MedicatinRulesof thePatentedTraditional ChineseMedicineCompoundFormulaforTreatingCoronary HeartDiseaseofAngina Pectoris

ZHANG Chaorong1，YANJiaqi，YANXia2

1.Guangzhou UniversityofChineseMedicine，Guangzhou51o，Guangdong，China；2.GuangdongProvincialHospitalofCinee Medicine，Guangzhou 510120，Guangdong，China

Corresponding Author YAN Xia，E-mail：387808457 @ qq.con

AbstractObjective：ToexplorethemedicationandcompatibityrulesoftheuthoriedtradionalChinesemedicinepatentcompound formulafortratinganginapctorisofroaryeartdiseaseasthepreferedompoundpresritiosrovidingprelimnaryefecsfor theresearchanddevelopmentof radional Chinesemedicinenewdrugsandtheprotectionoftraditional Chinesemedicinepatents.

Methods：lldataofauthorizedtraditionalChinesemedicinepatentcompoundformulafortreatinganginapectorisofcoronaryheart diseasewerecollctedfromteChinaPatentPublicationWebsiteoftheNationalIntellctualPropertyAdminisration.Thedata organizationandfrequencystaisticswereperformedbyExcel2016.Aprioriassociationruleanalysisandsystematicclusteringanalysis wereconductedrespectivelyusingIBMSPSSModeler18.0andSPSS25.0，andthecomplexnetworkofcoretradionalChinese mediciewasconstructedbyCytoscape3.10.Results：Atotalof215preferredtraditionalChinesemedicinepatentedcompound prescrptionsreiludednoling75indofugsinlyigoatingbodnddssolingsisdugsupplemetdt drugs.The commonly used traditional Chinese medicine included Salvia miltiorhiza（113times，accounting for 52.56% ，Ligusticum Chuanxiong（84 times，accounting for 39.07%） ，Notoginseng（73times，accounting for 33.95% ，Astragalus membranaceus（61 times， accounting for 28.37% ）.The commonly used antidrugs were Ligusticum Chuanxiong-Red Peony Root（37 times，accounting for 17.21% ！ Salviamiltiorrhiza-Pueraria lobata（33times，accountingfor 15.35% ），Ligusticum Chuanxiong-Angelica Sinensis（32 times，accounting for 14.88% ，Salviamiltiorrhiza-Ophiopogon japonicus（27 times，accounting for 12.56% ，Salviamiltiorrhiza-Hawthorn（24times，accounting for 11.16% .CommonlyusedhomtraditionalChinesemedicineincludedSalviamiltorhiza-Saflower-LigusticumChuanxiong（32times， accounting for 14.88% ，Ligusticum Chuanxiong-Pueraria lobata-Salvia miltiorrhiza（27 times，accountingfor 12.56% ，Safflower-Red Peony Root-Ligusticum Chuanxiong（27 times，accounting for 12.56% ，Salvia miltiorrhiza-Red Peony Root-Ligusticum Chuanxiong（27 times，accounting for 12.56% ，Astragalus membranaceus-Angelica sinensis-Ligusticum Chuanxiong（23 times，accounting for 10.70% ） High-confidenceassociationrulesincluded\"Puerarialobata-LigusticumChuanxiong→Salviamitiorriza\"\"RedPeonyRoot-Salvia mitirrhiza→LigusticumChuanxiong\"\"Puerarialobata→Salviamitiorriza\".Thecoreingredientsinluded Salviamitiorhiza， Ligusticumisesoeoodoo ThepreferredtraditionalChinesemedicinepatentedcompoundformulafortreatingcoronaryheartdiseaseofanginapectorismainly focusedonbootigQiivigoratingboodaddissolingstasisItalsotakedintoconttherossof\"aaccumlationinebod vessels \" of coronary heart disease with bitter and cold herbs to clear the stasisand heat.

Keywordscoronary heartdisease;anginapectoris;patent;traditional Chinesemedicinecompound formula;datamining

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病和冠狀動(dòng)脈功能性改變即冠狀動(dòng)脈痙攣統(tǒng)稱為冠狀動(dòng)脈性心臟病，簡(jiǎn)稱冠心病，亦稱缺血性心臟病，是現(xiàn)階段我國(guó)常見的心血管疾病[1]，60歲以上人群冠心病患病率約為 2.78%^[2] 。心絞痛是由于冠狀動(dòng)脈供血不足，心肌發(fā)生急劇、暫時(shí)的缺血缺氧引起的以胸痛為主要特征的臨床綜合征，是冠心病的常見表現(xiàn)[34]。心絞痛的臨床表現(xiàn)典型，主要包括部位、性質(zhì)、誘發(fā)因素、持續(xù)時(shí)間、緩解方式等[5-6]?！吨袊?guó)衛(wèi)生健康統(tǒng)計(jì)年鑒 2020??^[7] 數(shù)據(jù)顯示，2019年城市居民冠心病死亡率為121.59/10萬，農(nóng)村為130.14/10萬。目前，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療冠心病的方法主要有藥物治療、介入治療和外科治療，單純運(yùn)用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)手段在減少冠心病的發(fā)生、改善人們生活質(zhì)量方面存在一定的局限性，且治療冠心病的藥物如阿司匹林、他汀類等存在副作用，介入手術(shù)存在手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)、價(jià)格昂貴等不足，術(shù)后有發(fā)生血管再狹窄或支架內(nèi)血栓形成等風(fēng)險(xiǎn)，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)預(yù)防冠心病的早期發(fā)生缺乏有效措施，因此，探索中醫(yī)藥預(yù)防和治療冠心病的十預(yù)措施非常必要。

已有中醫(yī)藥治療冠心病心絞痛的共識(shí)[8-9]，但關(guān)于中醫(yī)藥治療冠心病心絞痛的數(shù)據(jù)挖掘較少，且多立足于一家醫(yī)案，缺乏大樣本的驗(yàn)證，無法準(zhǔn)確反映現(xiàn)代中醫(yī)調(diào)治冠心病心絞痛的共性規(guī)律。國(guó)家專利中藥復(fù)方作為現(xiàn)代組方選藥、新藥上市的重要組成部分，多為現(xiàn)代醫(yī)生用藥智慧的累積，長(zhǎng)期臨床經(jīng)驗(yàn)的結(jié)晶，具備較強(qiáng)的可重復(fù)性和適用性[10]。基于國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)數(shù)據(jù)挖掘中藥復(fù)方配伍用藥規(guī)律及作用機(jī)制是臨床的研究熱點(diǎn)[11]。由于在專利申報(bào)過程中需要經(jīng)過一系列的審查，具備新穎性、創(chuàng)造性和實(shí)用性的專利才能獲得授權(quán)[12]。本研究篩選已授權(quán)的調(diào)治冠心病心絞痛的中藥專利復(fù)方作為優(yōu)選復(fù)方，挖掘優(yōu)選復(fù)方的用藥及配伍規(guī)律，以期為臨床治療冠心病心絞痛提供可靠的用藥參考。

1資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

登錄國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局-中國(guó)專利公布公告網(wǎng)站（http：//epub.sipo.gov.cn），在高級(jí)查詢的專利類型中勾選“發(fā)明授權(quán)”，在“文本-摘要\"項(xiàng)目中分別以“冠心病AND心絞痛AND中藥”“冠心病AND心絞痛AND草藥”“冠心病AND心絞痛AND方劑”“冠心病AND心絞痛AND湯劑”“冠心病AND心絞痛AND中成藥\"進(jìn)行檢索，對(duì)初步檢索結(jié)果進(jìn)行合并、篩選后得到最終檢索結(jié)果。檢索時(shí)限為建庫至2023年4月30日。

1.2納人與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：已獲得專利授權(quán)的調(diào)治冠心病心絞痛的中藥復(fù)方專利；已獲得專利授權(quán)的調(diào)治冠心病心絞痛含中藥提取物的專利。

排除標(biāo)準(zhǔn)：非調(diào)治冠心病心絞痛的中藥復(fù)方專利；未獲得專利授權(quán)的調(diào)治冠心病心絞痛的中藥復(fù)方專利；使用方法為外用的調(diào)治冠心病心絞痛的中藥復(fù)方專利，如一種治療冠心病心絞痛的中藥復(fù)方巴布劑及其制備方法；治療出現(xiàn)合并癥的中藥復(fù)方專利，如一種治療冠心病合并高血壓的中藥組合物；食品、飲品、保健品類等。

1.3數(shù)據(jù)規(guī)范及錄入

中藥名稱規(guī)范參照2020年版《中華人民共和國(guó)藥典》[13]，如\"元胡\"規(guī)范為“延胡索”。若《中華人民共和國(guó)藥典》未收錄，參照《中藥大辭典》[14]《中華本草》[15]進(jìn)行規(guī)范。中藥專利復(fù)方若包含散、丸、丹、膏等劑型，轉(zhuǎn)化為具體的中藥組成，如碧玉散轉(zhuǎn)換為滑石、甘草、青黛。將納入專利復(fù)方的中藥提取物規(guī)范為對(duì)應(yīng)中藥。對(duì)藥物組成相同但劑型、制備工藝等不同的優(yōu)選復(fù)方，錄人1次。按照雙盲的原則進(jìn)行錄入工作并及時(shí)校對(duì)，把控2次錄人的數(shù)據(jù)結(jié)果相異率 1% 。

1.4 數(shù)據(jù)分析

使用Excel2016進(jìn)行數(shù)據(jù)整理、頻數(shù)統(tǒng)計(jì)，運(yùn)用IBMSPSSModeler18.0建模后實(shí)施Apriori關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，采用SPSS25.0進(jìn)行系統(tǒng)聚類分析。由于每味中藥的使用頻率不均及Apriori算法評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)相對(duì)單一，繼而利用Cytoscape3.10構(gòu)建中藥核心復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)，實(shí)現(xiàn)可視化升級(jí)。

2結(jié)果

2.1 中藥復(fù)方專利授權(quán)公布情況

初檢得到已授權(quán)的專利296項(xiàng)，按照納人與排除標(biāo)準(zhǔn)篩選后得到215項(xiàng)調(diào)治冠心病心絞痛的中藥復(fù)方專利。215項(xiàng)專利授權(quán)公布時(shí)段為1999年10月—2020年8月，納人的專利年度授權(quán)公布數(shù)量變化趨勢(shì)見圖1。表明調(diào)治冠心病心絞痛專利復(fù)方的研制逐漸受到關(guān)注，2013年開始授權(quán)專利數(shù)量有所下降可能與專利授權(quán)審核條件逐漸嚴(yán)格有關(guān)。

圖11999一2022年調(diào)治冠心病心絞痛的優(yōu)選專利數(shù)量變化

2.2 高頻藥物

納入的調(diào)治冠心病心絞痛的215項(xiàng)優(yōu)選復(fù)方包括275味藥物，用藥頻次1667次。優(yōu)選復(fù)方藥物最多47味，最少1味，平均 （7.75±6.72） 味，其中使用頻次 =18 次的中藥20味（稱為高頻藥物），占總頻次的 47.63% 。使用頻次排名居前20位的中藥為丹參（113次，占52.56% ）、川芎（84次，占 39.07% ）、三七（73次，占33.95% ）、黃芪（61次，占 28.37% 等。詳見表1。統(tǒng)計(jì)優(yōu)選復(fù)方中藥的四氣五味歸經(jīng)可知，調(diào)治冠心病心絞痛的優(yōu)選復(fù)方使用中藥多歸肝、心、脾經(jīng)，詳見圖2；藥味以苦、甘、辛居多，詳見圖3；藥性以溫、寒居多，詳見圖4。對(duì)優(yōu)選復(fù)方使用的中藥進(jìn)行功效類別分析，275味中藥分為19類，其中使用頻次最高的是活血化癡藥和補(bǔ)益藥，其次為清熱藥、理氣藥，補(bǔ)益藥又以補(bǔ)氣藥為主，如黃芪、人參、甘草等。詳見表2、圖5。

表1高頻藥物（頻次≥18次）

圖2中藥歸經(jīng)分布雷達(dá)圖

圖3中藥五味分布雷達(dá)圖

圖4中藥四氣分布雷達(dá)圖

表2中藥功效分布

圖5中藥功效分布圖

2.3關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

分析納入的215項(xiàng)優(yōu)選復(fù)方的重要組成，運(yùn)用Apriori模型，設(shè)置條件支持度 ≥10% ，置信度 ≥70% ，最大前項(xiàng)數(shù)設(shè)定為2。統(tǒng)計(jì)得到最大支持度為 17.21% ，最小支持度為 10.23% 。支持度越高，對(duì)應(yīng)的規(guī)則出現(xiàn)的頻率越高。統(tǒng)計(jì)得到最大置信度為 86.36% ，最小置信度為 70.37% 。置信度越高，對(duì)應(yīng)的規(guī)則出現(xiàn)的概率越高。215項(xiàng)優(yōu)選復(fù)方中高頻對(duì)藥包括川芎-赤芍（37次，占 17.21% ）、丹參-葛根（33次，占 15.35% ）、川芎-當(dāng)歸（32次，占 14.88% ）、丹參-麥冬（27次，占12.56% ）、丹參-山楂（24次，占 11.16% ，詳見表3。215項(xiàng)優(yōu)選復(fù)方中高頻角藥包括丹參-紅花-川芎（32次，占 14.88% ）川芎-葛根-丹參（27次，占 12.56% ）、紅花-赤芍-川芎（27次，占 12.56% ）、丹參-赤芍-川芎（27次，占 12.56% ）、黃芪-當(dāng)歸-川芎（23次，占10.70% ）等，詳見表4。具有較強(qiáng)關(guān)聯(lián)規(guī)則的藥對(duì)及角藥組合共17項(xiàng)，其中高置信度關(guān)聯(lián)規(guī)則有“葛根-川芎 $$ 丹參”“赤芍-丹參 $$ 川芎”“葛根 $$ 丹參”等，詳見表5。

表3高頻對(duì)藥（頻次 =24 次）

表4高頻角藥（頻次 =22 次）

表5高置信度關(guān)聯(lián)規(guī)則

2.4系統(tǒng)聚類分析

選取頻次 ≥18 次的中藥作為高頻藥物，使用SPSS25.0軟件進(jìn)行系統(tǒng)聚類分析，采取組間聚類方法進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，分析結(jié)果見圖6。結(jié)合中醫(yī)理論對(duì)聚類結(jié)果分析，當(dāng)歐式距離平方為22時(shí)，得到4類藥物組合。詳見表6。

圖6中藥聚類分析樹狀圖

表6中藥聚類分析

2.5核心中藥復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)展示

采用Cytoscape 3.10^[16] 構(gòu)建中藥復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)，分析單味中藥在整體網(wǎng)絡(luò)中的作用并挖掘核心藥物關(guān)系，實(shí)現(xiàn)可視化升級(jí)。首先計(jì)算中藥連接度（Degree值）中藥接近中心性（closenesscentrality，CC）、中藥中介中心性（betweencentrality，BC），可反映中藥在網(wǎng)絡(luò)中的拓?fù)鋵W(xué)特征。去除頻次 lt;2 次的中藥以直觀展示網(wǎng)絡(luò)，得到網(wǎng)絡(luò)1;計(jì)算單味中藥在網(wǎng)絡(luò)1中的Degree值中位數(shù)，記為 k ，選取Degree值大于2倍 k 的節(jié)點(diǎn)重新構(gòu)建網(wǎng)絡(luò)2;再分別計(jì)算網(wǎng)絡(luò)2中單味中藥的Degree值、BC、CC的中位數(shù)，分別記為a、b、c，選取Degree值、BC、CC分別大于a、b、c的中藥，得到最終核心網(wǎng)絡(luò)。核心中藥網(wǎng)絡(luò)篩選過程見圖7，核心中藥拓?fù)鋵傩砸姳?，最終核心中藥網(wǎng)絡(luò)關(guān)系見圖8。核心網(wǎng)絡(luò)中的中藥節(jié)點(diǎn)越大，代表中藥連接度越高，表示其在整體網(wǎng)絡(luò)中作用越強(qiáng)；中藥之間連線越粗代表中藥的共現(xiàn)次數(shù)越高[\"]。由此可見，丹參-川芎、丹參-黃芪、丹參-三七、川芎-黃芪等藥對(duì)呈強(qiáng)關(guān)聯(lián)；核心藥物為丹參、川芎、黃芪、三七、紅花、地龍、赤芍、當(dāng)歸等。

圖7核心中藥網(wǎng)絡(luò)篩選示意圖

表7核心中藥網(wǎng)絡(luò)拓?fù)鋵傩裕―egree值≥125）

圖8優(yōu)選中藥專利復(fù)方調(diào)治冠心病心絞痛的核心中藥網(wǎng)絡(luò)

3討論

根據(jù)冠心病心絞痛臨床表現(xiàn)及特點(diǎn)歸屬于中醫(yī)學(xué)“胸痹”“心痛”范疇，是臨床的常見病證之一?！督饏T要略》以“陽微陰弦”的脈象表述病機(jī)，構(gòu)建了論治胸痹心痛的基本框架，張仲景認(rèn)為心陽不足，陰寒之邪上乘，聚于胸中，致寒凝氣滯，血運(yùn)不暢而發(fā)病。以溫陽散寒、宣痹止痛為法，方選瓜萎白白酒湯、瓜萎薤白半夏湯等。現(xiàn)代中醫(yī)認(rèn)為胸痹心痛的發(fā)生主要是由外邪侵襲、內(nèi)傷七情、飲食不節(jié)、臟氣虧虛等引起，必先有臟腑虧虛、陰陽失調(diào)、氣血不足，后致痰濁、水飲、淤血等病理產(chǎn)物內(nèi)生，氣血失和，或致經(jīng)脈失養(yǎng)，或致經(jīng)脈阻滯，兼之寒溫失宜、飽食肥甘厚味、情志不節(jié)、勞逸失調(diào)等誘發(fā)。冠心病心絞痛病位在心，且與肝、脾、腎三臟功能的失調(diào)密切相關(guān)，治以補(bǔ)其不足、瀉其有余為原則。本虛宜補(bǔ)，尤重視補(bǔ)心氣、溫心陽；標(biāo)實(shí)當(dāng)瀉，針對(duì)寒凝、痰濁、氣滯、血瘀而溫通、化痰、行氣、活血，尤其重視活血通絡(luò)、行氣化痰。補(bǔ)虛與祛邪的目的在于使心脈氣血流通，通則不痛，故活血通絡(luò)法在不同證型中可視病情，隨證配合。

本研究?jī)?yōu)選復(fù)方包括275味藥物，高頻藥物依次為丹參、川芎、三七、黃芪等。丹參歸心、肝二經(jīng)，可活血化瘀、清心除煩，為治瘀阻心脈之要藥，其親水成分和親油成分對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化性血管疾病有治療作用[17-18]。丹參含有的生物活性成分具有抗氧化、抗炎、抗凋亡的作用，在心肌急性缺血性損傷方面有良好的臨床應(yīng)用前景[19-21]，因此優(yōu)選專利中藥復(fù)方中多含有丹參。川芎歸肝、膽、心包經(jīng)，《本草正義》記載：“川芎，其性善散，又走肝經(jīng)，氣中之血藥也”，川芎具有改善血液流變狀態(tài)、抗血小板聚集、保護(hù)缺血心肌的作用[22-23]。三七歸肝、胃經(jīng)，《玉楸藥解》認(rèn)為三七“和營(yíng)止血，通脈行瘀，行瘀血而斂新血”，相關(guān)研究表明，三七總皂苷和單體皂苷對(duì)大鼠實(shí)驗(yàn)性心肌缺血再灌注損傷有保護(hù)作用[24-25]。黃芪性溫味甘，歸肺、脾經(jīng)，現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，黃芪可改善心肌缺血狀態(tài)，促進(jìn)血管新生[26-27]。黃芪所含的多糖類化合物能改善血脂代謝，清除氧自由基，穩(wěn)定斑塊[28-29]，符合冠心病的治療思路。

本研究性味歸經(jīng)方面，歸屬肝、心、脾經(jīng)的藥物最多，藥味以苦、甘、辛居多，藥性以溫、寒為主。因心主血脈的正常功能，有賴于肝主疏泄、脾主運(yùn)化，選藥故多歸肝、心、脾經(jīng)。專利復(fù)方多用苦味藥，因其“能泄、能燥、能堅(jiān)”，具有清熱瀉火、泄降氣逆、通瀉大便、燥濕化痰之功；甘味藥“能補(bǔ)、能和、能緩”，功在補(bǔ)益和中、補(bǔ)其不足；辛味藥“能散、能行”，功在行氣、活血，瀉其有余，與冠心病心絞痛“臟腑虧虛，痰濁、水飲、血內(nèi)生\"的核心病機(jī)對(duì)應(yīng)。血得溫則行，故多用溫藥，對(duì)應(yīng)張仲景所言“陽微陰弦”之病機(jī)。冠心病發(fā)展過程中的痰、瘀、濕等病理因素極易化熱，胡鏡清提出應(yīng)重視冠心病“熱結(jié)血脈”的過程，當(dāng)用寒性藥以清其瘀熱[30]。本研究藥物功效類別方面，專利中藥復(fù)方以活血化瘀藥、補(bǔ)益藥為主，清熱藥、理氣藥為輔，表明治療冠心病心絞痛的優(yōu)選中藥專利復(fù)方注重補(bǔ)益與化瘀同用，由于古今生活方式的變化，更易導(dǎo)致火熱內(nèi)生，痰瘀相兼，熱化成結(jié)，苦寒的清熱藥使用較多。與胡鏡清[30]研究結(jié)果相符。張佳樂等[對(duì)冠心病熱證臨床用藥規(guī)律的研究側(cè)面證實(shí)了性味歸經(jīng)特點(diǎn)。

本研究通過關(guān)聯(lián)規(guī)則可知，優(yōu)選專利復(fù)方常用的對(duì)藥包括川芎-赤芍、丹參-葛根、川芎-當(dāng)歸、丹參-麥冬；角藥包括丹參-紅花-川芎、川芎-葛根-丹參、紅花-赤芍-川芎、丹參-赤芍-川芎、黃芪-當(dāng)歸-川芎?？梢娀钛鏊?、補(bǔ)虛藥常配伍使用，以益氣活血化瘀為主要治法，適用于冠心病心絞痛的多種證型，體現(xiàn)了標(biāo)本兼顧的主要治則。“丹參-葛根”是《施今墨對(duì)藥》中的常用藥對(duì)，可活血化瘀、祛瘀生新，二者中的活性成分丹參酮ⅡA、木犀草素和葛根素等通過缺氧誘導(dǎo)因子（HIF）-10、磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）-蛋白激酶B（AKT）、腫瘤壞死因子（TNF）和Janus酪氨酸激酶（JAK）-信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子（STAT）等信號(hào)通路針對(duì)相關(guān)靶點(diǎn)發(fā)揮調(diào)節(jié)血壓炎癥反應(yīng)等作用[32]；川芎-當(dāng)歸兩藥相伍出自《普濟(jì)方》，名曰芎歸湯，當(dāng)歸養(yǎng)血活血，川芎行氣活血，行血與補(bǔ)血并重、氣血同調(diào)，是臨床常用的活血化瘀藥對(duì)；丹參-紅花-川芎組合行氣活血止痛，適用于氣滯血瘀型心絞痛；丹參-赤芍-川芎三藥功效類似，寒溫并用，氣血同調(diào)，國(guó)醫(yī)大師張學(xué)文常以三藥合用“化心腦之瘀”；黃芪-當(dāng)歸-川芎組合既可益氣補(bǔ)血，又可活血化瘀、補(bǔ)而不滯，適用于氣虛血瘀型心絞痛。本研究復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析提示，核心藥物包括丹參、川芎、黃芪、三七、赤芍、紅花、葛根、當(dāng)歸；核心藥物組合既可益氣補(bǔ)血，又能行氣活血化瘀、補(bǔ)而不滯。丹參、赤芍兼涼血之效，使血行而不傷血，體現(xiàn)氣血同調(diào)的治療思維。

本研究聚類分析藥物組合反映了優(yōu)選專利復(fù)方較多采用的基礎(chǔ)方，臨床應(yīng)用于冠心病心絞痛有可靠的療效；聚類分析得到了4個(gè)常用的藥物組合，組合一包括薤白、瓜萎、郁金，是《金匱要略》治療胸痹心痛的經(jīng)典方瓜萎白白酒湯的基本組成；顏正華教授認(rèn)為，若痰濁痹阻心絡(luò)而致痞滿胸悶，加郁金可行氣化瘀、清心解郁。組合二包括人參、麥冬，是生脈散的基本組成部分，人參大補(bǔ)元?dú)?，麥冬養(yǎng)陰生津，兩藥合用，共成益氣養(yǎng)陰之功，適用于氣陰兩虛型冠心病心絞痛。組合三包括延胡索、降香、地龍、桂枝、水蛭、紅花、赤芍、黃芪、當(dāng)歸、川芎、丹參、葛根、山楂，該藥為顏德馨益心湯與周信有益元通痹湯的合方加減，顏德馨益心湯益氣養(yǎng)心、活血通脈，體現(xiàn)了顏德馨重視調(diào)和氣血的學(xué)術(shù)觀點(diǎn)；益元通痹湯益氣運(yùn)血、活血祛瘀，兩方均為國(guó)醫(yī)大師治療冠心病心絞痛氣虛血瘀證的經(jīng)驗(yàn)方，充分反映了當(dāng)代醫(yī)家對(duì)冠心病心絞痛的辨證論治思路。組合四包括三七、冰片，三七走血分，冰片走氣分，三七化瘀通絡(luò)止痛，冰片芳香開竅，適用于心絞痛之氣滯血瘀急癥，是臨床治療冠心病的常用中成藥復(fù)方丹參滴丸的基本組成。

本研究基于國(guó)家專利數(shù)據(jù)庫中已授權(quán)的中藥復(fù)方專利，分析優(yōu)選專利復(fù)方調(diào)治冠心病心絞痛的用藥規(guī)律，其多從氣血失調(diào)入手論治，冠心病心絞痛的基礎(chǔ)病機(jī)為氣虛血瘀、心血癡阻，病性總屬本虛標(biāo)實(shí)，優(yōu)選復(fù)方多用丹參、川芎、赤芍、紅花等活血化瘀藥以損有余，再配伍黃芪、當(dāng)歸、甘草、人參等補(bǔ)益藥以補(bǔ)不足，以“氣血同治、扶正祛邪\"為法，并重視冠心病\"熱結(jié)血脈”的過程，配伍苦寒的清熱藥。本研究存在一定的局限性：由于較多專利未完全公示藥物劑量或僅說明劑量區(qū)間，無法分析量效關(guān)系；早期專利多數(shù)僅描述處方功效，未對(duì)適用證型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，不能根據(jù)不同證型分析用藥。為提高研究的質(zhì)量，今后將結(jié)合藥物劑量和不同證型，綜合名老中醫(yī)經(jīng)驗(yàn)和臨床療效觀察，進(jìn)行深入分析研究，以期為治療冠心病心絞痛提供可靠的用藥參考，并為冠心病心絞痛的新藥研發(fā)奠定了前期基礎(chǔ)。

參考文獻(xiàn)：

[1]王辰，王建安.內(nèi)科學(xué)[M].3版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2015：229-231.

[2]王蕊蕊.硝酸異山梨酯聯(lián)合曲美他嗪治療冠心病心絞痛的臨床

效果觀察[J].甘肅醫(yī)藥，2019，38（4）：333-334；352.

[3]RIEGELB，HANLONAL，MCKINLEYS，etal.Differencesinmortality in acute coronary syndrome symptom clusters[J].AmericanHeartJourmal，2010，159（3）：392-398.

[4]中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)，中華心血管病雜志編輯委員會(huì).慢性穩(wěn)定型心絞痛診斷與治療指南[J].中華心血管病雜志，2007，25（3）：195-206.

[5]中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì).非ST段抬高急性冠脈綜合征診斷和治療指南[J].中華心血管病雜志，2012，40（5）：353-367.

[6]《中國(guó)心血管健康與疾病報(bào)告》2021（冠心病部分內(nèi)容）[J].心肺血管病雜志，2022，41（12）：1205-1211.

[7]國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì).中國(guó)衛(wèi)生健康統(tǒng)計(jì)年鑒-2020[M].北京：中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué)出版社，2020：1-5.

[8]王階，陳光.冠心病穩(wěn)定型心絞痛中醫(yī)診療專家共識(shí)[J].中醫(yī)雜志，2018，59（5）：447-450.

[9]中醫(yī)臨床診療指南制修訂項(xiàng)目不穩(wěn)定型心絞痛項(xiàng)目組.不穩(wěn)定型心絞痛中醫(yī)診療專家共識(shí)[J].中醫(yī)雜志，2022，63（7）：695-700.

[10］但文超，劉子彰，何慶勇，等.基于國(guó)家專利的中藥復(fù)方干預(yù)慢性膽囊炎的數(shù)據(jù)挖掘研究［J].世界科學(xué)技術(shù)-中醫(yī)藥現(xiàn)代化，2021，23（6）：2043-2050.

[11］王鳳雪，尚隨錦，高宇，等.基于文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)的中藥專利研究進(jìn)展初步分析[J].世界科學(xué)技術(shù)-中醫(yī)藥現(xiàn)代化，2022，24（2）：732-741.

[12]劉海波，劉延淮.知識(shí)經(jīng)濟(jì)時(shí)代的中藥專利資源利用[J].世界科學(xué)技術(shù)-中醫(yī)藥現(xiàn)代化，2014，16（5）：978-982.

[13］國(guó)家藥典委員會(huì).中華人民共和國(guó)藥典—一部：2015年版[M].北京：中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2015：1-5.

[14］南京中醫(yī)藥大學(xué).中藥大辭典[M].2版.上海：上?？茖W(xué)技術(shù)出版社，2014：1-5.

[15]國(guó)家中醫(yī)藥管理局《中華本草》編委會(huì).中華本草[M].上海：上?？茖W(xué)技術(shù)出版社，1999：1-5.

[16]OTASEK D， MORRIS J H，BOUCAS J，et al.Cytoscape automation：empowering workflow-based network analysis[J].Genome Biology，2019，20（1）：185.

[17］馬曉晶，楊健，馬桂榮，等.中藥丹參的現(xiàn)代化研究進(jìn)展[J].中國(guó)中藥雜志，2022，47（19）：5131-5139.

[18］萬新煥，王瑜亮，周長(zhǎng)征，等.丹參化學(xué)成分及其藥理作用研究進(jìn)展[J].中草藥，2020，51（3）：788-798.

[19］郝晨偉，李正翔，張銘慧，等.丹參及其配伍制劑治療冠心病的研究進(jìn)展[J].中草藥，2021，52（13）：4096-4106.

[20]曾金，張志榮，繆萍，等.隱丹參酮的藥理作用研究進(jìn)展[J].中成藥，2015，37（6）：1309-1313.

[21]KE L Y，ZHONG C H，CHEN Z J，et al.Tanshinone I：pharmacologicalactivities，molecularmechanismsagainstdiseasesand future perspectives[J].Phytomedicine，2023，110：154632.

[22]李秋怡，干國(guó)平，劉焱文.川芎的化學(xué)成分及藥理研究進(jìn)展[J].時(shí)珍國(guó)醫(yī)國(guó)藥，2006，17（7）：1298-1299.

[23]LI D，LONG Y，YU S，et al.Research advances in cardio-cerebrovascular diseasesof Ligusticum chuanxionghort[J].Frontiers in Pharmacology，2022，12：832673.

[24]朱會(huì)超，國(guó)晶晶，任煜.三七總皂苷藥理研究進(jìn)展[J].河南中醫(yī)，2014，34（3）：537-541.

[25]石禮平，張國(guó)壯，劉叢盛，等.三七化學(xué)成分和藥理作用研究概況及質(zhì)量標(biāo)志物的預(yù)測(cè)[J].中國(guó)中藥雜志，2023，48（8）：2059-2067.

[26]吳作敏，康鶴耀，李倩倩，等.黃芪-川芎藥對(duì)治療冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病的網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究[J].中醫(yī)學(xué)報(bào)，2019，34（11）：2429-2433.

[27]戴瑜婷，張雪燕，王藝璇，等.黃芪的現(xiàn)代研究進(jìn)展及其質(zhì)量標(biāo)志物的預(yù)測(cè)分析[J].中國(guó)中藥雜志，2022，47（7）：1754-1764.

[28]邵長(zhǎng)鑫，林歡歡，靳曉杰，等.黃芪的炮制歷史沿革及現(xiàn)代研究進(jìn)展[J].中草藥，2023，54（15）：5057-5074.

[29]WANGD Q，ZHUANGY，TIANYP，et al.Study of the effects oftotalflavonoidsof Astragalusonatherosclerosis formationandpotential mechanisms[J].Oxidative Medicine and Celular Longevity，2012，2012：282383.

[30]胡鏡清.“熱結(jié)血脈\"概論[J].世界科學(xué)技術(shù)-中醫(yī)藥現(xiàn)代化，2019，21（10）：2005-2008.

[31］張佳樂，許偉明，張逸雯，等.冠心病熱相關(guān)證臨床用藥規(guī)律分析[J].中藥新藥與臨床藥理，2022，33（5）：707-713.

[32]馬陽，王文軍，黃少杰，等.基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法研究丹參-葛根配伍治療冠心病的作用機(jī)制[J].天然產(chǎn)物研究與開發(fā)，2020，32（2）：209-223.