Applicationvalueofdual-source dual-energy CTcombinedwithradiomicsindiferentialdiagnosisofbenignand malignant thyroid nodules

FENGQiao1，2，YUEZhibin’，SUNYinghan12，QUAN Jianghail，2，CHENGLiuhui’

1DepartmentofRdiolgyFirstAfliatedHospitalofHnanUniversityofineseMeicine，Zhengzou4ooohna;st Clinical Medical Colege，Henan University of Chinese Medicine，Zhengzhou 45oooo，China.

[Abstract]Objective：Toinvestigatethevalueofdual-sourcedual-energyCcombinedwithradiomicsindiferentialdiagnosis ofbenignandmalignantthyroidnodules.Methods：Atotalof118patientswith128thyroidnodulesconfirmedbypathology wereretrospectivelyanalyzed，inlcuding6Obenignnodulesand68malignantnodules.Allnoduleswererandomlydividedinto atrainingset（85nodules）andavalidationset（43nodules）.Theclinicalandimaging featuresanddual-energyquantitative parameterswerecolected.Clinicalindependentpredictorswerescrenedandtheclinical modelwasconstructedthrough multivariatelogisticregresionanalysis.Theradiomicsfeaturesofnon-enhancedandenhancedimageswereextracted，ndthe LASSOalgorithmwasused toselecttheoptimal features toconstructtheradiomics model.Theclinicalindependentpredictors andradiomicsfeatureswereselectedtoconstructtheclinical-radiomicsmodelandanomogramwasdrawn.ROC curve wasusedtoevaluatedthediagnosiseficiency，DeLong testwasusedtocomparetheAUCvaluesofdiferentmodels，and calibrationcurveanddecisioncurvewereuesdtoevaluatethecalibrationofthemodelanditsclinicalbenefis.Results： Nodulecalcification，aspectratioandnormalizediodineconcentration（NIC）inthearterialphasewereindependentpredictors formalignant thyroidnodulesandwereusedtoconstructtheclinicalmodel.TheAUCvaluesoftheclinicalmodel inthe trainingsetandvalidationsetwere0.86OandO.848，thoseoftheradiomicsmodelwereO.937andO.918，andthoseof the clinical-radiomicsmodelwereO.967andO.937，thehighest.DeLongtestshowedthattherewasasignificantiference between the clinical-radiomics model and the clinical model in the training set（ P?0.05 ）.The calibration curve showed that thepredictionresultsoftheclinical-radiomicsmodelwereconsistentwiththeactualresults，andthedecisioncurveanalysis showedahighclinicalbeneft.Conclusion：Theclinical-radiomicsmodelinthepreoperativeidentificationofbenignand malignant thyroid nodules have high clinical value.

[Keywords] Thyroid nodules;Radiomics;Iodine concentration;Tomography，X-ray computed

甲狀腺結(jié)節(jié)指甲狀腺內(nèi)濾泡細胞由于異常增生而形成的組織團塊，是臨床常見的內(nèi)分泌疾病，其檢出率呈逐年上升趨勢[1]。臨床干預(yù)多與結(jié)節(jié)性質(zhì)相關(guān)，早期準確診斷可幫助治療方案的選擇，減少過度治療。超聲是甲狀腺結(jié)節(jié)的首選檢查方法，敏感度高，但易受操作者的主觀影響[2]。常規(guī)CT檢查甲狀腺結(jié)節(jié)的影像學(xué)特征不典型，結(jié)節(jié)與周圍甲狀腺組織對比度較差，鑒別診斷困難。雙源CT同時使用2種不同的X線能量采集數(shù)據(jù)，衍生的碘濃度（IC）能譜曲線斜率 （λ_HU） 等定量參數(shù)有助于鑒別腫瘤的良惡性。影像組學(xué)是從影像圖像中提取大量多維特征，以反映腫瘤內(nèi)部異質(zhì)性。目前有關(guān)雙源CT雙能量成像聯(lián)合影像組學(xué)在甲狀腺良惡性結(jié)節(jié)中的鑒別診斷性能的研究較少，因此，本研究探討雙源CT雙能量成像聯(lián)合影像組學(xué)診斷甲狀腺良惡性結(jié)節(jié)的準確率，以期為臨床早期決策提供參考。

1資料與方法

1.1一般資料

回顧性收集2022年1月至2023年6月中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院經(jīng)病理證實的甲狀腺結(jié)節(jié)患者的臨床資料及CT圖像。納入標準： ① 有手術(shù)病理結(jié)果； ② 甲狀腺結(jié)節(jié)直徑 ?5mm ③ 術(shù)前1個月內(nèi)行雙源CT雙能量掃描。排除標準： ① 既往行手術(shù)治療、細針穿刺活檢者； ②CT 圖像質(zhì)量欠佳、影響圖像評估及特征提取者。最終納入118例（128個結(jié)節(jié)），其中男27例，女91例；年齡 14～77 歲，平均 （47.4±13.3） 歲；良性結(jié)節(jié)60個，惡性結(jié)節(jié)68個；以2：1的比例分層抽樣，隨機分為訓(xùn)練集85個和驗證集43個。本研究獲得中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會批準（批號：2022HL-264-01）。

1.2 儀器與方法

采用SiemensSomatomDefinition雙源CT行頸部雙能量掃描。掃描范圍自舌骨下緣至主動脈弓上緣，病灶較大者掃描范圍需包括所有甲狀腺病變組織，掃描期間禁止吞咽。掃描參數(shù)：A球管電壓 80kV ，B球管電壓 140kV ，采用CAREDose4D技術(shù)，重建層厚、層距均為 1.5mm 。增強掃描經(jīng)肘靜脈團注對比劑碘海醇（碘濃度 350mg/mL ，揚子江藥業(yè)），注射流率 3.5mL/s ，劑量 1.0mL/kg 體質(zhì)量，選用自動觸發(fā)掃描，ROI置于主動脈弓，觸發(fā)閾值 ⁸⁰HU ，延遲25、50s分別行動脈期和靜脈期掃描。

1.3雙能量定量參數(shù)測量

將增強掃描圖像傳人后處理工作站，打開DualEnergy軟件并點擊“LiverVNC\"生成碘圖，在結(jié)節(jié)最大層面中心位置手動勾畫ROI，大小 0.5～10mm² 注意避開壞死、鈣化區(qū)域。記錄ROI的IC值并計算標準化碘濃度（normalized iodine concentration，NIC）， NIC=IC_ROI/IC 頸內(nèi)動脈（圖1）。點擊“Monoenegetic”得到 40～190keV 的單能量圖像，在每隔 10keV 的單能量圖像中測量結(jié)節(jié)的CT值，^HU=（CT40 kev-（204號 CT_100keV）/（100-40）^[3]

圖1甲狀腺腺瘤雙源CT雙能量掃描圖像注：患者，女，33歲，甲狀腺左側(cè)葉腺瘤。圖 1a～1c 分別為平掃、動脈期和靜脈期雙能量融合圖像；圖1d，1e為動脈期、靜脈期碘圖中甲狀腺腺瘤 ROI₁ 和同側(cè)頸總動脈ROI碘濃度（IC）測定示意圖

1.4影像特征分析

由2位低年資（5年工作經(jīng)驗）放射科醫(yī)師采取雙盲法分析影像學(xué)特征，意見分歧時由第3位高年資（10年以上工作經(jīng)驗）醫(yī)師作出最終決定。在增強掃描融合序列中評估結(jié)節(jié)邊緣、鈣化、縱橫比[4]、強化程度及周圍組織侵犯?？v橫比是動脈期軸位圖像上結(jié)節(jié)最大層面前后徑和橫徑的比值。

1.5影像組學(xué)特征分析

使用ITK-SNAP軟件打開平掃、動脈期和靜脈期薄層DICOM圖像，由上述低年資放射科醫(yī)師中的1位沿結(jié)節(jié)邊緣手動逐層勾畫ROI并合成VOI，盡量避開鈣化及正常甲狀腺組織（圖2），勾畫結(jié)束后由上述高年資醫(yī)師審閱并修正分割結(jié)果。

使用PyRadiomics軟件從平掃、動脈期和靜脈期圖像中提取影像組學(xué)特征，包括形狀、一階和紋理特征，每期提取1967個特征，共計5901個特征。分割完成后1個月，隨機抽取40例由上述另一位低年資放射科醫(yī)師重新分割并計算ICC，選擇 ICCgt; 0.8的特征，特征標準化處理使用 Z -Score，采用Mann-Whitney U 檢驗篩選 P?0.05 的特征，后采用最小絕對收縮和選擇算子（leastabsoluteshrinkageandselectionoperator，LASSO）算法行10倍交叉驗證，選擇使模型誤差最小的最佳懲罰函數(shù)入并保留系數(shù)不為0的特征。

圖2甲狀腺腺瘤合成VOI示意圖注：患者，女，43歲，甲狀腺左側(cè)葉濾泡性腺瘤。圖2a～2d分別為CT原始圖像、平掃、動脈期和靜脈期結(jié)節(jié)ROI勾畫圖像，圖2e為左側(cè)葉結(jié)節(jié)VOI

1.6 模型構(gòu)建

組間臨床影像學(xué)特征、定量參數(shù)比較行單因素、多因素logistic回歸分析，多因素logistic回歸分析中P?0.05 的特征用于構(gòu)建臨床模型；經(jīng)LASSO算法降維后保留的影像組學(xué)特征建立影像組學(xué)模型；聯(lián)合臨床獨立預(yù)測因素與影像組學(xué)特征建立臨床-影像組學(xué)模型并繪制列線圖。

1.7統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS26.0、R語言（版本4.2.3）軟件進行統(tǒng)計分析。符合正態(tài)分布的定量資料以 表示，組間比較行獨立樣本 Φ_t 檢驗；不符合正態(tài)分布時，以M（Q₁，Q₃） 表示，組間比較行Mann-Whitney U 檢驗。定性資料以例 （% ）表示，組間比較行 χ² 檢驗。繪制ROC曲線驗證模型性能，采用DeLong檢驗比較AUC；基于臨床-影像組學(xué)模型繪制列線圖，校準曲線評估模型預(yù)測結(jié)果與實際結(jié)果的一致性，決策曲線分析量化模型在不同閾值概率下的臨床凈收益。以P?0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1訓(xùn)練集及驗證集中良惡性結(jié)節(jié)臨床、影像學(xué)特 征比較

訓(xùn)練集及驗證集中良惡性結(jié)節(jié)組間鈣化、周圍組織侵犯、縱橫比、動脈期NIC和動脈期 λ_HU 比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義 （P?0.05） ；其余指標差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均 Pgt;0.05 ）（表1）。

表1訓(xùn)練集及驗證集中良惡性甲狀腺結(jié)節(jié)的臨床、影像學(xué)特征比較

注：NIC為標準化碘濃度， λ_HU 為能譜曲線斜率。

2.2 臨床模型的建立

單因素logistic回歸分析表明，鈣化、周圍組織侵犯、縱橫比和動脈期NIC可能是甲狀腺惡性結(jié)節(jié)的獨立預(yù)測因素（ P?0.05 ）；多因素logistic回歸分析表明，鈣化、縱橫比和動脈期NIC是甲狀腺惡性結(jié)節(jié)的獨立預(yù)測因素（ P?0.05 ），用于構(gòu)建臨床模型（表2）。

表2臨床、影像學(xué)特征的單因素、多因素logistic回歸分析

注：NIC為標準化碘濃度， λ_HU 為能譜曲線斜率。

2.3影像組學(xué)特征選擇及模型建立

平掃、動脈期和靜脈期特征經(jīng)LASSO算法篩選（圖3）后選擇1個動脈期紋理特征：灰度共生矩陣（grey-level co-occurrence matrix，GLCM），基于GLCM建立影像組學(xué)模型。影像組學(xué)評分計算公式：影像組學(xué)評分 =-0.117+2.933× gradient_glcm_Imc1。

2.4臨床-影像組學(xué)模型及列線圖的建立

將鈣化、縱橫比、動脈期NIC和GLCM用于建立臨床-影像組學(xué)模型，并以列線圖形式呈現(xiàn)（圖4）。

圖3最小絕對收縮和選擇算子（LASSO）算法篩選影像組學(xué)特征圖注：圖3a為均方根差隨入變化的示意圖，圖3b為系數(shù)隨入變化的示意圖。 λ 為最佳懲罰函數(shù)圖4基于臨床-影像組學(xué)模型構(gòu)建的列線圖注：NIC為標準化碘濃度

2.53種預(yù)測模型的診斷效能比較

繪制3種預(yù)測模型在訓(xùn)練集、驗證集中的ROC曲線（圖5）。臨床-影像組學(xué)模型在訓(xùn)練集和驗證集中的AUC均最高，分別為 0.967，0.937 ，準確率、特異度和敏感度分別為 94.1%.97.5%.91.1% 和 90.7% 、90.0%.91.3% 。DeLong檢驗表明，在訓(xùn)練集中臨床-影像組學(xué)模型與臨床模型的AUC差異有統(tǒng)計學(xué)意義 P?0.05） （表3）。

校準曲線顯示，臨床-影像組學(xué)模型在訓(xùn)練集和驗證集中的預(yù)測結(jié)果與實際結(jié)果一致性良好（圖6）。決策曲線分析顯示，在大多數(shù)閾值概率下，臨床-影像組學(xué)模型的臨床應(yīng)用價值更高（圖7）。

3討論

近年來，甲狀腺結(jié)節(jié)的檢出率日益上升，其良惡性鑒別多依靠CT征象，如鈣化、囊變及頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等，但甲狀腺為軟組織密度，平掃與周圍分界稍欠清，常規(guī)CT難以準確診斷。雙源CT可同時發(fā)出高、低能量射線，還可分離基物質(zhì)，其定量參數(shù)有助于甲狀腺良惡性結(jié)節(jié)的鑒別診斷[5-6]。影像組學(xué)在呼吸、消化系統(tǒng)等腫瘤的二分類任務(wù)及療效評估中表現(xiàn)優(yōu)異。本研究建立了3種甲狀腺良惡性結(jié)節(jié)預(yù)測模型并對其性能進行比較，提示臨床-影像組學(xué)模型鑒別良惡性結(jié)節(jié)的AUC最高，有一定的臨床應(yīng)用價值。

表3各模型的診斷效能

注： ?_：P₁ 為與臨床模型比較的 P 值 ，P₂ 為與影像組學(xué)模型比較的 P 值。

圖5臨床模型、影像組學(xué)模型、臨床-影像組學(xué)模型診斷甲狀腺惡性結(jié)節(jié)的 ROC曲線注：圖5a為訓(xùn)練集，圖5b為驗證集圖6臨床-影像組學(xué)模型的校 準曲線注：圖6a為訓(xùn)練集，圖6b為驗證集圖7臨床模型、影像組學(xué)模型和 臨床-影像組學(xué)模型的決策曲線

有研究指出NIC可作為腫瘤研究的重要指標[7-8]，NIC是經(jīng)過標準化后的碘濃度，可減小個體及設(shè)備參數(shù)等因素間差異。本研究中，動脈期良性結(jié)節(jié)NIC值高于惡性結(jié)節(jié)，可能是因為良性結(jié)節(jié)中濾泡上皮細胞雖被破壞，但仍殘存攝碘功能，惡性結(jié)節(jié)中濾泡細胞常被癌細胞和纖維結(jié)締組織取代，故碘攝取率低于良性結(jié)節(jié)[5.9-10]。Li等[6]研究指出鈣化是甲狀腺惡性結(jié)節(jié)的特征性表現(xiàn)，與本研究結(jié)果相似。本研究中縱橫比為軸位圖像上結(jié)節(jié)最大層面前后徑與橫徑的比值，良性結(jié)節(jié)縱橫比多 lt;1 ，原因可能與結(jié)節(jié)生長方式有關(guān)，良性結(jié)節(jié)多呈橢圓形，縱徑較小，當結(jié)節(jié)形狀趨于細長時，縱徑變大，惡性概率隨之增加[11-13]。甲狀腺結(jié)節(jié)縱橫比在CT診斷中報道較少，超聲檢查時主觀操作對結(jié)節(jié)施加壓力可能會使結(jié)節(jié)變形，而CT檢查能客觀顯示結(jié)節(jié)的真實狀態(tài)。本研究多因素logistic回歸分析中縱橫比 P= 0.002，說明該指標可作為重要的CT特征。

NIC、鈣化及縱橫比多由人工測量和判斷，可能存在誤差，而GLCM屬于高維紋理特征，是描述體素之間相對位置和灰度級關(guān)系的矩陣，且不受主觀因素影響；甲狀腺惡性結(jié)節(jié)內(nèi)同時存在新生血管和變性壞死組織，結(jié)節(jié)體素間差異增大，而良性結(jié)節(jié)生長緩慢，內(nèi)部異質(zhì)性低[14-15]，因此，甲狀腺良惡性結(jié)節(jié)間的像素灰度關(guān)系矩陣相異。本研究以GLCM為最優(yōu)特征構(gòu)建影像組學(xué)模型，AUC提示GLCM是鑒別良惡性結(jié)節(jié)強有力的紋理特征，同時該特征可能也適用于其他腫瘤的二分類任務(wù)[16]。目前基于單一GLCM特征鑒別良惡性結(jié)節(jié)的報道較少，后續(xù)研究可針對性分析紋理特征在良惡性結(jié)節(jié)間的差異以支持本研究結(jié)果。有研究報道相關(guān)影像組學(xué)模型鑒別良惡性結(jié)節(jié)的AUC為 0.85～0.94^[14，17-18] Kong 等[19]使用臨床預(yù)測因子和影像組學(xué)特征構(gòu)建的列線圖AUC分別為 0.93，0.84;Lin 等[20采用年齡、形態(tài)學(xué)特征與影像組學(xué)特征構(gòu)建的聯(lián)合模型在外部驗證中AUC為0.923。而本研究中包含動脈期NIC、鈣化、縱橫比和GLCM的臨床-影像組學(xué)模型AUC（訓(xùn)練集為0.967，驗證集為0.937）高于先前研究結(jié)果，原因可能是研究指標不僅包括CT特征和紋理特征，還納入了以往較少涉及的定量碘參數(shù)及縱橫比，結(jié)果表明聯(lián)合臨床影像學(xué)特征、雙源CT定量參數(shù)與影像組學(xué)特征建模能更全面、更準確地鑒別甲狀腺良惡性結(jié)節(jié)。

本研究存在的局限性： ① 為回顧性分析，可能存在選擇偏倚； ② 為單中心研究且樣本量較小； ③ 影像組學(xué)病灶分割均采用手動方式，未來可考慮采用自動或半自動分割方法。

綜上所述，臨床-影像組學(xué)模型在鑒別甲狀腺良惡性結(jié)節(jié)中具有良好的診斷效能，為兩者的鑒別提供了新思路。

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（收稿日期 2024-06-2.8）