<0.05)，且血碳酸氫鹽水平顯著低于非耐藥組(P<0.05，表3)。

四、影響患者第三代頭孢菌素耐藥的多因素Logistic回歸分析

近3月廣譜抗菌素暴露史、SBP非首次發(fā)病、血碳酸氫鹽是肝硬化腹水伴SBP患者第三代頭孢菌素耐藥的獨(dú)立影響因素(P<0.05，表4)。

表1 兩組基線(xiàn)資料[%，(±s)]比較

表2 兩組病原菌構(gòu)成比較(%)

表3 影響患者第三代頭孢菌素耐藥的單因素分析

表4 影響患者第三代頭孢菌素耐藥的多因素Logistic回歸分析

討 論

目前SBP經(jīng)驗(yàn)性治療首選第三代頭孢菌素，但長(zhǎng)期廣泛使用第三代頭孢菌素致高耐藥風(fēng)險(xiǎn)逐年增加[8]。Fiore等[9]發(fā)現(xiàn)革蘭陰性菌在SBP病原菌中所占比例高于60%，而這類(lèi)細(xì)菌對(duì)第三代頭孢菌素(頭孢他啶、頭孢曲松等)的耐藥率達(dá)32.4%～57.0%，預(yù)示第三代頭孢菌素在部分SBP經(jīng)驗(yàn)性治療中并不適用。本研究結(jié)果顯示，耐藥組病原菌對(duì)頭孢他啶、頭孢曲松、頭孢哌酮、頭孢噻肟均耐藥，且大腸埃希菌、糞腸球菌所占比例較非耐藥組高，肺炎克雷伯菌、鏈球菌、棒狀桿菌所占比例明顯低于非耐藥組，預(yù)示SBP第三代頭孢菌素經(jīng)驗(yàn)性治療可能不具普遍適用性，應(yīng)及時(shí)調(diào)整臨床治療策略。

本研究結(jié)果顯示，近3月廣譜抗菌素暴露史是肝硬化腹水伴SBP患者第三代頭孢菌素耐藥的獨(dú)立影響因素，與既往報(bào)道[10]相符，預(yù)示近3月廣譜抗菌素暴露史會(huì)增加患者第三代頭孢菌素耐藥風(fēng)險(xiǎn)。廣譜抗菌素與病原菌接觸后由質(zhì)?；蛉旧w介導(dǎo)，經(jīng)改變膜結(jié)構(gòu)或自身代謝方式等途徑形成對(duì)抗菌素的耐藥性，已被證實(shí)為近3月廣譜抗菌素暴露史是第三代頭孢菌素耐藥獨(dú)立影響因素的理論基礎(chǔ)[11]。

本研究結(jié)果顯示，SBP非首次發(fā)病是肝硬化腹水伴SBP患者第三代頭孢菌素耐藥的獨(dú)立影響因素，與既往報(bào)道[12]吻合，預(yù)示SBP非首次發(fā)病會(huì)增加患者第三代頭孢菌素耐藥風(fēng)險(xiǎn)。有報(bào)道表明，糖尿病足同一潰瘍面住院次數(shù)>2次者多重耐藥菌感染風(fēng)險(xiǎn)顯著提高[13]。SBP非首次發(fā)病者通常存在反復(fù)住院情況，易感染院內(nèi)耐藥菌，且伴反復(fù)暴露于第三代頭孢菌素或其他抗菌素可能，易引起病原菌耐藥，故SBP非首次發(fā)病在患者第三代頭孢菌素耐藥預(yù)測(cè)中具有重要作用，與臨床實(shí)踐相吻合。

本研究結(jié)果顯示，血碳酸氫鹽是肝硬化腹水伴SBP患者第三代頭孢菌素耐藥的獨(dú)立影響因素，預(yù)示血碳酸氫鹽偏低者第三代頭孢菌素耐藥風(fēng)險(xiǎn)越高。機(jī)體出現(xiàn)感染中毒時(shí)，可能基于急性缺氧或組織灌注不足情況下誘導(dǎo)繼發(fā)或原發(fā)性血碳酸氫鹽水平下降，且伴隨著感染中毒程度的逐漸加重，其下降幅度越大。筆者認(rèn)為，部分耐藥病原菌毒力可能較強(qiáng)，易誘導(dǎo)重癥感染，引發(fā)酸中毒，導(dǎo)致血碳酸氫鹽偏低；或者耐藥菌本身不足以引起碳酸氫鹽偏低，但若感染控制不理想，可能引發(fā)難治性腹水，基于大量使用利尿劑情況下誘導(dǎo)有效循環(huán)血容量不足，導(dǎo)致血碳酸氫鹽濃度改變。有報(bào)道認(rèn)為，排除病原菌耐藥的SBP外，伴嚴(yán)重肝腎損傷的SBP者也屬難治性SBP范疇，與患者高死亡風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)，預(yù)示肝腎功能狀態(tài)也可能是誘發(fā)患者第三代頭孢菌素耐藥的危險(xiǎn)因素[14-15]。而本文中未深入分析此方面，有待今后進(jìn)一步調(diào)查。