【中圖分類號】R541.62【文獻標識碼】A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2024.0307

【Abstract】More and more studies have proved that heart failure with supra-normal ejection fraction（HFsnEF） isanewheartfailurephenotypewithdiferentcharacteristics，butitsstudyisstillintheexploratorystageathomeandbroad Thecriticalvalueofsupernomaljectionfraction（snLVEF）isstllontroversial，butmoststudiesdefineitasleftvtricular ejection fractiongt;65 % ；the proportion of elderly and female patientswith HFsnEFis higher，with lower natriuretic peptide valuesandsmalerleftventricles，andvalvulardisease，arhthmia，andhypertensiveheartdiseasearethemaincausesofheart failure；andtherelationshipbetween HFsnEFandmortalityhasagender-dependentnature，posiblyduetotheprevalenceof coronarymicrovasculardisorders inelderlywomen，coupledwithsmallheartsizeandhighsympatheticexcitability，making them morelikelytosuffercardiovascularevents；thecurrentdiagnosisandtreatmentofHFsnEFstllfollowstheHFpEFapproachBy combingtheliterature，thispapersystematicallydiscusss theresearchprogressofHFsnEF，withaviewtoprovidingaeference for the in-depth study of HFsnEF.

【Key Words】Heartfailure；Heartfailure with supra-normal ejectionfraction；Ejectionfraction；Sympathetic nervous system；Review

心力衰竭是不同病因引起的一組臨床綜合征，其病理生理機制存在差異，包含3個要素：（1）心臟結(jié)構(gòu)和/或功能異常；（2）心力衰竭的癥狀和/或體征；（3）腦鈉肽水平升高和/或肺部或全身瘀血的客觀證據(jù)。2017年一項使用來自6個省/直轄市/自治區(qū)的城鎮(zhèn)職工醫(yī)保記錄進行的一項基于人群的研究表明，心力衰竭的年齡標準化患病率和發(fā)病率分別為 1.10% 和275/10萬，且均隨著年齡的增長而增加[1]。根據(jù)患者初次評估超聲心動圖時的左心室射血分數(shù)（LVEF）可將心力衰竭分為3種基本類型：射血分數(shù)降低的心力衰竭（HFrEF，LVEF ?40% ）、射血分數(shù)輕度降低的心力衰竭（ HFmrEF ， 40%65% 定義為超常射血分數(shù)（snLVEF）。《國家心力衰竭指南2023》［2]中也更新了心力衰竭的分類，其中HFpEF新增了射血分數(shù)正常的心力衰竭（HFnEF）和射血分數(shù)超常的心力衰竭（HFsnEF）2種亞型。越來越多的研究結(jié)果表明HFsnEF是一種新的具有不同臨床表現(xiàn)和長期預(yù)后的表型，但目前對其定義、診斷、治療、病理生理機制等方面的探索仍不全面，本文旨在對HFsnEF的研究進展進行綜述。

1 LVEF的臨界值

目前對于LVEF的臨界值仍存在爭議。早在2015年P(guān)AONESSA等[3］即發(fā)現(xiàn)與LVEF正常的患者相比，重癥監(jiān)護室中 LVEFgt;70% 患者的28d死亡率增加。而snLVEF的概念最初由WEHNER等[4]于2020 年提出，其在一個較大的隊列中通過分析超聲心動圖數(shù)據(jù)探究了LVEF和全因死亡率之間的關(guān)系，在調(diào)整包括年齡、性別和相關(guān)合并癥在內(nèi)的多種因素后，發(fā)現(xiàn)死亡風(fēng)險比與LVEF呈“U”型關(guān)系，具體表現(xiàn)為LVEF為 60%～65% 時患者死亡率最低，而 LVEFgt;70% 與LVEF為 35%～40 % 的患者死亡率更高且相似。發(fā)表于European JournalofHeartFailure的一篇文章中，研究人員通過量化LVEF水平，并將其與119232例死亡病例進行關(guān)聯(lián)分析，發(fā)現(xiàn)在第5年時， LVEFlt;40% 的個體與最高的心血管相關(guān)死亡率和全因死亡率相關(guān)，分別為 20%～30% 和 40%～50% ，而當(dāng)LVEF達到 65.0%～69.9% 時，心血管相關(guān)死亡率和全因死亡率均顯著改善［5］。國內(nèi)有研究首次提出“超常射血分數(shù)”的概念，研究選取ST段抬高型心肌梗死（STEMI）接受直接經(jīng)皮冠狀動脈介入（PCI）且術(shù)后首次經(jīng)胸超聲測量 LVEF?50% 的患者，分析其院內(nèi)死亡與LVEF的相關(guān)性，繪制LVEF預(yù)測患者死亡的受試者工作特征曲線下面積為0.846，最佳臨界值為 67.5% ，靈敏度為 75.0% ，特異度為 95.1% ，LVEF大于臨界值的患者與正常者相比死亡率更高［6]。目前不同指南或研究對LVEF的臨界值的定義不同，比如美國超聲心動圖學(xué)會和歐洲心血管影像協(xié)會將正常LVEF定義為男性 52%～72% ，女性 54%～74%^[7] 我國《國家心力衰竭指南2023》［2]將HFsnEF定義為LVEF gt;65% 。HFsnEF的適當(dāng)臨界值還需要其他地區(qū)和種族隊列、更詳細的影像學(xué)和基因組研究來確定，而且將預(yù)后和LVEF之間關(guān)系的最低點設(shè)置為臨界值的有效性也需要進一步研究。

2 HFsnEF的臨床特點

目前的研究結(jié)果表明，HFsnEF是一種新的心力衰竭表型，并具有獨特的臨床特征。一項評估普通人群中全因死亡率和snLVEF之間關(guān)系的研究顯示，只有8.5% 心力衰竭患者的 LVEF?65%^[4] 。然而，日本學(xué)者HORIUCHI等[8]通過分析JROADHF項目中患者隊列探討了HFsnEF患者與HFnEF患者的患病率、特點及預(yù)后，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在日本全國11573例心力衰竭患者中，HFsnEF患病率為 16.8% ，HFnEF患病率為 28.3% 。此外與HFnEF患者相比，HFsnEF患者中老年人、女性的比例更高，腦鈉肽值更低，左心室體積更小，瓣膜疾病、心律失常和高血壓性心臟病是心力衰竭的主要病因。snLVEF常伴有病理性左心室肥厚，肥厚型心肌病患者的心肌增厚會減小心腔尺寸，進而增加LVEF，主動脈瓣狹窄等瓣膜疾病、高血壓引起的同心重塑也可導(dǎo)致左心室肥大。ROSCH等〔9]通過心肌活檢并用 Masson染色，發(fā)現(xiàn) LVEFgt;60% 的 HFpEF患者心肌纖維化程度較輕，同心重塑、收縮和舒張時心肌僵硬度更嚴重。有研究探討了女性 snLVEF與長期死亡率之間的關(guān)系，進一步證實了snLVEF的性別差異，具體來說，研究人員將CONFIRM試驗的4632例患者根據(jù)LVEF進行分類，當(dāng)男性和女性 LVEFgt;65% 的比例相當(dāng)，而女性LVEFgt;72% 所占比例（ 16.3% ）大于男性（ 12.8% ）[10]。在臨床癥狀方面，HORIUCHI等[8認為HFsnEF患者充血癥狀可能并不嚴重，并且不太可能因心力衰竭導(dǎo)致的液體滯留而住院，因為HFsnEF患者的腦鈉肽值較低，住院期間接受無創(chuàng)正壓通氣、利尿劑和血管擴張劑治療的頻率較低。但是KONDO等[\"]的研究中發(fā)現(xiàn)在LVEF?20% 的人群中周圍性水腫的患病率為 20% ，在 LVEFgt;70% 人群中的患病率為 45% ，端坐呼吸、肺部啰音，尤其是周圍水腫的發(fā)生率隨著LVEF的增加而增加。即使臨床癥狀較嚴重，但HFsnEF患者中N末端B型腦鈉肽前體（NT-proBNP）的水平并不高，與既往對HFpEF的研究類似，即無論有無心房顫動，隨著LVEF的增高，NT-proBNP的中位濃度逐漸下降，這可能和較高的病死率有關(guān)[11-12]。在遺傳學(xué)方面，研究發(fā)現(xiàn)snLVEF具有遺傳成分，基于單核苷酸多態(tài)性（SNP）的遺傳力達到 30% ，研究人員在多個與心臟肥大相關(guān)的基因中發(fā)現(xiàn)了全基因組顯著的變異，并發(fā)現(xiàn)了一些之前未在心臟疾病中報告的基因，這表明snLVEF可能代表了心力衰竭的一個獨特的遺傳亞型，通過這些遺傳位點可能有助于開發(fā)新的預(yù)防和治療策略「13]。

3 HFsnEF的病理生理學(xué)機制

LVEFgt;65% 的心力衰竭患者之前被認為屬于HFpEF，HFpEF最初被認為單純由于左心室舒張功能異常導(dǎo)致，但隨著研究的不斷深入，目前認為HFpEF是一種全身性綜合征，可能部分由炎癥引起，并由衰老、生活方式因素、遺傳傾向和各種合并癥的多方面的作用導(dǎo)致[14-15]。但是對 HFsnEF病理生理學(xué)機制的認識仍有限。

SNLVEF患者每搏量常較低。一項研究對兩項大型隊列中無心血管疾病、接受心臟核磁共振且 LVEFgt;57% 的患者進行分析，發(fā)現(xiàn)只有在LVEF超常但每搏量較低的人群中不良心血管事件風(fēng)險增加[16]。在LVEF正常時，心室腔尺寸較小，因為心肌纖維縮短和增厚，放大了心內(nèi)膜水平的心肌細胞收縮速率，因此降低了每搏量并使LVEF增加，這些結(jié)構(gòu)改變與左心室舒張功能異常和舒張功能受損有關(guān)[17]。另外上述研究也描述了高齡和左心室舒張末期容積、每搏量有關(guān)，說明了每搏量和高齡之間的強關(guān)聯(lián)[16]

冠狀動脈疾病（CAD）可以引起心肌缺血，使左心室收縮和舒張功能受損，再加上炎癥相關(guān)的冠狀動脈微血管疾?。–MD），這些均在HFsnEF的病理生理學(xué)過程中發(fā)揮重要作用。梗阻性心外膜冠脈疾病和CMD在HFpEF患者中很常見，但對其識別常不足。發(fā)表在JAMA上的一項研究納入了106例HFpEF患者，并接受冠狀動脈造影和心臟磁共振檢查以了解HFpEF患者CAD的患病率，結(jié)果 91% 的HFpEF患者有CAD、CMD或兩者兼具，這說明在 LVEF?50% 的心力衰竭患者中CAD的患病率較高，但遺憾的是此研究并未根據(jù)LVEF對HFpEF患者進行分類，無法得到HFsnEF患者具體的CAD患病率[18]。我國學(xué)者首次描述靜息狀態(tài)下校正的冠狀動脈血流儲備（cCFR）隨LVEF變化趨勢，發(fā)現(xiàn)兩者之間存在倒“U”型曲線，當(dāng)LVEF處于 55%～65% 時cCFR最高，此后隨LVEF的增加cCFR逐漸降低[19］。此外，snLVEF和降低射血分數(shù)（rLVEF）患者的cCFR降低發(fā)生率均高于正常射血分數(shù)（nLVEF）患者，snLVEF患者cCFR降低的風(fēng)險分別是nLVEF和rLVEF患者的4倍和2倍左右，即使經(jīng)多變量校正后，snLVEF 和rLVEF仍是cCFR下降的獨立預(yù)測因子［19]snLVEF患者cCFR降低可能由于以下幾個方面：（1）神經(jīng)血管靜息時活動亢進和應(yīng)激時儲備不足，表現(xiàn)為心率儲備降低，心肌血流量升高，從而降低cCFR[20]；（2）snLVEF患者的高動力負荷使心肌細胞的氧需求增加，導(dǎo)致微血管缺血、心肌損傷、間質(zhì)纖維化等，最終表現(xiàn)為cCFR的降低［2i]；（3）在大多數(shù)研究中納入的snLVEF患者合并癥較多，可能導(dǎo)致慢性系統(tǒng)性炎癥，通過內(nèi)皮-心肌細胞信號傳導(dǎo)造成心肌重塑和心肌功能障礙。

GEBHARD等[\"0]校正混雜因素后對全因死亡進行Cox回歸分析，發(fā)現(xiàn)男性和高LVEF有顯著的一級相互作用，從而證實snLVEF和死亡率的關(guān)聯(lián)具有性別依賴性。女性snLVEF的患病率顯著高于男性，并且與nLVEF女性相比，snLVEF女性全因死亡率更高，而在男性中觀察到相反的結(jié)果[10，22]。年齡和更年期是女性心血管疾病的關(guān)鍵危險因素，在動物實驗中幼年小鼠性激素剝奪會加速雌性小鼠左心室形態(tài)和功能的年齡依賴性變化，但雄性小鼠不會出現(xiàn)上述情況，說明缺乏刺激生長的雌激素可能是老年女性心臟尺寸減小的原因[23]推測心臟體積較小的女性生活在恒定的高動力條件下，以彌補心室容積較小的缺點，這種不正常的狀態(tài)需要更多的氧氣來泵入足夠的血液，可能導(dǎo)致長期死亡率的增加。女性LVEF具有年齡依賴性，然而在GEBHARD等[0]的全因死亡率 Cox 回歸模型中年齡和LVEF之間相互作用并不顯著，表明年齡增加不太可能是男女死亡率差異的原因。老年男性辜酮水平降低、體力活動減少，導(dǎo)致老年男性肌細胞進行性損失，這可能導(dǎo)致老年人左心室功能性別差異［24]。此外，心臟自主神經(jīng)紊亂也起到重要作用，在患有心血管疾病時，女性的基線交感神經(jīng)活動和交感神經(jīng)流出更高［25］。如前所述，老年女性常表現(xiàn)為“小心臟”，需要通過增加心率和心臟交感神經(jīng)活動來補償較小的心室容積，交感神經(jīng)活動的增加使老年女性長期處于較高的壓力水平下，導(dǎo)致其具有較高的心臟易感性，這也是 LVEFgt;70% 的患者更有可能發(fā)生心血管事件的原因[3，23]

4 HFsnEF的診斷

根據(jù)《國家心力衰竭指南2023》，目前針對HFsnEF沒有單獨的診斷標準，對其診斷仍基于HFpEF的診斷流程，即HFpEF的診斷明確后再依據(jù)LVEF二次分類「2]。但是目前對于HFpEF的診斷是具有挑戰(zhàn)性的，患者有診斷不足或被誤診的風(fēng)險，可能由于患者在描述癥狀時表達不清或遺漏；HFpEF具有非特異性的心力衰竭癥狀；存在其他合并癥等。當(dāng)心力衰竭急性發(fā)作時患者有明顯的臨床表現(xiàn)、充血體征或影像學(xué)證據(jù)，此時對于HFpEF的診斷比較直接，但在心力衰竭代償期時常沒有體液超負荷，僅表現(xiàn)為運動相關(guān)的呼吸困難和運動耐量降低。此外，在接受利尿劑治療高血壓的患者中可能不存在液體超負荷，2型糖尿病也可導(dǎo)致運動耐量下降，平時久坐等生活方式會掩蓋HFpEF的癥狀等，許多情況導(dǎo)致HFpEF的診斷不足。腦鈉肽和氨基末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）是診斷心力衰竭重要的生物標志物，但HFpEF患者的腦鈉肽水平升高并不明顯，約 20% 的 HFpEF患者的腦鈉肽水平正常［26]。這可能與腦鈉肽的釋放機制有關(guān)，左心室舒張期壁應(yīng)力增加時腦鈉肽釋放，且壁應(yīng)力與壁厚呈反比，但HFpEF時常伴有左心室肥厚[14]。此外HFpEF患者常伴有肥胖，BMI和NT-proBNP水平呈負相關(guān)，肥胖導(dǎo)致心外膜脂肪組織的增加會限制心臟舒張，因此導(dǎo)致腦鈉肽釋放減少[27]。

盡管具有高snLVEF遺傳風(fēng)險評分和snLVEF表型的個體死亡風(fēng)險增加，但與nLVEF的個體相比，snLVEF的個體被診斷為心力衰竭的可能性較低「13］對于HFsnEF，目前仍沿用HFpEF的診斷方法。REDDY等［28］于2018年提出H2FPEF評分。H2FPEF評分依賴簡單的臨床特征和超聲心動圖，將HFpEF與非心臟原因的呼吸困難區(qū)分開來，當(dāng)評分 ?6 分，診斷HFpEF的概率 ?90% 。之后歐洲心臟病學(xué)會提出HFA-PEFF評分，從心臟結(jié)構(gòu)改變、功能異常、臨床特征和共病3個方面進行評估以確診 HFpEF^[26] 。但需要注意的是，兩種評分的結(jié)果有時并不一致，SANDERS-VAN等［29]在使用兩種評分進行評估后發(fā)現(xiàn)有 41% 的患者被分為了不同的HFpEF可能性。綜上所述，在臨床工作中HFpEF、HFsnEF有很大的可能被誤診、漏診，而目前對于snLVEF的診斷算法尚未達成共識，HFsnEF的診斷還需要臨床醫(yī)師多方面綜合考慮，同時需要更多的前瞻性研究來開發(fā)診斷算法。

5 HFsnEF的治療

HFsnEF是一種新發(fā)現(xiàn)的心力衰竭表型，還沒有針對 LVEFgt;65% 特殊的治療方案，目前多使用治療HFpEF的指南推薦。2023歐洲指南推薦HFpEF患者使用鈉－葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑（達格列凈或恩格列凈）以降低心力衰竭住院或心血管死亡的風(fēng)險，對于存在體液潴留的患者推薦使用利尿劑以減輕心力衰竭癥狀，同時積極篩查和治療病因與并發(fā)癥[30-31]。對于存在心力衰竭癥狀的女性患者或 LVEFlt;55% 的男性患者可以考慮使用沙庫巴曲纈沙坦、螺內(nèi)酯、坎地沙坦治療以降低心力衰竭住院風(fēng)險，肥胖合并HFpEF患者可使用司美格魯肽[2]。但正如前所述，HFsnEF是一種獨特的表型，其特征、病理生理學(xué)機制、預(yù)后等不同于HFnEF，研究發(fā)現(xiàn)進行指南指導(dǎo)的藥物治療可能會改善LVEF為 55%～65% 的心力衰竭患者的臨床結(jié)果，但LVEF 較高的患者似乎不會受益[32]。恩格列凈可以減少 LVEFlt;65% 患者心力衰竭結(jié)局，但對 LVEFgt;65% 的患者的益處較少，即使使用 42.5% 、 52.5% 和 62.5% 為LVEF臨界值重新分析仍得到相似的結(jié)果[33]。與腎素－血管緊張素－醛固酮系統(tǒng)抑制劑相比，沙庫巴曲纈沙坦可以減少心力衰竭住院和心血管死亡，但是PARAGON-HF的研究人員發(fā)現(xiàn)LVEF和血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑對主要終點的影響之間存在線性關(guān)系，即隨著LVEF的增加，患者對沙庫巴曲纈沙坦的反應(yīng)逐漸下降[34-35] O

綜上所述，HFsnEF是一種新的心力衰竭表型，是心力衰竭研究中的新興領(lǐng)域。HFsnEF患者多為老年女性，其腦鈉肽值更低，左心室更小，瓣膜疾病、心律失常和高血壓性心臟病更常見，與HFnEF相比預(yù)后不佳，性別因素、心臟體積小、CMD、交感神經(jīng)活動增強等是HFsnEF可能的病理生理學(xué)機制。目前尚無針對HFsnEF的特異性診斷標準、治療方案，指南推薦的一些藥物治療效果并不理想，因此需要更多的前瞻性研究來探索HFsnEF的病理生理機制及其與其他心力衰竭表型的差異，以期為臨床醫(yī)師提供更為明確的指導(dǎo)，改善患者的臨床預(yù)后。

作者貢獻：董浩鋮負責(zé)文章的構(gòu)思與設(shè)計、研究資料的收集與整理、論文撰寫；郝瀟參與論文構(gòu)思、文章修訂；安東、李浩瀚負責(zé)資料的收集與整理；李樹仁負責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對文章整體負責(zé)。

本文無利益沖突。

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