覃燕玲

慢性肝病主要包括慢性病毒性肝炎和肝硬化，易導致腸道微生態(tài)失衡［1-2］。通過補充微生態(tài)制劑，可以糾正腸道微生態(tài)失衡狀態(tài)，改善肝臟功能，減少并發(fā)癥的發(fā)生，對慢性肝病的治療起著重要作用。因此，臨床上已經(jīng)逐漸應(yīng)用于慢性肝病的治療中。為了解微生態(tài)制劑在慢性肝病治療中的應(yīng)用情況，筆者回顧性調(diào)查2010年1-12月，我院感染科、肝膽外科使用微生態(tài)制劑的慢性肝病住院患者病歷171份，通過自定的標準評價該類藥物使用情況，旨在為臨床合理使用該類藥物提供參考。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 以雙歧三聯(lián)活菌膠囊、口服雙歧桿菌嗜酸乳桿菌腸球菌三聯(lián)活菌散劑、口服雙歧桿菌乳桿菌嗜熱鏈球菌三聯(lián)活菌片、枯草桿菌腸球菌二聯(lián)活菌腸溶膠囊為關(guān)鍵詞，通過醫(yī)院計算機系統(tǒng)檢索我院感染科、肝膽外科2010年1-12月992份住院病歷，其中使用微生態(tài)制劑病歷171份，占 17.23%。男 154例，女 17例，平均年齡44.49歲，最大80歲，最小14歲。

1.2 微生態(tài)制劑使用的合理性評判標準

1.2.1 適應(yīng)證 治療腸道菌群失調(diào)(抗生素、化療藥物等)引起的腸炎、腹瀉、腹脹、便秘、消化不良、食欲不振等，至少連續(xù)用藥4 d;最多用藥治療1個月，若癥狀仍無改善，應(yīng)停止用藥。用法用量規(guī)范與藥品說明書相符合。

1.2.2 禁忌證 有微生態(tài)制劑過敏史者禁用。

1.2.3 聯(lián)合用藥的合理評價標準 不宜與收斂吸附劑(鉍劑、鞣酸、活性炭、酊劑)、堿性藥物、胃蛋白酶合劑等聯(lián)用;避免與抗菌藥物同服，如必須同時使用，應(yīng)隔開時間(≥2 h)服用;應(yīng)避免兩種或多種微生態(tài)制劑之間聯(lián)用。

1.2.4 劑量及用法標準 ①雙歧三聯(lián)活菌:口服:成人2～3粒/次，2～3次/d。兒童:0～1歲0.5粒/次，1～6歲1粒/次，6～13歲1～2粒/次，2～3粒/d(嬰幼兒可剝開膠囊，倒出粉末用溫開水沖服)。②口服雙歧桿菌嗜酸乳桿菌腸球菌三聯(lián)活菌散劑:口服，用溫開水沖服。1～5歲兒童，0.5包/次;6歲以上兒童及成人，1包/次，3次/d。③口服雙歧桿菌乳桿菌嗜熱鏈球菌三聯(lián)活菌片:口服，2～4片/次，2～3次/d。溫開水或溫牛奶沖服。④枯草桿菌腸球菌二聯(lián)活菌腸溶膠囊:12歲以上兒童及成年:口服，1～2粒/次，2～3次/d?；蜃襻t(yī)囑。

1.3 研究方法 通過調(diào)查患者病歷，獲取有關(guān)微生態(tài)制劑的臨床使用信息，具體調(diào)查項目包括:患者年齡、性別、臨床診斷、用藥目的、用藥周期、是否聯(lián)合使用抗菌藥物等。將上述結(jié)果進行匯總分析，通過與擬定的微生態(tài)制劑使用標準進行比較，評價其合理性。

2 結(jié)果

2.1 感染科、肝膽外科微生態(tài)制劑使用情況 見表1。

表1 2010年1-12月感染科、肝膽外科微生態(tài)制劑使用情況

2.2 微生態(tài)制劑用藥情況 2010年1-12月感染科、肝膽外科微生態(tài)制劑用藥周期情況見表2，微生態(tài)制劑聯(lián)合用藥情況見表3。

表2 2010年1-12月感染科、肝膽外科微生態(tài)制劑用藥周期

表3 2010年1-12月感染科、肝膽外科微生態(tài)制劑聯(lián)合用藥情況

3 討論

3.1 微生態(tài)制劑在慢性肝病治療中的作用和機制 慢性肝病時，由于免疫功能低下、膽汁分泌異常、消化不良、門靜脈高壓等原因，使腸道淤血、腸粘膜水腫、腸蠕動減慢，腸道中常駐菌(雙歧桿菌、擬桿菌)數(shù)量明顯減少或消失，路過菌大量繁殖，轉(zhuǎn)為優(yōu)勢菌，腸道微生態(tài)失調(diào)，從而引起腹脹、腹瀉、便秘等臨床癥狀［2-3］。

我院慢性肝病患者使用的微生態(tài)制劑主要包括枯草桿菌腸球菌二聯(lián)活菌腸溶膠囊(美常安)和雙歧桿菌乳桿菌嗜熱鏈球菌三聯(lián)活菌片(金雙歧)，前者含有枯草芽孢桿菌和糞腸球菌，后者含有長型雙歧桿菌、保加利亞乳酸桿菌及嗜熱鏈球菌。糞腸球菌繁殖迅速，對致病菌抑制作用強;枯草芽孢桿菌能產(chǎn)生多種消化酶、溶菌酶和抗菌化合物，能夠促進消化吸收，抑制變形桿菌屬、大腸桿菌屬、葡萄球菌屬等有害菌。保加利亞乳酸桿菌和嗜熱鏈球菌分別為微需氧和兼性厭氧菌，能為長型雙歧桿菌創(chuàng)造一個無氧的生長環(huán)境，三者協(xié)同作用，在腸粘膜表面形成一道生物屏障，阻止致病菌對人體的侵害。兩種藥物不僅能重建宿主腸道菌群間的微生態(tài)平衡，還能抑制腸內(nèi)腐敗菌對蛋白質(zhì)的分解，酸化腸道，減少腸道中內(nèi)毒素和氨的產(chǎn)生及吸收，具有護肝、保肝、輔助治療肝性腦病和幫助消化、增進食欲的作用，從而達到治療慢性肝病的治療目的。

3.2 微生態(tài)制劑用藥適應(yīng)證的合理性評價 根據(jù)藥品說明書的適應(yīng)證規(guī)范用藥是評價是否合理用藥的重要依據(jù)之一。在本次調(diào)查中，醫(yī)師開出枯草桿菌腸球菌二聯(lián)活菌腸溶膠囊和雙歧桿菌乳桿菌嗜熱鏈球菌三聯(lián)活菌片的醫(yī)囑，給藥途徑、用藥日劑量和用藥次數(shù)均與藥品說明書相符合，說明用法用量規(guī)范。84.21%住院患者用藥目的明確，93.57%住院患者用藥周期≤30 d，符合用藥適應(yīng)證，說明大多數(shù)住院患者用藥合理。但也存在用藥周期過長或過短的不合理情況，本次調(diào)查用藥周期最長為53 d，有19.3%的住院患者用藥周期＜4 d。用藥周期超過30 d仍不能改善臨床癥狀，說明藥物治療效果可能不佳，或還有其他一些原因造成同樣的臨床癥狀，需要臨床醫(yī)師反思診治策略是否妥當或進一步檢查給予明確。一般口服微生態(tài)制劑后，次日即可從服用者的糞便中檢出口服菌種，第4日菌量達到高峰，第8日恢復正常常駐菌［4］，若用藥周期過短(＜4 d)，口服菌種菌量未能達到優(yōu)勢數(shù)量，藥物的療效未能充分發(fā)揮，不能達到用藥治療的目的，用法欠合理。本次調(diào)查中近1/5的住院患者存在用藥周期過短的情況，一方面，說明不少臨床醫(yī)師尚未意識到此用法屬于不合理用藥;另一方面，說明臨床藥師應(yīng)該深入臨床，經(jīng)常跟進臨床實際，開展與臨床相關(guān)的合理用藥評價，及時為臨床服務(wù)，這也是臨床藥師開展工作的方向之一。

3.3 微生態(tài)制劑聯(lián)合用藥的合理性評價 微生態(tài)活性制劑對臨床上使用的大多數(shù)抗生素都敏感［5-6］，抗生素與微生態(tài)制劑聯(lián)合應(yīng)用容易導致后者失效或療效降低，因此，微生態(tài)活性制劑一般不宜與抗菌藥物同時應(yīng)用。但慢性肝病患者由于免疫力低下常常并發(fā)自發(fā)性腹膜炎等感染，臨床治療時又必須使用抗生素來控制感染，故只能采取“邊控邊調(diào)”的治療策略。研究表明，抗生素對間隔2～3 h后的微生態(tài)活性制劑影響較小，所以主張間隔2～4 h錯時用藥［7-9］。本次調(diào)查聯(lián)合用藥中，12.05%在應(yīng)用抗生素時未能做到間隔2 h的最低要求，屬于不合理用藥。分析其原因，根據(jù)目前醫(yī)護人員的分工和工作性質(zhì)，除了醫(yī)生因素之外，在護士執(zhí)行環(huán)節(jié)上出現(xiàn)間隔時間過短可能性更大。所以，要在護理人員之間加大合理應(yīng)用微生態(tài)制劑宣傳和交流。

聯(lián)合用藥中，本組資料有3.91%為微生態(tài)活性制劑與碳酸鋁鎂、復方氫氧化鋁等收斂吸附劑聯(lián)合用藥。由于鉍劑、鞣酸、活性炭、酊劑等具有抑制、吸附或殺滅活菌作用，所以微生態(tài)制劑和這些收斂吸附劑配伍是不合理的。但筆者認為與蒙脫石散合用是合理的，因為蒙脫石散除了有收斂吸附作用之外，更重要的是能平衡正常菌群，扶助活菌生長，與粘液蛋白相互作用，形成有效的粘膜屏障［10-11］。

本組資料顯示，微生態(tài)活性制劑與促消化類藥(胃蛋白酶合劑和胃腸促動力藥)聯(lián)合應(yīng)用占有較大比例(27.69%)。胃蛋白酶合劑一般在pH值1.5～2.5酸性環(huán)境中發(fā)揮促進消化、增進食欲的作用，在這種酸性條件中，微生態(tài)活菌難以生長和繁殖，盡管這類聯(lián)合用藥所占比例很小，但也屬于不合理用藥。若與胃腸促動力藥聯(lián)用，則能加快微生態(tài)制劑通過胃液酸性環(huán)境到達腸道的時間，有利于微生態(tài)制劑迅速發(fā)揮作用，兩者有協(xié)同效應(yīng)，屬于合理配伍［12］。胃腸促動力藥占聯(lián)合用藥首位，提示我院臨床醫(yī)師在胃腸促動力藥物與微生態(tài)制劑聯(lián)合用藥方面普遍意識較強并積累了一定的經(jīng)驗。

微生態(tài)活性制劑在腸道內(nèi)的作用機制類似，臨床上應(yīng)避免兩種或多種微生態(tài)活性制劑聯(lián)合使用，以達到最佳的成本-效果比，但如果是活性制劑與死菌制劑(如乳酸菌素)或益生元制劑(如乳果糖)搭配合用則值得推薦。乳酸菌素能夠選擇性殺死腸道致病菌，乳果糖作為腸道有益菌的營養(yǎng)物質(zhì)，共同促進腸道有益乳桿菌和雙歧桿菌的生長和繁殖，平衡腸道菌群，它們之間具有協(xié)同作用［13］。本次調(diào)查未發(fā)現(xiàn)微生態(tài)活性制劑的聯(lián)用現(xiàn)象，與乳果糖聯(lián)用較多，未見與死菌制劑乳酸菌素聯(lián)用，提示臨床醫(yī)師可能缺乏這方面的知識或信息。

微生態(tài)制劑安全性高、副作用小，使其在臨床上廣泛應(yīng)用，難免會產(chǎn)生過度使用以及不合理用藥的現(xiàn)象，目前，臨床藥學界還沒有統(tǒng)一的合理應(yīng)用評價標準。筆者根據(jù)相關(guān)文獻研究，自定評價標準，對我院2010年進行的回顧性調(diào)查分析顯示，大部分用藥是合理規(guī)范的，但仍然存在一些問題，主要體現(xiàn)在聯(lián)合用藥方面，這可能與開展微生態(tài)制劑體內(nèi)、體外和其他藥物相互作用的研究較少、微生態(tài)制劑相關(guān)的藥代動力學和菌種的活性資料還不完善等有一定關(guān)系。目前，對微生態(tài)制劑的使用沒有病原學方面的要求和標準，臨床醫(yī)師用藥大多數(shù)為經(jīng)驗用藥，是否應(yīng)該參考抗菌藥物使用建立一個病原學相關(guān)的客觀標準(例如糞便球/桿比例、內(nèi)毒素檢測等指標)來準入，有待進一步研究。

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