中圖分類號(hào)：R631 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A DOI：10.11958/20250460

Predictive value PCSK9 combined with lactate acid SOFA score for mortality risk in patients with sepsis

YAN Yan1，DENG Ziwei2， QIU Chengfeng2，3△

1nd， ，418ooo，;2 ，3 ， Hospital Corresponding Author E mail： qiuchengfeng0721@163.com

Abstract：ObjectiveTo assess the predictive value proprotein convertase subtilisin/kexin type-9 （PCSK9） combined with lactic acid（Lac）Sequential Organ Failure Assessment （SOFA）score indetermining the28-day mortality risk patients withsepsis.MethodsAtotal 2O3 patients withsepsis werefolowedupfor28days.Patients weredivided into the death group （ n =56） the survival group （ n=147 ）according to the clinical outcome. The general data clinical indicators were compared between thetwo groups.The prediction model 28daymortalityrisk sepsis patients was established bymultivariateLogisticregresionanalysis，the nomogramtheprediction modelvisualization wasdrawn. ResultsAlanine aminotransferase，serumcreatinine，bloodurea nitrogen，Lac，PCSK9SOFAscore were higherin the death group than those in the survival group （ Plt;0.05 ）， while the hemoglobin level was lower than that in the survival group （ Plt;0.05 ）.The multivariable Logistic regressionanalysis identified that elevated levels Lac （OR=1.197，95%Cl：1.019- 1.435），PCSK9（OR=1.002，95%CI： 1.001-1.003）SOFA score （OR=1.858，95%CI： 1.528-2.340）were independentrisk factors for 28-daymortality inpatientswith sepsis （ Plt;0.05 ）.Nomogram was developed using these three indicators， the linear predictor cutf value was -1.06 .Patients were divided into the low-risk group （n=126） the high-risk group （ n= 77）. The 28-day mortality rates were 4.0% for the low-risk group 66.2% for the high-risk group.Internal validation showed thatthe model with these three indicators had good discrimination （C-index=0.924，95%CI： 0.881＼～0.960， Plt;0.05 ） calibration （χ²=11.543 ， Pgt;0.05 ） clinical utility.Conclusion The combination serum PCSK9，Lac SOFA scores at admission effectively predicts 28-daymortality risk in sepsis patients.

KeyWords：sepsis; organ dysfunction scores; lactic acid; PCSK9; 28-day mortality

盡管在過去的幾十年里膿毒癥的診斷和治療水平取得了顯著的進(jìn)步，但重癥監(jiān)護(hù)病房該病的病死率仍然很高[1-2]。建立具有更高預(yù)測(cè)價(jià)值的模型對(duì)于改善膿毒癥早期預(yù)后至關(guān)重要。已有研究開發(fā)了幾項(xiàng)預(yù)測(cè)工具來(lái)評(píng)估危重患者的結(jié)局[3-4]，但由于膿毒癥疾病的復(fù)雜性，這些工具預(yù)測(cè)準(zhǔn)確度有限。因此，需要更準(zhǔn)確的方法來(lái)預(yù)測(cè)患者的結(jié)局。生物標(biāo)志物和臨床預(yù)后標(biāo)志物的組合在預(yù)測(cè)膿毒癥病死率方面顯示出巨大的優(yōu)勢(shì)[5-7]。一些文獻(xiàn)報(bào)道，前蛋白枯草溶菌素-9（proprotein convertase subtilisin/kexintype-9，PCSK9）是膿毒癥潛在的治療靶點(diǎn)[8-10]。細(xì)胞實(shí)驗(yàn)顯示，PCSK9大于 250μg/L 可降低肝細(xì)胞對(duì)脂多糖（LPS）的清除能力，降低幅度高達(dá) 60%^[11] 類似地，抗PCSK9抗體可將家族性或非家族性高膽固醇血癥患者的低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平降低 74%^[12] 。而流行病學(xué)和遺傳學(xué)研究也表明PCSK9和膿毒癥預(yù)后有關(guān)[13-15]。然而，目前少有研究使用PCSK9聯(lián)合其他臨床經(jīng)典預(yù)測(cè)因子預(yù)測(cè)膿毒癥的病死率。因此，本研究探索聯(lián)合使用PCSK9、乳酸（Lac）和序貫器官衰竭評(píng)估（SOFA）評(píng)分預(yù)測(cè)膿毒癥患者28d死亡風(fēng)險(xiǎn)的可行性。

1對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象選取2020年3月—2021年9月在湖南醫(yī)藥學(xué)院總醫(yī)院急診科與重癥醫(yī)學(xué)科診治的203例膿毒癥患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡 gt;18 歲。（2）人院 24h 確診并符合膿毒癥Sepsis-3.0標(biāo)準(zhǔn)[16]。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）轉(zhuǎn)診患者。（2）入院48h內(nèi)死亡者。（3）血液樣本存在質(zhì)量問題，如乳糜血的患者。本研究已獲得湖南醫(yī)藥學(xué)院總醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批號(hào)：KY-2019082203）。203例患者隨訪28d，根據(jù)臨床轉(zhuǎn)歸分為死亡組（ n=56 和存活組 n=147 ）。

1.2資料收集臨床數(shù)據(jù)和血液樣本均在患者入院當(dāng)天記錄和收集，包括年齡，性別，合并癥（高血壓、糖尿病），實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)[丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）、血肌酐（Cr）、尿酸（UA）、血尿素（BUN）、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)（RBC）、血紅蛋白（HGB）、血小板計(jì)數(shù)（PLT）、白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）、總蛋白（TP）、白蛋白（ALB）球蛋白（GLB）、總膽紅素（TBIL）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、乳酸（Lac）]，PCSK9、SOFA評(píng)分。

1.3PCSK9水平檢測(cè)血液樣本經(jīng)過 1000×_g 離心 15min 后分離血清，置于 -80^°C 保存。使用PCSK9酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)試劑盒（Cusabio，武漢），根據(jù)制造商說(shuō)明書測(cè)量血清PCSK9水平。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用R3.4.1軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。正態(tài)分布計(jì)量資料以 表示，偏態(tài)分布計(jì)量資料以中位數(shù) （M） 和四分位數(shù) （P₂₅，P₇₅） 表示，使用t檢驗(yàn)或Mann-Whitney U 檢驗(yàn)分析組間連續(xù)變量的差異。計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)和構(gòu)成比表示，采用 χ² 檢驗(yàn)分析組間分類變量的差異。多因素Logistic回歸分析構(gòu)建預(yù)測(cè)模型，并進(jìn)一步建立可視化的列線圖。采用Delong檢驗(yàn)分析聯(lián)合指標(biāo)與單一指標(biāo)預(yù)測(cè)的受試者工作特征（ROC）曲線下面積（AUC）。利用ROC曲線判斷線性預(yù)測(cè)值的最佳截?cái)嘀?，將患者分為高風(fēng)險(xiǎn)組和低風(fēng)險(xiǎn)組。采用1000次自舉樣本Bootstrap法對(duì)預(yù)測(cè)模型進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證。使用C指數(shù)評(píng)估模型的區(qū)分度，使用Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗(yàn)評(píng)估模型的校準(zhǔn)度。 Plt;0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1生存組和死亡組患者臨床特征和實(shí)驗(yàn)室結(jié)果比較死亡組中16例（ 28.6% ）7d內(nèi)死亡，11例19.6% ）8＼～14d內(nèi)死亡，20例（ 35.7% ）15＼～21d內(nèi)死亡，9 （16.1%） ）例22＼～28d內(nèi)死亡。死亡組ALT、 Cr 、BUN、Lac、PCSK9和SOFA評(píng)分均高于存活組（ Plt; 0.05），而HGB水平低于存活組 （Plt;0.05） ，見表1。

2.2多因素Logistic回歸分析及預(yù)測(cè)模型構(gòu)建以膿毒癥患者28d是否死亡為因變量（是 ⁼¹ ，否 =0 ），為避免遺漏潛在有臨床意義的變量，將單因素分析中 Plt;0.1 的9個(gè)變量納入多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示Lac（ OR=1.197 ，95%CI：1.019＼～1.435）

臨床決策曲線顯示，在閾值概率 ≤85% 時(shí)，進(jìn)行干預(yù)可以獲得更大的益處（圖4）。

3討論

本研究構(gòu)建了PCSK9聯(lián)合Lac及SOFA評(píng)分預(yù)測(cè)膿毒癥患者28d死亡風(fēng)險(xiǎn)的模型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)聯(lián)合預(yù)測(cè)的效能顯著高于任何單一指標(biāo)，并在內(nèi)部驗(yàn)證中證實(shí)了具有良好的區(qū)分度和校準(zhǔn)度。此外，基于預(yù)測(cè)模型將膿毒癥患者分為高風(fēng)險(xiǎn)組和低風(fēng)險(xiǎn)組，發(fā)現(xiàn)高風(fēng)險(xiǎn)患者的28d病死率高達(dá) 66.2% ，而低風(fēng)險(xiǎn)患者僅為 4.0% ，提示該模型可以較好的預(yù)測(cè)膿毒癥患者28d內(nèi)的病死率。

多因素Logistic回歸分析顯示，PCSK9、Lac和SOFA評(píng)分增加是膿毒癥患者28d死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。研究發(fā)現(xiàn)，LPS誘導(dǎo)的膿毒癥小鼠的肺、肝、腎臟器官中PCSK9過度表達(dá)[17]。相反，敲除PCSK9基因后，膿毒癥小鼠癥狀得到了緩解[8]。類似的，在先天性PCSK9基因缺失的膿毒癥患者中預(yù)后更好[14]。其生物學(xué)機(jī)制可能是PCSK9通過降低肝細(xì)胞膜上低密度脂蛋白受體（LDLR）的濃度來(lái)抑制LPS的清除，進(jìn)而影響膿毒癥的進(jìn)展。Lac和SOFA評(píng)分是膿毒癥的典型預(yù)后標(biāo)志物，具有較高的預(yù)測(cè)價(jià)值。一些文獻(xiàn)報(bào)道，Lac和SOFA評(píng)分可準(zhǔn)確預(yù)測(cè)膿毒癥的預(yù)后，Lac預(yù)測(cè)28d和30d死亡的AUC分別高達(dá)0.70和0.664，而SOFA評(píng)分預(yù)測(cè) 30d 死亡的AUC是0.686＼～0.790[18-20]

先前已經(jīng)開發(fā)的幾種評(píng)估膿毒癥不良結(jié)局的預(yù)測(cè)模型報(bào)告的AUC范圍為 0.799～0.983^[5-7，21] 。研究發(fā)現(xiàn)，Lac聯(lián)合qSOFA評(píng)分預(yù)測(cè)膿毒癥患者30d死亡的AUC為 0.672^[19] 。隨后，Song等[5開發(fā)了包括5種指標(biāo)（包括3種生物標(biāo)志物、Lac和SOFA評(píng)分）的預(yù)測(cè)模型，AUC為0.799。本研究建立了包括3個(gè)指標(biāo)的預(yù)測(cè)模型，AUC為0.923，高于既往文獻(xiàn)報(bào)道。在整個(gè)隊(duì)列中，采用ROC曲線分析預(yù)測(cè)模型的線性預(yù)測(cè)值的截?cái)嘀?，將患者分為低風(fēng)險(xiǎn)組和高風(fēng)險(xiǎn)組，結(jié)果顯示高風(fēng)險(xiǎn)組患者數(shù)僅占整個(gè)隊(duì)列的 37.9% ，但在死亡患者中的構(gòu)成比卻高達(dá) 91.1% 。重要的是，與低風(fēng)險(xiǎn)組 （4.0% ）相比，高風(fēng)險(xiǎn)組在28d內(nèi)超過半數(shù)患者（ 66.2% ）死亡，這一發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了本研究建立的預(yù)測(cè)模型可以早期識(shí)別和有針對(duì)性地干預(yù)高危患者的重要性。

基于多因素Logistic回歸模型構(gòu)建了可視化的列線圖，以達(dá)到進(jìn)一步預(yù)測(cè)個(gè)體預(yù)后的目的。為了驗(yàn)證模型的可靠性，采用Bootstrap重抽樣方法進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證。調(diào)整后的C指數(shù)為0.924，而校準(zhǔn)曲線也觀察到良好的擬合，進(jìn)一步支持模型的可靠性。此外，決策曲線分析表明，該預(yù)測(cè)模型可以在大多數(shù)閾值概率內(nèi)實(shí)現(xiàn)更多的凈收益，提示模型對(duì)預(yù)測(cè)28d死亡風(fēng)險(xiǎn)具有最佳的臨床效用。然而，本項(xiàng)研究仍存在一些局限性。首先，樣本量有限，且陽(yáng)性結(jié)局事件相對(duì)較少可能會(huì)高估模型效能。其次，預(yù)測(cè)模型只在內(nèi)部得到了驗(yàn)證，未進(jìn)行外部驗(yàn)證。因此，建議未來(lái)的縱向研究和獨(dú)立數(shù)據(jù)集中評(píng)估模型的效能。

綜上所述，本研究建立的預(yù)測(cè)模型可以準(zhǔn)確地將患者分為不同的風(fēng)險(xiǎn)類別，有效地預(yù)測(cè)膿毒癥患者的28d死亡風(fēng)險(xiǎn)，為膿毒癥治療的臨床決策提供個(gè)體化信息。

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