[摘要] 抽動穢語綜合征是一種復(fù)雜的慢性神經(jīng)發(fā)育障礙性疾病，以多種肌肉運動性抽動和一種及以上發(fā)聲性抽動為主要臨床表現(xiàn)。抽動穢語綜合征的病因尚未完全明確，涉及神經(jīng)生物學(xué)、遺傳學(xué)、感染及免疫、家庭環(huán)境及心理等多種因素。本文綜述抽動穢語綜合征的臨床特征、流行病學(xué)及病因?qū)W等方面的最新研究進展，旨在為該疾病的臨床診斷和治療提供理論依據(jù)。

[關(guān)鍵詞] 抽動穢語綜合征；病因?qū)W；發(fā)病機制

[中圖分類號] R74" """"[文獻標(biāo)識碼] A """""[DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2025.20.031

抽動穢語綜合征（Gilles de la Tourette syndrome，GTS）屬于抽動障礙類型之一，是一種復(fù)雜的慢性神經(jīng)發(fā)育障礙性疾病。GTS的病程較長，臨床表現(xiàn)和發(fā)病機制復(fù)雜，涉及生物–社會–心理的交互作用。本文將從神經(jīng)生物學(xué)、遺傳學(xué)、免疫學(xué)、心理學(xué)及環(huán)境因素等方面對GTS的病因?qū)W研究進展進行綜述，以期為該疾病的臨床診斷和治療提供理論支持。

1 "GTS的臨床特征

GTS以肌肉無節(jié)律地重復(fù)出現(xiàn)突然且不自主的抽動為臨床表現(xiàn)，以多種肌肉運動性抽動和一種及以上發(fā)聲性抽動為主要臨床表現(xiàn)^[1]。運動性抽動表現(xiàn)為突然、快速、不自主的肌肉收縮，常見于頭面部（眨眼、皺眉、咧嘴）、頸部（點頭、搖頭）、肩部（聳肩）及四肢（甩手、踢腿）；臨床亦可見較重患兒存在其他癥狀或行為，給患兒生活、健康和安全造成較大影響。發(fā)聲性抽動包括簡單的聲音（清嗓子、咳嗽聲），臨床中可見大喘氣，易被誤診為哮喘、呼吸道過敏等疾??；亦可出現(xiàn)較復(fù)雜的語言如穢語癥狀，抑制不住地說粗話、臟話或一些口頭語，給人際交往帶來較大影響。GTS病程中抽動癥狀的表現(xiàn)有波動變化，缺乏可預(yù)測性。GTS通常為兒童時期發(fā)病，平均發(fā)病年齡約6.4歲，10～14歲達到高峰^[2]；GTS癥狀嚴(yán)重程度在青春期后可能有所改善，但部分患者的癥狀可持續(xù)至成年期^[3]。此外，GTS患者常伴有其他共病，如注意力缺陷多動障礙、強迫癥、焦慮癥和情緒障礙等^[4]；這不僅增加診斷的復(fù)雜性，也給患者的日常生活和心理健康造成更大影響。

2" GTS的流行病學(xué)研究

學(xué)齡期兒童和青少年GTS的全球患病率為0.3%～0.8%^[5]。男性GTS發(fā)病率顯著高于女性，男孩GTS的患病率約1.06%，女孩GTS患病率為0.25%^[6]。大部分抽動起始癥狀發(fā)生于頭面部，更易被誤診為其他疾病而延誤治療，如眨眼癥狀常被認(rèn)為是結(jié)膜炎。研究發(fā)現(xiàn)GTS患者的抽動癥狀在青春期后有自然緩解趨勢，但部分患者的癥狀可持續(xù)至成年期。GTS常與其他精神疾病共病。GTS與注意缺陷多動障礙和強迫癥的共病率最高，分別為54.3%和50.0%。情緒、焦慮和破壞性行為的發(fā)生率也較高，共病風(fēng)險最早病程可從5歲之前開始，焦慮和破壞性行為可持續(xù)至青春期，抑郁障礙持續(xù)至成年早期。注意缺陷多動障礙癥狀較GTS提前2～3年出現(xiàn)，強迫癥可在GTS發(fā)病5～6年出現(xiàn)。在治療GTS的同時可根據(jù)病程對其共病疾病進行篩查及防治。這些共病可增加患者痛苦，提示GTS的發(fā)病機制可能與其他神經(jīng)發(fā)育障礙疾病存在共同的病理生理學(xué)基礎(chǔ)。

3" GTS的病因?qū)W研究

在西醫(yī)學(xué)中，GTS發(fā)病相關(guān)病理機制尚未明確，主要可能與神經(jīng)生物學(xué)因素、遺傳學(xué)因素、感染和免疫因素、心理因素及環(huán)境因素等相關(guān)。

3.1" 神經(jīng)生物學(xué)因素

3.1.1 "腦結(jié)構(gòu)與功能異常 "近年來，神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展為研究GTS患者的腦結(jié)構(gòu)和功能異常提供重要手段。借助磁共振成像等技術(shù)分析發(fā)現(xiàn)，GTS患者的皮質(zhì)–紋狀體–丘腦–皮質(zhì)環(huán)路存在結(jié)構(gòu)改變和功能障礙；大腦眾多區(qū)域，包括大腦半球的感覺運動中樞、連合系、聯(lián)絡(luò)系都有所不同^[7-8]。皮質(zhì)–紋狀體–丘腦–皮質(zhì)環(huán)路在運動控制和習(xí)慣形成中起關(guān)鍵作用，其異常可能導(dǎo)致GTS患者出現(xiàn)不自主的抽動行為。研究發(fā)現(xiàn)GTS患者在執(zhí)行運動控制任務(wù)時，皮質(zhì)–紋狀體–丘腦-皮質(zhì)環(huán)路的活動顯著增加。研究顯示GTS患者的白質(zhì)纖維完整性受損，特別是在連接運動皮層和基底神經(jīng)節(jié)的纖維束中。這些發(fā)現(xiàn)提示GTS患者的腦結(jié)構(gòu)和功能異常可能與神經(jīng)發(fā)育過程中的白質(zhì)纖維發(fā)育不良有關(guān)。

GTS的先兆感覺現(xiàn)象是指抽動之前患者出現(xiàn)身體不舒服的認(rèn)知或身體感覺，并表現(xiàn)為強烈的運動放電沖動，其被發(fā)現(xiàn)與島葉和運動感覺皮層的灰質(zhì)厚度減少相關(guān)。皮質(zhì)-紋狀體-丘腦-皮質(zhì)環(huán)路的結(jié)構(gòu)改變與抽動的發(fā)生具有一定的相關(guān)性^[9]。GTS的發(fā)病可能與腦神經(jīng)發(fā)育過程中的結(jié)構(gòu)異常有關(guān)。

3.1.2 "神經(jīng)發(fā)育異常 "GTS被認(rèn)為是一種神經(jīng)發(fā)育障礙性疾病，其發(fā)病與腦神經(jīng)發(fā)育過程異常密切相關(guān)。兒童GTS的發(fā)育加速與成人GTS的發(fā)育成熟延遲差異性改變也在一定程度上佐證腦結(jié)構(gòu)改變及其因腦功能代償機制對GTS的改善，證實GTS是一種神經(jīng)發(fā)育障礙疾病^[10]。GTS患者青春期后抽動癥狀的緩解可能與腦發(fā)育成熟后的功能適應(yīng)性改變有關(guān)。

胎兒期、嬰兒期和兒童期是神經(jīng)發(fā)育的關(guān)鍵階段，GTS的發(fā)病可能與上述階段的神經(jīng)發(fā)育異常有關(guān)。胎兒的神經(jīng)發(fā)育與妊娠期間、圍產(chǎn)期母親的行為及環(huán)境暴露有很大關(guān)系，尤其是母親吸煙和圍產(chǎn)期生活壓力源是抽動發(fā)生的危險因素^[11]。飲酒、疾病及生產(chǎn)時胎兒缺氧、羊水吸入、早產(chǎn)等均會增加GTS抽動發(fā)生率，或許與神經(jīng)系統(tǒng)損傷有關(guān)。

3.1.3 "神經(jīng)傳導(dǎo)異常 "GTS的發(fā)病機制與多種神經(jīng)遞質(zhì)異常引起的神經(jīng)傳導(dǎo)異常相關(guān)，主要與多巴胺、5–羥色胺（5-hydroxytryptamin，5-HT）、γ氨基丁酸（γ aminobutyric acid，GABA）和谷氨酸（glutamic acid，Glu）有關(guān)。

GTS抽動作用機制涉及多個神經(jīng)系統(tǒng)和多種神經(jīng)遞質(zhì)，其中與多巴胺能系統(tǒng)的聯(lián)系可能更密切^[12]。GTS抽動癥狀的發(fā)生被認(rèn)為與多巴胺獎勵導(dǎo)向?qū)W習(xí)機制相關(guān)^[13]。這種機制在GTS的抽動癥狀中可能得到加強，而未接受藥物治療GTS患者的習(xí)慣形成增強及GTS患兒對其他患者的模仿行為在一定程度上支持這一觀點^[14-15]。因此，GTS患者可能是異常多巴胺釋放（增多）直接或間接改變基底神經(jīng)節(jié)通路的可塑性，進而引起并加重抽動癥狀，且多巴胺受體拮抗劑類藥物對GTS的治療作用也在一定程度上支持這一假說。

5-HT可通過調(diào)控多巴胺影響GTS患者的抽動行為。5-HT和5-HT配體可改變腦多巴胺活性。5-HT受體可能以狀態(tài)和區(qū)域依賴性控制多巴胺能神經(jīng)元活動，5-HT直接通過階段興奮方式影響多巴胺能神經(jīng)元活性^[16]。

GABA和Glu是大腦中抑制性神經(jīng)遞質(zhì)和興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，可影響皮層–紋狀體–丘腦–皮層環(huán)路的信號傳遞。GABA是大腦中具有廣泛抑制性作用的神經(jīng)遞質(zhì)，GTS可能由GABA異常引起運動輸出抑制能力異常，進而出現(xiàn)抽搐樣運動^[17]。Glu是興奮性神經(jīng)遞質(zhì)。GTS模型小鼠腦中Glu水平顯著升高^[18]。動物實驗亦證實GABA、Glu與GTS抽動發(fā)生存在相關(guān)性^[19]。在GTS病理生理學(xué)過程中，5-HT、多巴胺、Glu水平異常升高，GABA水平異常降低，多巴胺能神經(jīng)元功能亢進，引起皮質(zhì)–紋狀體–丘腦–皮質(zhì)環(huán)路過度興奮，而抑制作用不足，最終產(chǎn)生GTS抽動癥狀，見圖1。

3.1.4 "神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)與行為學(xué)機制 "多巴胺、5-HT、GABA、Glu都可通過影響皮質(zhì)–紋狀體–丘腦–皮質(zhì)環(huán)路信號傳遞對GTS產(chǎn)生影響。神經(jīng)遞質(zhì)的變化和GTS的發(fā)生具有相關(guān)性。但單從神經(jīng)遞質(zhì)異常角度無法解釋GTS的諸多疾病特征。社會決策網(wǎng)絡(luò)障礙功能假說也對GTS的發(fā)病機制予以解釋^[20]。研究發(fā)現(xiàn)GTS患者的面部感知增強可能與島葉皮質(zhì)和抽動產(chǎn)生有關(guān)的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)異常亢進活動有關(guān)^[21-22]。

圖1 "神經(jīng)遞質(zhì)作用圖

3.2" 遺傳學(xué)因素

GTS具有復(fù)雜的遺傳模式。研究表明GTS患者的一級親屬患病可能性較大，單卵雙生子比雙卵雙生子的共同患病率高，家族遺傳在GTS患病中有較為重要的作用^[23]。染色體2p23.2、1p、2p、5p和6p可能與GTS遺傳相關(guān)，其中染色體2的遺傳相關(guān)性最為顯著，表現(xiàn)為常染色體隱性遺傳^[24]。諸多研究對GTS遺傳候選基因的猜測涉及多巴胺能和血清素能系統(tǒng)，然而目前與GTS密切相關(guān)的基因座并未明確。

3.3" 感染及免疫因素

免疫炎癥反應(yīng)被認(rèn)為與GTS具有較大的相關(guān)性。20世紀(jì)便有研究提出與鏈球菌相關(guān)的兒童自身免疫性神經(jīng)精神障礙（pediatric autoimmune neuropsychiatric disorders associated with streptococcal，PANDAS），給予GTS患兒免疫球蛋白，患兒的臨床癥狀減輕，這也肯定免疫因素在GTS發(fā)病中的作用^[25]。GTS患者的自身抗體和炎癥因子水平更高，進一步說明GTS與免疫和炎癥的相關(guān)性^[26]。免疫治療可有效改善GTS的臨床證狀并防治其復(fù)發(fā)^[27]；且后續(xù)相關(guān)抗體的研發(fā)也對這一假說有證據(jù)上的補充^[28]。

研究發(fā)現(xiàn)神經(jīng)炎癥參與多種神經(jīng)精神類疾病的發(fā)生過程，說明中樞神經(jīng)系統(tǒng)的免疫失調(diào)與神經(jīng)精神類疾病具有相關(guān)性，這可能是GTS的病因之一^[29-32]。研究顯示GTS患者表達L-組氨酸脫羧酶基因出現(xiàn)罕見基因突變，根據(jù)一系列研究結(jié)果和模型系統(tǒng)數(shù)據(jù)推測組胺能神經(jīng)傳遞對GTS抽動有調(diào)節(jié)作用^[33]。組氨酸脫羧酶基因位點敲除小鼠的抽動癥狀加重，組胺對多巴胺水平有降低作用，證實組氨酸脫羧酶缺乏癥是GTS的罕見原因，進一步說明免疫因素對GTS的影響^[34]。Wang等^[35]研究提示GTS的發(fā)生可能與中樞神經(jīng)炎癥反應(yīng)有關(guān)。

3.4" 家庭環(huán)境及心理因素

研究發(fā)現(xiàn)抽動障礙患者長期處于不良家庭環(huán)境中，父母的教養(yǎng)方式偏于嚴(yán)厲、懲罰性強、過于拒絕和否認(rèn)、過分干涉和保護患者，這種教養(yǎng)方式可引起患者自卑且缺乏自信和無主見，更易引起緊張情緒，加重抽動^[36]。沙盤治療等心理療法可強化GTS患兒的治療效果，說明GTS抽動發(fā)生與心理因素具有相關(guān)性^[37]。

研究發(fā)現(xiàn)GTS患兒的血鉛水平顯著升高，鋅、鐵水平顯著降低，推測抽動的發(fā)生與高血鉛水平及鋅鐵缺乏相關(guān)^[38]。研究發(fā)現(xiàn)鋅轉(zhuǎn)運蛋白TMEM163變異可引起髓鞘減少性腦白質(zhì)營養(yǎng)不良，鋅穩(wěn)態(tài)異?？捎绊懮偻荒z質(zhì)細(xì)胞發(fā)育和髓鞘形成^[39]。GTS患者的外周鐵蛋白和鐵水平較低可能導(dǎo)致尾狀核和殼核發(fā)育不良、皮質(zhì)體積較小，引發(fā)抽動^[40]。環(huán)境毒素（如鉛、鋅、鐵等微量元素水平異常）也被認(rèn)為與GTS發(fā)病有關(guān)。

3.5 "腸道菌群與神經(jīng)免疫

腸道菌群穩(wěn)態(tài)對人體健康有重要作用。腸道菌群通過不同途徑對人的行為、記憶、學(xué)習(xí)及運動產(chǎn)生影響，引起多種神經(jīng)精神疾病^[41]。GTS患者可能存在腸道菌群失調(diào)，這種失調(diào)通過影響神經(jīng)遞質(zhì)代謝影響GTS的癥狀表現(xiàn)^[41]。

4 "討論

GTS是一種復(fù)雜的神經(jīng)發(fā)育障礙性疾病，其發(fā)病機制尚未完全明確。GTS的發(fā)病是多種因素共同作用的結(jié)果，包括神經(jīng)生物學(xué)因素、遺傳學(xué)因素、免疫因素、心理因素及環(huán)境因素等。盡管目前相關(guān)研究取得一定進展，但仍有許多問題有待進一步探討。

4.1" 神經(jīng)生物學(xué)機制研究

未來研究應(yīng)進一步探討GTS患者腦結(jié)構(gòu)和功能異常的具體機制，特別是皮質(zhì)–紋狀體–丘腦–皮質(zhì)環(huán)路異常如何導(dǎo)致抽動行為的出現(xiàn)，以期從中間某個過程予以干預(yù)。此外需開展更深入的神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)異常研究，明確其在GTS發(fā)病中的具體作用。

4.2" 遺傳學(xué)因素研究

雖然GTS具有家族聚集性和遺傳傾向，但具體基因位點尚未明確。未來研究應(yīng)通過全基因組關(guān)聯(lián)研究和家系研究進一步明確與GTS相關(guān)遺傳因素。

4.3" 免疫因素研究

PANDAS假說和神經(jīng)炎癥設(shè)想可使GTS的免疫機制被更好地理解，但其具體機制仍需進一步驗證。應(yīng)進一步研究免疫炎癥反應(yīng)在GTS發(fā)病中的作用及后續(xù)如何通過免疫治療改善GTS患者的癥狀。

4.4" 心理與環(huán)境因素的綜合影響

心理和環(huán)境因素對誘發(fā)GTS起重要作用。未來研究應(yīng)綜合考慮心理壓力、家庭環(huán)境和環(huán)境毒素等對GTS患者的影響，制定更全面的治療方案。

4.5" 腸道菌群與神經(jīng)免疫的關(guān)聯(lián)

“腦腸軸”研究為GTS治療提供新的思路。未來研究應(yīng)進一步探討腸道菌群失調(diào)對GTS發(fā)病的影響及如何通過調(diào)節(jié)腸道菌群改善GTS患者癥狀。

5 "結(jié)論

本文對GTS的臨床表現(xiàn)、流行病學(xué)、西醫(yī)病因及中醫(yī)病機進行總結(jié)。GTS臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，影響因素繁多，病因機制尚未完全明確，其發(fā)病是多方面、多因素共同作用的結(jié)果。目前雖然藥物、心理行為治療GTS獲得一定臨床療效，但仍應(yīng)進一步加強對治療方法的研發(fā)。治療時應(yīng)結(jié)合多方面因素進行分析，對患者進行有針對性的干預(yù)，提高治療效果并降低其復(fù)發(fā)率。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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• 2025–03–03）

（修回日期：2025–03–23）

通信作者：李亞平，電子信箱：cmptcm@163.com