Aclinical studyoflongitudinalstraininevaluatingearlyanthracycline-relatedcardiactoxicityinbreastcancerpatients and the efficacy of Honghuang Decoction

ZHU Menglin'， LU Meijuan'，XUE Jingxian2

1DepartmentofFunctional Examination，Jiangsu Provincial HospitalofChineseMedicine，Nanjingloo29，China; ² Departmentof BreastSurgery，Jiangsu Provincial Hospital ofChinese Medicine，Nanjing21oo29，China.

[Abstract]Objective：Usingleftventriclelongitudinalstrain（LS）parametersderivedfromspeckletrackingimaging toearly identifyanthracycline-relatedmyocadialtoxicityinbreastcancerpatients.Aditionalythisstudyaimstoevaluatethecliical valueofearlyinterventionusing Honghuang Decoction.Methods：Atotalof38femaleswithbreastcancerwereenroled. Theyweredividedintoacontrolgroup（16cases）andanexperimentalgroup（22cases）．Bothgroupsreceivedconventional anthracyclinechemotherapyfor4-8cycles，andtheexperimentalgroupalsoreceivedHonghuang Decoctionfromthefirstday ofeachchemotherapycycleuntiltheseventhdayafterthischemotherapy.Transthoracicechocardiographywasperformed beforechemotherapy，3and6monthsafterchemotherapytoobtainconventionalexaminationparameters（LAD，LVEDd，mitral annular septum s'，lateral wall s’，SV，LVEF） as well as LS parameters （LS_endo，LS_mid，LS_epi） ．All the parameters were compared between the two groups. Results：The absolute values of left ventricular LS_endo，LS_mid，LS_epi exhibiteda pattern of initial decrease follwedbyanincreasebeforechemotherapy，3and6monthsafterchemotherapy，andtheseparametersessntiallretumed to pre-chemotherapy levels at 6 months after chemotherapy（all Pgt;0.05 ）．In the control group，LS_endo，LS_mid，LS_epi showed a continuousdecreasingtrend，withsignificantlylowervaluesat6monthsafterchemotherapycomparedtopre-chemotherapy（al （2 Plt;0.05 ）.LAD，LVEDd，septals’，lateral s’，SVandLVEFof the twogroups hadnosignificantdiferencesat6 months after chemotherapy compared to before chemotherapy（all Pgt;0.05 ）.Conclusions：The left ventricle LS is more sensitive than traditionalechocardiographicparametersinearlydetectionofmyocardialdamagecausedbyanthracyclines.Oraladministration of Honghuang Decoction during chemotherapy can improve early anthracycline-related myocardial toxicity.

[Key words] Longitudinal strain;Breast cancer;Anthracycline;Honghuang Decoction;Ultrasonography

乳腺癌發(fā)病率在我國女性惡性腫瘤中居第2位，死亡率居第5位[]。目前，該病的一線治療方案是以蒽環(huán)類藥物為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療，其抗瘤作用強、療效確切，但存在不良反應(yīng)，以心臟毒性最嚴重[]，主要表現(xiàn)為心臟收縮功能不同程度降低，可出現(xiàn)充血性心力衰竭甚至死亡，是乳腺癌患者除癌癥復(fù)發(fā)外死亡的第二大危險因素。當左室射血分數(shù)（leftventricularejection fraction，LVEF） lt;40% 時需暫?；焄3]。因此，在乳腺癌化療期間早期識別心臟毒性損傷并積極干預(yù)尤為重要。二維斑點追蹤技術(shù)（two-dimensional speckle tracking imaging，2D-STI）分層應(yīng)變通過將左室心肌分成內(nèi)膜、中層、外膜進行軌跡描記，動態(tài)觀察心肌局部及整體的運動變化，比二維超聲更敏感，能更早識別心肌損傷[4]。

中醫(yī)藥在化療藥物的增效減毒方面有著獨特優(yōu)勢。紅黃煎劑是省中醫(yī)院名老中醫(yī)許芝銀的臨床經(jīng)驗方，由制黃芪 30g 紅景天 10g 姜黃 10g 、制大黃6g組成[5。既往研究提示，紅黃煎劑能有效改善乳腺癌患者化療后出現(xiàn)的乏力、心慌、心悸等，且能顯著降低體內(nèi)氧化標志物一氧化氮（NO）水平、提高超氧化物歧化酶水平，增加機體的抗氧化能力，起到保護心肌細胞的作用[5-6]。本研究采用2D-STI定量分析乳腺癌患者接受蒽環(huán)類藥物化療期間的左室心肌縱向應(yīng)變（longitudinalstrain，LS），評價其左心室收縮功能變化，并評估紅黃煎劑的臨床療效。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2018年9月至2022年9月經(jīng)我院確診的乳腺癌并接受蒽環(huán)類化療方案的女性患者38例，年齡37～68 歲，平均 ?51.53±9.10 歲。

納入標準： ① 經(jīng)病理確診為乳腺癌。 ② 使用含蒽環(huán)類藥物的化療方案。 ③ 年齡 20～70 歲。 ④ 臨床分期為 I～II 期。 ⑤ 化療前基礎(chǔ)心功能良好，紐約心臟病學(xué)會心功能分級I級， LVEF?60% ，心電圖正常。 ⑥⑥ 型腦鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP）、肌鈣蛋白（ 均在正常范圍內(nèi)。

排除標準： ① 正在參加其他藥物臨床試驗的患者； ② 妊娠期和哺乳期婦女； ③ 高血壓、糖尿病患者；④ 病情可能影響試驗研究或危及生命安全者； ⑤ 經(jīng)胸超聲心動圖圖像質(zhì)量欠佳者。

將38例隨機分為對照組16例和試驗組22例。2組年齡、腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)、臨床分期、化療方案等差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均 Pgt;0.05 （表1）。本研究通過醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會的批準（批號：2018NL-145-02），患者均簽署知情同意書。

表12組臨床資料比較

注： EC×4 為表柔比星E聯(lián)合環(huán)磷酰胺C，化療4個周期，各周期間隔 21d;EC×4-T×4 為表柔比星E聯(lián)合環(huán)磷酰胺C，化療4 個周期，后序貫多西他賽T化療4個周期，各周期間隔21d；密集 EC×4-T×4 化療用藥同 EC×4-T×4 ，各周期間隔 14d

1.2 治療方案

對照組采用含蒽環(huán)類藥物的化療方案包括3種：EC×4 ，表柔比星E聯(lián)合環(huán)磷酰胺C，化療4個周期，各周期間隔 21d;EC×4-T×4 ，表柔比星E聯(lián)合環(huán)磷酰胺C，化療4個周期，后序貫多西他賽T化療4個周期，各周期間隔21d;密集 EC×4-T×4 化療用藥同EC×4-T×4 ，各周期間隔 14d 試驗組在對照組基礎(chǔ)上于每次化療開始至化療結(jié)束后7d，加服紅黃煎劑， 100mL 次，2次/d。紅黃煎劑由省中醫(yī)院中成藥制劑室提供（包括制黃芪 30g ，紅景天 10g ，姜黃10g ，制大黃 6g ）。

1.3儀器與方法

使用GEVividE95型彩色多普勒超聲診斷儀，二維探頭M5S相控陣探頭，頻率 2.0～4.5MHz ，幀頻50～70幀/s。配備EchoPAC工作站。心電圖檢查時患者取左側(cè)臥位，平靜呼吸，心率平穩(wěn)后于左室長軸切面測量左房前后徑（leftatrium diameter，LAD）、左室舒張末期內(nèi)徑（leftventricularend-diastolicdiameter，LVEDd）。多普勒超聲測量二尖瓣環(huán)間隔側(cè)組織運動速度（間隔s'）、二尖瓣環(huán)側(cè)壁側(cè)組織運動速度（側(cè)壁s'）。分別于左室心尖三腔、四腔及兩腔切面采集二維動態(tài)圖像，每個切面存取3個連續(xù)心動周期，幀頻 50～70 幀/s，通過Simpson雙平面法測量每搏輸出量（strokevolume，SV）及LVEF，將圖像拷貝至硬盤內(nèi)，連接EchoPAC工作站，行脫機斑點追蹤分析。手動選擇心尖三腔心切面，選擇QAnalysis，點擊2DStrain，每個切面手動標記基底部及心尖共3個點，系統(tǒng)自動將左室壁識別為內(nèi)層、中層、外層并進行斑點追蹤分析，手動微調(diào)不滿意節(jié)段，系統(tǒng)自動分析計算左室壁各層收縮期縱向應(yīng)變峰值曲線及LS（內(nèi)層、中層、外層縱變應(yīng)變值分別標記為 。比較2組治療前后各觀察時間點的參數(shù)。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用SPSS27.0軟件分析數(shù)據(jù)。計量資料符合正態(tài)分布，以 表示；組間比較行獨立樣本t檢驗；組內(nèi)不同時間節(jié)點比較行單因素方差分析，并使用SNK法行事后檢驗。計數(shù)資料組間比較行 χ² 檢驗。等級資料比較采用非參數(shù)獨立樣本秩和檢驗。以 Plt;0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.12組治療前后血清學(xué)指標比較

2組相同時間點 cTnI 、肌酸激酶同工酶MB（CK-MB）值組間，以及組內(nèi)不同時間點比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均 Pgt;0.05 （表2）。

表22組治療前后血清學(xué)指標比較

注： cTnI 為肌鈣蛋白I，CK-MB為肌酸激酶同工酶MB。

2.22組治療前后超聲心動圖常規(guī)指標比較 LVEDd、隔側(cè)s’側(cè)壁s'、SV、LVEF差異均無統(tǒng)計學(xué)意試驗組及對照組化療后6個月較化療前，LAD、 義（均 Pgt;0.05 （表3）。

表32組治療前后超聲心動圖常規(guī)指標比較

注：LAD為左房前后徑，LVEDd為左室舒張末期內(nèi)徑，間隔s'為二尖瓣環(huán)間隔側(cè)組織運動速度，側(cè)壁s'為二尖瓣環(huán)側(cè)壁側(cè)組織運動速度，SV為每搏輸出量，LVEF為左室射血分數(shù)。

2.3 2組治療前后LS比較

試驗組化療后3個月較化療前，LS內(nèi)層、LS中層、LS_{yh，⊥} 絕對值均呈下降趨勢，下降幅度 lt;10% 。2組相同時間點 LS_PJs^??LSP 差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均 Pgt; 0.05）， LS_y∣?∣Σ^- 差異有統(tǒng)計學(xué)意義（ ?Plt;0.05 。試驗組化療后6個月較化療后3個月， LS_{ψ1|E⁺?LSψ1|E⁺} 、LS外層絕對值均呈上升趨勢；較化療前， .LS_ψyz^′，Ω.Cs_ψyz^′ 各時間點之間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均 Pgt;0.05 ）， 各時間點差異有統(tǒng)計學(xué)意義（ Plt;0.05） （表4，圖1）。

對照組化療后3個月與化療前對比，LS內(nèi)層LS_Ψ1∣Z^±，LS_ψ1∣Z^± 絕對值均呈下降趨勢；化療后6個月較化療后3個月， 絕對值亦呈下降趨勢，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均 Plt;0.05 ）；化療后6個月較化療前，下降幅度均 gt;10% （均 Plt;0.05 （表4，5；圖1）。

表42組治療前后LS比較

注：LS為縱向應(yīng)變 分別為內(nèi)層、中層、外層縱向應(yīng)變。

表52組治療前后LS變化率比較

注：LS為縱向應(yīng)變 ，LS_bj/E，LS_bj/E，LS_bj/E 分別為內(nèi)層、中層、外層縱向應(yīng)變。

圖12組各時間點縱向應(yīng)變（LS）比較

注 ：LS_///，LS_///，LS_//// 分別為內(nèi)層、中層、外層縱向應(yīng)變。 ^*Plt;0.05 ^**Plt;0.01

對照組及試驗組化療后6個月與首次化療前ΔLS 差值 ΔLS_y|E^′?ΔLS_4|E?ΔLS_3|E|E^′） 比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均Pgt;0.05）。試驗組、對照組△LS內(nèi)層值均較 ΔLS₄₅ 、 變化更大;2組間 ΔLS_pJ|E⁼ ！ΔLS_{Ψ1∣∞⁺?}ΔLS_ψ1∣∞⁺ 比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均 Plt; 0.05）（表6）。

3討論

心臟毒性是乳腺癌術(shù)后蒽環(huán)類藥物化療的常見不良反應(yīng)之一，主要表現(xiàn)為心肌損傷引起的心室收縮功能障礙，并最終發(fā)展為充血性心力衰竭。臨床工作中患者心肌損傷多在超聲心動圖顯示LVEF減低后被證實，當LVEF 時需暫停化療[2]。此時心臟毒性已不可逆，因此，盡早找到無創(chuàng)的心肌損傷檢測方法意義重大。

表62組△LS比較

注： ΔLS 為化療后6個月與首次化療前縱向應(yīng)變差值， 分別為內(nèi)層、中層、外層縱向應(yīng)變。組間比較，^aPlt;0.05 。

目前，臨床上監(jiān)測心臟毒性的方法主要有心電圖、超聲心動圖、生化標志物等，缺乏特異性[7。常規(guī)超聲心動圖檢查特異性雖較高，但受測量方法學(xué)的限制，LVEF在測量者之間的差異較大，且LVEF異常代表心功能已到失代償階段，無法早期預(yù)警心肌毒性損傷。本研究中2組cTnI、CK-MB及LAD、LVEDd、間隔s’、側(cè)壁s’、SV、LVEF化療前后均在正常范圍，且3個時間點比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，提示上述指標對檢測無癥狀的亞臨床早期心肌損傷并不敏感。因此，本研究采用2D-STI的LS評估LVEF降低前的早期心肌損傷。該技術(shù)基于高幀頻二維圖像，利用斑點追蹤，在連續(xù)幀頻中追蹤每個斑點，標記并計算出其軌跡，實現(xiàn)對局部心肌組織變形的定量分析，以早期評估心肌功能。該技術(shù)無角度依賴性，故較傳統(tǒng)超聲心動圖技術(shù)更精確8?！冻曅膭訄D定量評估心臟機械功能現(xiàn)行和發(fā)展中的技術(shù)：ASE/EAE對方法學(xué)及適應(yīng)證的共識》9指出，心肌應(yīng)變和應(yīng)變率提高了心臟亞臨床受累的敏感性。以往研究通常把左室壁全層作為整體分析，分層應(yīng)變將左室壁心肌各層分別進行追蹤并標記，可更精確地反映左室壁各層各節(jié)段的縱向應(yīng)變[10-14]。

2020年《抗腫瘤治療心血管損害超聲心動圖檢查專家共識》[15]指出，為提高患者生存率，應(yīng)監(jiān)測抗腫瘤治療過程，以早期識別亞臨床心肌損傷，及時開始心肌保護性干預(yù)治療。在指南推薦用于心臟功能監(jiān)測的各種技術(shù)及參數(shù)中，以LS最敏感。LS絕對值較基線降低超過 10%～15% ，可認為早期心肌損傷，此時LVEF值仍在正常范圍。本研究2組LS在蒽環(huán)類化療周期結(jié)束后3個月均有下降，下降幅度 lt; 10% ；對照組在6個月時仍呈進行性下降趨勢，較化療后3個月有顯著差異，較化療前下降幅度 gt;10% 提示蒽環(huán)類化療藥物對心肌不僅有即時損傷，且可延續(xù)至化療第6個月。試驗組LS在6個月時恢復(fù)至化療前水平，與化療前相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義，提示紅黃煎劑雖在化療時無法阻止蒽環(huán)類藥物對LS的影響，但在化療結(jié)束后還能提供持續(xù)性保護，具有遠期改善心肌毒性作用。

手術(shù)、放化療、內(nèi)分泌治療、靶向及中醫(yī)藥調(diào)理等均可顯著延長乳腺癌患者生存時間，但手術(shù)、放化療、內(nèi)分泌治療、靶向等均有損正氣。中醫(yī)認為氣虛則血行無力，日久則成癡血之患。故乳腺癌中醫(yī)藥專家共識中指出乳腺癌患者以氣虛血瘀證型較多，治當補氣活血化瘀[16]。紅黃煎劑中君藥為黃芪，其功效為益氣補中，臣藥為紅景天、姜黃、制大黃，輔以散瘀消腫、活血行氣、逐瘀通經(jīng)等作用，全方對乳腺癌患者通補兼施，扶正祛邪?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，黃芪的主要有效成分黃芪甲昔具有抗癌、抗氧化、抗感染等多種效應(yīng)，在心臟保護方面，主要表現(xiàn)為抑制心臟重構(gòu)、改善血管內(nèi)皮細胞功能、抑制心肌細胞凋亡等[17]。紅景天的主要有效成分紅景天苷，具有抑制乳腺癌侵襲轉(zhuǎn)移相關(guān)酶的表達和癌細胞中血管生成相關(guān)因子表達的功能[18-19]。姜黃的主要有效成分姜黃素能抑制乳腺癌細胞增殖并誘導(dǎo)其凋亡，阻斷癌細胞周期進程，抑制其分裂，使乳腺癌的轉(zhuǎn)移和擴散受到限制[20]。大黃主要含有蘆薈大黃素、大黃酸、大黃素、大黃酚等蒽醌類成分，可抑制癌細胞增殖、遷移和侵襲，促進癌細胞凋亡[21]。可見，紅黃煎劑各成分在心臟保護及抗腫瘤治療上的作用為可抑制蒽環(huán)類化療藥物引起的心臟毒性。

綜上所述，相比于常規(guī)超聲心動圖收縮功能指標，2D-STI的LS能更早識別乳腺癌蒽環(huán)類藥物化療相關(guān)早期心肌損傷?；熎诳诜t黃煎劑有助于改善早期心功能損傷。

本研究的不足之處：樣本量較小，受手術(shù)影響，部分患者的經(jīng)胸透聲較差，LS的準確性降低，從而只能剔除；觀察時間較短，僅6個月，不足以觀察化療藥物的遠期心臟毒性及紅黃煎劑對心臟的長期保護作用。

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（收稿日期 2024-07-03）