Preoperativepredictionof multiparametricradiomics forKi-67expressionlevel inprimarycentral nervoussystem .ymphoma

LIXie，LIHuihu’，LIFan，WANYun2

'Departmentofuclearedicine，omingeople'sospital，oming4ina;Departmentofdiology，iniple's Hospital，Xinyi525300，China.

[Abstract]Objective：Toexplorethevalueofconstructingamachinelearning modelbasedonmultiparametricradiomics forpreoperativeidentificationofKi-67expresionlevelinprimarycentralnervoussystemlymphoma（PCNSL）．Methods：A retrospectiveanalysiswasconstructedon203PCNSLpatients，with162patientsfromonecenterservingasthetraining setand41patientsfromanothercenterastheexternalvalidationset.Manualsegmentationof lesionsonTWI-CE，DWI， and T₂ FLAIRimageswasperformed to extract theoptimal radiomics features.Four machine learningalgorithms wereused toconstructradiomicmodelsbasedontheoptimalradiomicsfeatures.Independentclinicalpredictorswereidentifidthrough univariateandmultivariatelogisticregressionanalysis.Acombinedmodelincorporatingthesepredictorsandtheradiomics scorebasedontheoptimalradiomicmodelwasdevelopedtopredictKi-67expresionlevel，andthepredictiveperformance ofthecombinedmodelwasevaluated.Results：Therewere203cases，including89caseswithKi-67highexpresionand 114 cases with low expression.Tumor maximum diameter，peritumoral edema，maximum standardized uptake value（ SUV_max ） on ¹⁸F -FDGPET/CTwereindependentpredictorsofKi-67expresionlevel.Utimately，19radiomicsfeatureswerescreened out，and fourmachinelearningalgorithmswereusedtoconstructtheradiomicsmodel，among which，thegradientboosting machine（GBM）modelhadahighAUCvalue（O.88forthetrainingsetandO.83fortheexternalvalidationset）.The RandomForest（RF）modelfolowed，withanAUCvalueofO.86forthetrainingsetandO.79fortheexternalvalidationset. TheGBMmodelhadhighersensitivityandrecallrate，whiletheRFmodelhadahigheraccuracy.ThecombinedGBMmodel hadthebestpredictiveperformance，withthehighestAUCvaluesforthetrainingsetandexternalvalidationsetbeing 0.92（95%CI0.88-0.96）and0.88（95%CI0.78-0.97），respectively.Calibrationcurvesindicatedgoodcalibrationofthe combinedGBM model.Decisioncurveanalysisshowed thatthecombinedGBMmodelhadahigheroverallnet benefit. Conclusion：AmultiparametricradiomicsmodelcombinedwithclinicalfeaturescanefectivelystratifythepreoperativeKi-67 expression leveL in PCNSL.

Keywords]Machine learning;Radiomics;Primary central nervoussystem lymphoma;Ki-67;Magneticresonance imaging

原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤（primarycentralnervoussystemlymphoma，PCNSL）是一種罕見的結(jié)外惡性淋巴瘤，主要亞型為彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（diffuse largeB-cell lymphoma，DLBCL），占比超過 90% ，其5年生存率為 30%～40%^[1] 。DLBCL通常惡性程度更高且預(yù)后不良。Ki-67可反映細(xì)胞增殖，是評估惡性腫瘤的常用指標(biāo)[2]。穿刺活檢是獲取Ki-67表達(dá)水平的金標(biāo)準(zhǔn)，但其為有創(chuàng)檢查，且有取樣不足的風(fēng)險。因此，術(shù)前無創(chuàng)檢測Ki-67表達(dá)水平對PCNSL的治療有重要意義。常規(guī)影像表現(xiàn)及臨床特征較難識別高Ki-67表達(dá)水平，影像組學(xué)可有效預(yù)測膠質(zhì)瘤、腦膜瘤等的Ki-67表達(dá)水平[3-6]。本研究旨在建立一種基于多參數(shù)影像組學(xué)特征及臨床因素的無創(chuàng)方法來預(yù)測Ki-67表達(dá)水平。

1資料與方法

1.1一般資料

收集2019年1月至2024年5月茂名市人民醫(yī)院和信宜市人民醫(yī)院經(jīng)病理證實的203例PCNSL患者，其中茂名市人民醫(yī)院162例為訓(xùn)練集，信宜市人民醫(yī)院41例為外部驗證集。納人標(biāo)準(zhǔn)： ① 病理證實為PCNSL; ② Ki-67免疫組化結(jié)果完整； ③ 免疫功能正常（無先天性或獲得性免疫缺陷病史）； ④ 具有完整、可用于分析的術(shù)前MRI資料。排除標(biāo)準(zhǔn)： ① 影像檢查前曾行針對淋巴瘤的治療； ② 有血管內(nèi)或硬腦膜中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤。本研究經(jīng)茂名市人民醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（批號：PJ2022MI-K034-01）。

1.2儀器與方法

采用GE Signa Creator1.5 TGE Signa Architect 3.0TSiemensVerio 3.0T. 聯(lián)影uMR7803.0T、聯(lián)影 uMR7703.0TMRI掃描儀。掃描序列及參數(shù)： T₂ FLAIR序列，TR 8527ms ，TE 162ms ，TI2100ms，視 野 24cm×24cm ，矩陣 288×224 ，激勵次數(shù)2次；DWI 序列，TR 3000ms ，TE 65.5ms ，視野 24cm×24cm ， b值取 0.1000s/mm² ，矩陣 160×160 ，激勵次數(shù)2次， 獲取ADC圖。 T₁ 加權(quán)對比增強(qiáng)成像（ -weighted contrast-enhanced， T₁CE 采用高壓注射器經(jīng)肘靜脈 注射釓雙胺注射液，劑量 0.1mmol/kg 體質(zhì)量，流率 2mL/s ;掃描參數(shù)：TR 300～1800ms ，TE 6～15ms ，激 勵次數(shù)2～4次，視野 25cm×25cm ，層厚 1～5mm 。

1.3腫瘤分割、特征提取及篩選

MRI圖像需行預(yù)處理降低儀器和序列參數(shù)差異的影響，包括N4偏置場校正、重采樣（體素大小為1mm×1mm×1mm） 和Z-score標(biāo)準(zhǔn)化。由2位分別具有5、7年工作經(jīng)驗的MRI診斷醫(yī)師在3D-Slicer（v5.2.2）軟件上采用雙盲法獨(dú)立逐層勾畫ROI，建立 ΔVOI VOI包括腫瘤實體成分和壞死/囊變部分，除外出血及瘤周組織，多發(fā)病灶勾畫最大的2～3個病灶。使用Pyradiomics工具包提取特征，包括5種圖像類型及7種特征類型。將2位醫(yī)師勾畫的ROI分別進(jìn)行特征提取，并通過以下步驟進(jìn)一步篩選： ① 行ICC一致性檢驗，選取 ICCgt;0.75 的初步特征； ② 經(jīng) Φ_t 檢驗（ Plt; 0.05），篩選出不同類別間差異有統(tǒng)計學(xué)意義的特征；③ 應(yīng)用最小絕對收縮和選擇算子（leastabsoluteshrinkage and selection operator，LASSO）算法（重復(fù)次數(shù)1000，特征迭代次數(shù) gt;0.6 ）進(jìn)行最終篩選。

1.4 Ki-67免疫組化分析

腫瘤實質(zhì)組織樣品取3個增殖最明顯的熱點(diǎn)，測量并計算染色細(xì)胞的Ki-67平均百分比。將203例分為Ki-67高表達(dá)組（ Ki-67gt;70% ）和低表達(dá)組（ _Ki-67? 70%）[7]

1.5 臨床資料及腫瘤影像評估

記錄患者臨床基線特征，如年齡、性別、血紅蛋白、乳酸脫氫酶（lactatedehydrogenase，LDH）、B類癥狀（發(fā)燒、盜汗、6個月內(nèi)體質(zhì)量減輕 55% 和PET-CT報告中 ¹⁸F -FDGPET-CT最大標(biāo)準(zhǔn)化攝取值（ SUV_max ）。

由1位具有7年以上工作經(jīng)驗的影像診斷醫(yī)師評估腫瘤形態(tài)學(xué)特征： ① 位置[小腦幕上或小腦幕下，腦實質(zhì)外周或深部（基底節(jié)區(qū)、丘腦、腦干、小腦）； ② 最大徑； ③ 壞死或囊變； ④ 瘤周水腫，分為輕度（寬度 lt;2cm ）、中度（寬度 gt;2cm 但未超出同側(cè)大腦半球1/2）重度（超出同側(cè)大腦半球1/2）； ⑤ 有無侵犯鄰近腦膜或室管膜； ⑥ 單發(fā)或多發(fā)； ⑦ 中線有無移位（偏移 gt;5mm ）。

1.6 模型構(gòu)建

使用4種機(jī)器學(xué)習(xí)算法建模，包括邏輯回歸（logisticregression，LR）、梯度提升機(jī)（gradientboostingmachine，GBM）、支持向量機(jī)（support vectormachine，SVM）隨機(jī)森林（randomforest，RF）。采用R語言的caret包進(jìn)行參數(shù)調(diào)整、10折交叉驗證進(jìn)行組合，選擇最優(yōu)影像組學(xué)模型，計算影像組學(xué)評分（RS），公式： 。其中weight是第 Φ_t 棵樹的權(quán)重， Tree_t（x） 是第 Φ_t 棵樹對樣本x 的預(yù)測， initial_estimate 是平均響應(yīng)值。經(jīng)單因素、多因素logistic回歸分析選擇差異有統(tǒng)計學(xué)意義的影像及臨床特征，并結(jié)合最優(yōu)影像組學(xué)模型的影像組學(xué)評分建立聯(lián)合模型。采用列線圖及決策曲線（decisioncurveanalysis，DCA）評價模型的臨床效用和凈效益。

1.7統(tǒng)計學(xué)分析

采用R（4.4.0）、RStudio（2024.04.1）軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計量資料以 表示，組間比較行獨(dú)立樣本t檢驗；計數(shù)資料以例 （%） 表示，組間比較行 χ² 檢驗或Fisher精確概率檢驗。采用單因素、多因素logistic回歸分析評估Ki-67表達(dá)水平的獨(dú)立預(yù)測因子。采用DeLong檢驗評估不同模型之間的AUC差異。以 Plt; 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1臨床資料和影像學(xué)特征比較

203例中Ki-67高表達(dá)組89例 （43.8% ，Ki-67低表達(dá)組114例（ 56.2% ）。訓(xùn)練集中Ki-67高、低表達(dá)組的瘤周水腫、腫瘤最大徑、有無中線移位、LDH水平、SUV_max 差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均 Plt;0.05 ）;2組年齡、性別、腫瘤位置、有無壞死、有無侵犯鄰近腦膜/室管膜、單發(fā)/多發(fā)、血紅蛋白水平、有無B類癥狀差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均 Pgt;0.05 ）。外部驗證集中Ki-67高、低表達(dá)組的瘤周水腫、腫瘤最大徑、有無中線移位、 SUV_max 差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均 Plt;0.05 ）；2組年齡、性別、腫瘤位置、有無壞死、有無侵犯腦膜/室管膜、單發(fā)/多發(fā)、血紅蛋白水平、有無B類癥狀、LDH水平差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均 Pgt;0.05 （表1）。單因素logistic回歸分析顯示，2組瘤周水腫、腫瘤最大徑、中線移位、LDH、 SUV_max 差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均 Plt; 0.001）。將上述5項納入多因素logistic回歸分析，結(jié)果顯示，腫瘤最大徑、瘤周水腫 Ω?SUV_max 是Ki-67表達(dá)水平的獨(dú)立預(yù)測因子（均 Plt;0.05 （表2）。

表1訓(xùn)練集162例及外部驗證集41例中Ki-67高、低表達(dá)水平患者的臨床資料及影像學(xué)特征比較

注：LDH為乳酸脫氫酶， SUV_max 為最大標(biāo)準(zhǔn)化攝取值?！盀閠值，為 χ² 值，為Fisher精確概率法檢驗的 P 值。

表2臨床資料及影像學(xué)特征的單因素、多因素logistic回歸分析

注：LDH為乳酸脫氫酶 ，SUV_max 為最大標(biāo)準(zhǔn)化攝取值。

2.2影像組學(xué)模型的構(gòu)建及診斷效能

篩選后共得到19個影像組學(xué)特征（ T₁CE 圖像8個、ADC圖像8個 ?T₂ FLAIR圖像3個），包括1個形態(tài)特征（體積）、7個一階統(tǒng)計特征（如能量、中位數(shù)）、6個紋理特征（GLCM/GLRLM）和5個區(qū)域依賴特征（GLDM/GLSZM）；其中17個小波變換（Wavelet）、1個高斯拉普拉斯算子（LOG）特征。使用LR、GBM、SVM、RF算法，以19個組學(xué)特征構(gòu)建影像組學(xué)模型，其中GBM模型具有較高的AUC（訓(xùn)練集0.88，外部驗證集0.83），RF模型次之（訓(xùn)練集AUC為0.86，外部驗證集0.79）。GBM模型在訓(xùn)練集具有較高敏感度及召回率，RF模型準(zhǔn)確率較高（表3）。DeLong檢驗顯示，GBM模型與RF模型AUC在訓(xùn)練集及外部驗證集差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（ P=0.78，0.44 ）。

表3影像組學(xué)模型的診斷效能

注：GBM為梯度提升機(jī)，SVM為支持向量機(jī)，LR為邏輯回歸，RF為隨機(jī)森林。

2.3聯(lián)合模型的構(gòu)建及診斷效能

基于獨(dú)立預(yù)測因子（腫瘤最大徑、瘤周水腫、SUV_max ）GBM模型的影像組學(xué)評分構(gòu)建聯(lián)合模型。聯(lián)合模型在訓(xùn)練集中的AUC達(dá) 0.92（95%CI 0.88～0.96） ，在外部驗證集中為0.88（ 95%CI 0.77～0.97 （圖1）。DeLong檢驗顯示，聯(lián)合模型與GBM模型在訓(xùn)練集差異有統(tǒng)計學(xué)意義（ ?Plt;0.05 ；在驗證集差異無統(tǒng)計學(xué)意義（ Φ_Pgt;0.05 ），聯(lián)合模型預(yù)測效能更佳。基于獨(dú)立預(yù)測因子及GBM模型的影像組學(xué)評分繪制列線圖（圖2）。校準(zhǔn)曲線顯示，聯(lián)合模型在訓(xùn)練集具有良好的校準(zhǔn)效果（圖3）。DCA分析中大部分閾值概率范圍內(nèi)，對訓(xùn)練集和外部驗證集聯(lián)合模型比GBM模型有更高的總體凈效益（圖4）。

3討論

本研究建立并驗證了基于多參數(shù)影像組學(xué)特征的聯(lián)合模型，可用于術(shù)前預(yù)測PCNSL的Ki-67表達(dá)水平，為PCNSL治療及預(yù)后評估提供增量信息。

圖1梯度提升機(jī)（GBM）模型與聯(lián)合模型預(yù)測Ki-67表達(dá)水平的ROC曲線注：圖1a為訓(xùn)練集，圖1b為外部驗證集圖2聯(lián)合模型的列線圖注： SUV_max 為最大標(biāo)準(zhǔn)化攝取值圖3聯(lián)合模型的校準(zhǔn)曲線注：聯(lián)合模型在訓(xùn)練集有良好的校準(zhǔn)效果圖4聯(lián)合模型的決策曲線分析注：圖 4a 為訓(xùn)練集，圖4b為外部驗證集

Ki-67抗原高表達(dá)通常表明腫瘤細(xì)胞具有較強(qiáng)的增殖能力和侵襲性。PCNSL相關(guān)報道表明，以Ki-67gt;70% 劃分高Ki-67組進(jìn)行預(yù)后分析，高水平組患者預(yù)后較差[7]。本研究提示腫瘤最大徑、瘤周水腫分度、 SUV_max 是Ki-67表達(dá)水平的獨(dú)立預(yù)測因素，與此前研究結(jié)果[8]相似。 ¹⁸F -FDGPET-CT通過觀察腫瘤組織的葡萄糖代謝水平分析腫瘤的惡性程度和侵襲性，常用代謝參數(shù)如 SUV_max[9] 。在本研究中，Ki-67高表達(dá)組的 SUV_max 高于低表達(dá)組，提示高表達(dá)組PCNSL的異質(zhì)性和復(fù)雜性更高。

影像組學(xué)通過將數(shù)字圖像轉(zhuǎn)化為可反映腫瘤內(nèi)在病理生理的定量影像特征，可從傳統(tǒng)影像中提取大量信息。既往研究采用影像組學(xué)預(yù)測腫瘤Ki-67表達(dá)水平，并取得較好結(jié)果，提示影像組學(xué)有良好效能[10-11]。多項研究認(rèn)為Ki-67表達(dá)水平與ADC值明顯相關(guān)[12-13]。雖然ADC值常用于反映細(xì)胞密度，并與Ki-67密切相關(guān)，但由于PCNSL病灶的異質(zhì)性，如局灶性壞死、出血或腫瘤局部惡變等，ADC值并不穩(wěn)定。相比而言，影像組學(xué)可更全面地觀察整個病灶。基于MRI圖像的直方圖參數(shù)可反映PSNCL的多種組織病理學(xué)特征，如 T₁WI 的偏度與Ki-67水平相關(guān)[14]，能量和熵值等與惡性程度相關(guān)[15]。本研究中，篩選后的19個特征包含一階特征和LOG、Wavelet等高階特征。與一階特征相比，利用LOG濾波器進(jìn)行特征變換在噪聲抑制和邊緣描繪方面具有明顯優(yōu)勢，且小波變換特征在精確預(yù)測病理反應(yīng)方面起著關(guān)鍵作用[16]。此外，高階特征可有效體現(xiàn)紋理模式和結(jié)構(gòu)細(xì)節(jié)，這對于區(qū)分不同的組織類型或病理狀態(tài)至關(guān)重要。

本研究收集了2家醫(yī)院的數(shù)據(jù)，對影像資料進(jìn)行了嚴(yán)格預(yù)處理，以確保研究的穩(wěn)健性和通用性。在評估模型穩(wěn)健性時，使用了GBM、SVM、RF、LR4個分類器來評估影像組學(xué)的泛化能力。其中RF模型表現(xiàn)出優(yōu)越的預(yù)測性能，原因為RF模型擅長處理高維數(shù)據(jù)、捕捉數(shù)據(jù)集中復(fù)雜的非線性關(guān)系。GBM模型表現(xiàn)更穩(wěn)健，可通過構(gòu)建多個弱學(xué)習(xí)器更好地處理復(fù)雜數(shù)據(jù)來提高預(yù)測性能，其良好的魯棒性能可有效減少過擬合，具有高準(zhǔn)確性和靈活性。在本研究中，對比GBM模型，RF模型存在一定的過擬合、在驗證集的表現(xiàn)相對不佳，提示前者的泛化能力更好。為進(jìn)一步提高影像組學(xué)模型的準(zhǔn)確性和實用價值，本研究將影像組學(xué)模型的影像組學(xué)評分與獨(dú)立預(yù)測因子結(jié)合，構(gòu)建了聯(lián)合模型，并繪制列線圖，有助于預(yù)后評估、治療決策支持。在訓(xùn)練集和外部驗證集中聯(lián)合模型的AUC均有所提升（訓(xùn)練集0.88提升至0.92，外部驗證集0.83提升至0.88），與之前研究[17結(jié)果接近，其結(jié)果中RF模型同樣存在過擬合，但其準(zhǔn)確率（訓(xùn)練集0.93、驗證集0.81）及精確率（訓(xùn)練集0.97、驗證集0.80）均較高，應(yīng)與其樣本量更大、訓(xùn)練模型數(shù)據(jù)更完善有關(guān)。

本研究存在的局限性： ① 外部驗證集的例數(shù)較少，可能影響結(jié)果的廣泛適用性，應(yīng)擴(kuò)大樣本量或使用數(shù)據(jù)增強(qiáng)技術(shù)。 ② 人工勾畫ROI效率較低，且在不同觀察者之間可能存在差異。未來采用深度學(xué)習(xí)技術(shù)有望通過自動化ROI分割來克服這一限制。 ③ 未分析Ki-67表達(dá)水平、影像組學(xué)特征與預(yù)后間的關(guān)系。未來需進(jìn)一步收集數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，以更好地了解這些因素的臨床價值及其對患者預(yù)后的潛在影響。

綜上所述，基于 T₁CE 、ADC和 T₂ FLAIR的影像組學(xué)模型結(jié)合腫瘤病灶最大徑、瘤周水腫及 SUV_max 在無創(chuàng)性預(yù)測PCNSL中Ki-67表達(dá)水平方面表現(xiàn)良好，可為PCNSL治療及預(yù)后評估提供增量信息。

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（收稿日期 2025-01-19）