[摘要] 目的 分析影響經(jīng)手術(shù)切除后肝內(nèi)膽管癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）患者無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）的危險(xiǎn)因素，并基于血液檢測指標(biāo)構(gòu)建預(yù)測列線圖模型。方法 選取2020年1月至2022年12月在湖南省人民醫(yī)院進(jìn)行首次治療的99例ICC患者作為研究對象，分為訓(xùn)練組（n=70）與驗(yàn)證組（n=29）。采用最小絕對收縮和選擇算子（least absolute shrinkage and selection operator，LASSO）回歸分析與多元Cox 風(fēng)險(xiǎn)回歸分析術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素并構(gòu)建列線圖。通過一致性指數(shù)、受試者操作特征曲線（receiver operating characteristic curve，ROC曲線）、校準(zhǔn)曲線、決策曲線分析和無進(jìn)展生存曲線進(jìn)一步測試其準(zhǔn)確性和臨床實(shí)用性。結(jié)果 LASSO與多元Cox 風(fēng)險(xiǎn)回歸分析表明患者的性別、腫瘤–淋巴結(jié)–轉(zhuǎn)移、分化程度、腫瘤直徑、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、甲胎蛋白、術(shù)后總膽汁酸和手術(shù)前后的單核細(xì)胞變化是影響ICC患者PFS的獨(dú)立因素?；谖ｋU(xiǎn)因素構(gòu)建的預(yù)測模型顯示訓(xùn)練組一致性指數(shù)為0.884，驗(yàn)證組為0.838。ROC 曲線下面積：訓(xùn)練組6個(gè)月、1年和2年的PFS預(yù)測分別為0.972，0.965和0.923；驗(yàn)證組6個(gè)月、1年和2年的PFS預(yù)測分別為 0.972，0.821和0.923。根據(jù)列線圖計(jì)算的風(fēng)險(xiǎn)評分將ICC患者分為術(shù)后復(fù)發(fā)高風(fēng)險(xiǎn)組和低風(fēng)險(xiǎn)組，高風(fēng)險(xiǎn)組中位PFS顯著短于低風(fēng)險(xiǎn)組（Plt;0.05）。結(jié)論 本研究構(gòu)建的列線圖具有良好的預(yù)測效果，可作為預(yù)測ICC患者術(shù)后PFS的補(bǔ)充評估。

[關(guān)鍵詞] 肝內(nèi)膽管癌；無進(jìn)展生存期；列線圖；診斷模型

[中圖分類號(hào)] R735.7" """"[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A """""[DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2025.17.003

Construction of nomogram prediction model for progression-free survival after surgery in patients with intrahepatic cholangiocarcinoma

DUAN Jie， CHEN Jie， WU Sixian， PENG Lirong

Department of Clinical Laboratory， Hunan Provincial People’s Hospital （the First-affiliated Hospital of Hunan Normal University）， Changsha 410005， Hunan， China

[Abstract] Objective To analyze the risk factors affecting the progression-free survival （PFS） of patients with intrahepatic cholangiocarcinoma （ICC） after surgical resection， and a predictive nomogram model was constructed based on blood test indicators. Methods A total of 99 ICC patients who received their first treatment at Hunan Provincial People’s Hospital from January 2020 to December 2022 were selected as research subjects， they were divided into training group （n=70） and validation group （n=29）. The independent risk factors for postoperative recurrence were identified using least absolute shrinkage and selection operator （LASSO） regression analysis and multivariate Cox risk regression analysis. The accuracy and clinical utility of the method were further tested by consistency index， receiver operating characteristic （ROC） curve， calibration graph， decision curve analysis， and progression-free survival curve. Results LASSO and multivariate Cox risk regression analysis showed that patient’s gender， tumor-lymph node metastasis， differentiation grade， tumor diameter， aspartate aminotransferase， alpha- fetoprotein， total bile acid after surgery， and monocyte changes before and after surgery were independent factors affecting the PFS of ICC patients. The predictive model based on the risk factor showed that the consistency index of the training group was 0.884 and that of the validation group was 0.838. The area under ROC curve for training group： PFS prediction at 6 months， 1 year， and 2 years were 0.972， 0.965 and 0.923， respectively; for validation group： PFS prediction at 6 months， 1 year， and 2 years were 0.972， 0.821 and 0.923， respectively. The risk score calculated according to the nomogram divided ICC patients into high-risk group and low-risk group with high postoperative recurrence risk， and the median PFS in high-risk group was significantly shorter than that in low-risk group （Plt;0.05）. Conclusion The nomogram constructed by this study has good predictive effect and can be used as a supplementary evaluation for predicting PFS after ICC patients.

[Key words] Intrahepatic cholangiocarcinoma; Progression-free survival; Nomogram; Diagnostic model

肝內(nèi)膽管癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）是肝癌中僅次于肝細(xì)胞癌的腫瘤類型。發(fā)病率呈逐年上升趨勢^[1]。手術(shù)切除是唯一可提供長期生存機(jī)會(huì)的治療方式，但術(shù)后復(fù)發(fā)率高達(dá)53%～71%^[2]。ICC起病隱匿且進(jìn)展迅速，大多數(shù)膽管癌患者在首次診斷時(shí)已處于晚期，盡管有包括手術(shù)切除、化療、放療、置放導(dǎo)管支架等多種治療選擇，但患者的總體預(yù)后仍不理想^[3]。目前常用美國癌癥聯(lián)合委員會(huì)腫瘤–淋巴結(jié)–轉(zhuǎn)移（tumor node metastasis，TNM）系統(tǒng)評估ICC患者預(yù)后和風(fēng)險(xiǎn)^[4-5]。然而，TNM系統(tǒng)存在準(zhǔn)確性低、預(yù)測個(gè)體生存風(fēng)險(xiǎn)的性能較差等不足^[6]。目前可供臨床選擇的ICC患者非侵入性預(yù)后評估手段十分有限。因此需探索一種新型的預(yù)后評分系統(tǒng)指導(dǎo)治療和提供個(gè)性化管理。本研究通過分析ICC患者治療前后血液指標(biāo)建立一種基于血液指標(biāo)的ICC患者無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）預(yù)測列線圖。

1 "對象與方法

1.1 "研究對象

選取2020年1月至2022年12月在湖南省人民醫(yī)院進(jìn)行首次治療的99例ICC患者作為研究對象，分為訓(xùn)練組（n=70）與驗(yàn)證組（n=29）。納入標(biāo)準(zhǔn)：①病理組織學(xué)確診為ICC患者；②病理確診前除直接切除外均未接受任何抗腫瘤治療；③美國東部腫瘤協(xié)作組體能狀態(tài)評分為0或1分。排除標(biāo)準(zhǔn)：①入院前接受抗癌治療者；②有腫瘤病史者；③轉(zhuǎn)移性膽管癌患者；④臨床資料不完整、治療前后實(shí)驗(yàn)室檢查資料不完整者。兩組患者的一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），見表1。本研究經(jīng)湖南省人民醫(yī)院（湖南師范大學(xué)附屬第一醫(yī)院）醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（倫理審批號(hào)：[2023]-217），并免除知情同意要求。

1.2 "研究方法

主要研究終點(diǎn)為PFS，定義為從第一次手術(shù)開始到腫瘤進(jìn)展、患者死亡或最后一次隨訪的時(shí)間。收集研究對象的年齡、性別、TNM分期、分化程度、腫瘤直徑及實(shí)驗(yàn)室檢測指標(biāo)[包括手術(shù)前后總膽紅素（total bilirubin，TB）、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（alanine transaminase，ALT）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（aspartate aminotransferase，AST）、總膽汁酸（total bile acids，TBA）、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、單核細(xì)胞（monocyte，MONO）計(jì)數(shù)、中性淋巴比（neutrophil- to-lymphocyte ratio，NLR）及甲胎蛋白（alpha- fetoprotein，AFP）、糖類抗原（carbohydrate antigen，CA）19-9等]。將手術(shù)后的檢測標(biāo)記為a+指標(biāo)名稱（如aTBA）用于區(qū)分手術(shù)前檢測指標(biāo)。將手術(shù)前后指標(biāo)變化標(biāo)記為t+指標(biāo)名稱（如tMONO），并將其計(jì)為二分類變量，術(shù)后升高為0，下調(diào)為1。根據(jù)列線圖計(jì)算每例患者的風(fēng)險(xiǎn)評分，并根據(jù)評分將患者分為高危組和低危組。

1.3 "統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 26. 0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件和Ｒ4.4.2 軟件進(jìn)行處理分析和列線圖繪制。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（" ）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）[M（Q₁，Q₃）]表示，組間比較采用秩和檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（百分率）[n（%）]表示，組間比較采用χ²檢驗(yàn)。采用最小絕對收縮和選擇算子（least absolute shrinkage and selection operator，LASSO）回歸方法與多因素Cox回歸篩選變量生成列線圖。通過受試者操作特征曲線（receiver operating characteristic curve，ROC曲線）、校準(zhǔn)曲線和決策曲線對模型預(yù)測性能進(jìn)行評估。采用Kaplan-Meier法比較高危組和低危組患者的PFS。Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 "結(jié)果

2.1 "ICC患者術(shù)后PFS相關(guān)的預(yù)后因素

LASSO 分析結(jié)果表明，性別、TNM分期、分化程度、腫瘤直徑、AST、AFP、CA19-9、NLR、aTBA、tTB和tMONO是PFS的危險(xiǎn)因素。將以上潛在的危險(xiǎn)因素納入多因素Cox回歸進(jìn)一步篩選，結(jié)果顯示性別、TNM分期、分化程度、腫瘤直徑、AST、AFP、aTBA和tMONO可作為預(yù)測ICC患者術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素，見表2。

2.2 "構(gòu)建列線圖模型

根據(jù)多因素Cox回歸結(jié)果構(gòu)建列線圖，見圖2。一致性指數(shù)為0.884 （95%CI： 0.844～0.924）。采用ROC曲線評價(jià)列線圖的性能，6個(gè)月、1年和2年P(guān)FS預(yù)測的曲線下面積分別為0.972、0.965和0.923。校準(zhǔn)曲線顯示預(yù)測曲線與校準(zhǔn)曲線與參考曲線基本符合，表明預(yù)測的PFS和實(shí)際PFS間有很好的一致性。此外，決策曲線表明其具有良好的臨床實(shí)用性。根據(jù)建立的列線圖，計(jì)算每例患者的評分。以截?cái)嘀?13.78將患者分為低風(fēng)險(xiǎn)組和高風(fēng)險(xiǎn)組，低風(fēng)險(xiǎn)組中位PFS為429d，高風(fēng)險(xiǎn)組中位PFS為103d，兩組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.001）。

2.3" 列線圖模型驗(yàn)證

使用驗(yàn)證組對模型進(jìn)一步驗(yàn)證。在驗(yàn)證組中列線圖一致性指數(shù)為0.838（95% CI：0.728～0.948）。6個(gè)月、1年和2年P(guān)FS預(yù)測的ROC曲線下面積分別為 0.972、0.821和 0.923。與訓(xùn)練組相一致，驗(yàn)證組中的校準(zhǔn)曲線和決策曲線均表明所構(gòu)建的列線圖具有較好的臨床實(shí)用性。根據(jù)截?cái)嘀?47.64將驗(yàn)證組患者分為低風(fēng)險(xiǎn)組和高風(fēng)險(xiǎn)組，低風(fēng)險(xiǎn)組中位PFS為339d，高風(fēng)險(xiǎn)組中位PFS為133d（Plt;0.001）。

3 "討論

ICC整體惡性程度較高嗎，復(fù)發(fā)率高，患者預(yù)后差，生存率低^[7]。研究報(bào)道局部治療患者平均加權(quán)總生存期僅為15.7個(gè)月，一線治療同時(shí)全身化療患者總生存期為25.2個(gè)月^[8]。因此及時(shí)診斷和治療非常重要。雖然目前針對ICC有手術(shù)切除、放療、化療、介入、靶向和免疫治療等多種治療方式，但由于其發(fā)病隱匿，進(jìn)展快，惡性程度高，手術(shù)切除是唯一的根治性手段^[9]。預(yù)測模型可幫助臨床評估患者的疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)和預(yù)后情況，制定個(gè)體化治療方案。通過預(yù)測患者的預(yù)后，可優(yōu)先為高風(fēng)險(xiǎn)患者提供更積極的治療，避免對低風(fēng)險(xiǎn)患者的過度治療。

目前關(guān)于ICC術(shù)后預(yù)后的預(yù)測模型相關(guān)研究中納入的因素包括特定的基因表達(dá)水平、病理指標(biāo)（如腫瘤的TNM分期、分化程度、大小等）、病理特征（如年齡、性別、飲酒史等）及手術(shù)方式等^[10-11]。雖然研究所構(gòu)建的模型可不同程度對患者的預(yù)后進(jìn)行預(yù)測，但都主要聚焦于術(shù)后總體生存率而弱化疾病的復(fù)發(fā)情況，不利于提前預(yù)防和及時(shí)介入^[12–13]。本研究不僅納入患者的病理指標(biāo)和病理特征，同時(shí)記錄治療前和治療2周期后的血液學(xué)指標(biāo)，并將其前后的變化也納入分析，突出動(dòng)態(tài)監(jiān)測術(shù)后療效的預(yù)測作用。本研究構(gòu)建的列線圖包含8個(gè)變量：性別、TNM分期、分化程度、腫瘤直徑、AST、AFP、術(shù)后膽汁酸和手術(shù)前后的MONO變化。分化程度及TNM分期是影響ICC發(fā)展和預(yù)后的主要因素之一^[14–15]。本研究結(jié)果顯示TNM分期越高，術(shù)后復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)越大，分化程度越低，患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)越高。同時(shí)，性別和腫瘤直徑也是影響術(shù)后疾病進(jìn)展的因素^[11，13]。血液學(xué)指標(biāo)因其創(chuàng)傷性小、易獲取、可重復(fù)取材且可早于影像學(xué)發(fā)現(xiàn)疾病變化等特征用于腫瘤的隨訪具有一定優(yōu)勢。研究表明腫瘤標(biāo)志物AFP、肝功能指標(biāo)AST可作為獨(dú)立因素用于ICC的預(yù)后評估^[16–17]。為檢測手術(shù)前后指標(biāo)動(dòng)態(tài)變化對預(yù)后的預(yù)測作用，本研究還分析術(shù)后血液指標(biāo)及變化趨勢，結(jié)果發(fā)現(xiàn)術(shù)后膽汁酸水平和MONO數(shù)較術(shù)前增高為復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。這些指標(biāo)的納入有利于疾病提前預(yù)防和調(diào)整。

綜上，本研究構(gòu)建的列線圖包含性別、TNM分期、分化程度、腫瘤直徑、AST、AFP、術(shù)后膽汁酸和手術(shù)前后的MONO變化，這些變量包含病理特征和手術(shù)前后的檢驗(yàn)指標(biāo)，且在訓(xùn)練組和驗(yàn)證組中預(yù)測的準(zhǔn)確度較高，表現(xiàn)出較好的預(yù)測性能。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

[參考文獻(xiàn)]

1. IZQUIERDO-SANCHEZ L， LAMARCA A， LA CASTA A， et al. Cholangiocarcinoma landscape in Europe： Diagnostic， prognostic and therapeutic insights from the ENSCCA registry [J]. J Hepatol， 2022， 76（5）： 1109–1121.
2. MAKI H， KAWAGUCHI Y， NAGATA R， et al. Conditional recurrence analysis of intrahepatic cholangiocarcinoma： Changes in recurrence rate and survival after recurrence resection by disease-free interval[J]. Hepatol Res， 2023， 53（12）： 1224–1234.
3. MORIS D， PALTA M， KIM C， et al. Advances in the treatment of intrahepatic cholangiocarcinoma： An overview of the current and"future"therapeutic landscape for clinicians[J]. CA Cancer J Clin， 2023， 73（2）： 198–222.
4. DONDOSSOLA D， GHIDINI M， GROSSI F， et al. Practical review for diagnosis and clinical management of perihilar cholangiocarcinoma[J]. World J Gastroenterol， 2020， 26（25）： 3542–3561.
5. LEE A J， CHUN Y S. Intrahepatic cholangiocarcinoma： the AJCC/UICC 8th edition updates[J]. Chin Clin Oncol， 2018， 7（5）： 52.
6. 楊發(fā)才， 薄志遠(yuǎn)， 李夢， 等. 第8版AJCC分期系統(tǒng)對肝內(nèi)膽管癌術(shù)后預(yù)后評估價(jià)值研究[J]. 中國實(shí)用外科雜志， 2019， 39（11）： 1189–1194.
7. 李相成， 李長賢， 張慧， 等. 肝門部膽管癌的外科治療及預(yù)后分析[J]. 中華外科雜志， 2024， 62（4）： 290–301.
8. EDELINE J， LAMARCA A， MCNAMARA M G， et al. Locoregional therapies in patients with intrahepatic cholangiocarcinoma： A systematic review and pooled analysis[J]. Cancer Treat Rev， 2021， 99： 102258.
9. 胡笛， 黃金濤， 仲斌演， 等. 肝內(nèi)膽管癌的診療進(jìn)展[J]. 臨床肝膽病雜志， 2024， 40（7）： 1470–1476.
10. 李俊蒽， 胡潤， 姚沛， 等. 基于生物信息學(xué)構(gòu)建肝內(nèi)膽管癌生存預(yù)測模型及驗(yàn)證[J]. 西部醫(yī)學(xué)， 2024， 36（8）： 1202–1212.
11. 李臻， 謝炳燦， 呂培杰， 等. 列線圖模型對膽管癌介入治療預(yù)后評估的臨床價(jià)值研究[J]. 中華醫(yī)學(xué)雜志， 2023， 103（16）： 1217–1224.
12. 林起柱， 劉紅枝， 黃霆峰， 等. 基于肝內(nèi)膽管癌預(yù)后模型篩選輔助化療受益人群[J]. 外科理論與實(shí)踐， 2024， 29（2）： 170–178.
13. 王建磊， 馬德林， 靳斌. 基于SEER數(shù)據(jù)庫構(gòu)建早期肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌預(yù)后Nomogram模型[J]. 中華肝臟外科手術(shù)學(xué)電子雜志， 2023， 12（1）： 7.
14. RAZUMILAVA N， GORES G J. Cholangiocarcinoma[J]. Lancet， 2014， 383（9935）： 2168–2179.
15. FIZ F， MASCI C， COSTA G， et al. PET/CT-based radiomics of mass-forming intrahepatic cholangiocarcinoma improves prediction of pathology data and survival[J]. Eur J Nuclear Med Mol Imaging， 2022， 49（10）： 3387–3400.
16. 劉昌軍， 彭德珍， 楊盡暉， 等. 腫瘤標(biāo)志物在肝膽管結(jié)石合并膽管癌診斷與預(yù)后評估中的價(jià)值[J]. 中華肝膽外科雜志， 2013， 19（9）： 665–668.
17. HUANG Y， LIAO A， XU L， et al. The prognostic values of serum liver enzymes in intrahepatic cholangiocarcinoma patients after liver resection： A multi-institutional analysis of 605 patients[J]. Cancer Manag Res， 2024， 16： 1649–1662.

（收稿日期：2025–02–06）

（修回日期：2025–05–08）

基金項(xiàng)目：湖南省自然科學(xué)青年基金（2022JJ40223）；湖南省教育廳優(yōu)秀青年基金（22B0057）；湖南省人民醫(yī)院博士基金（BSJJ202110）

通信作者：彭莉蓉，電子信箱：836533071@qq.com