[摘要] 動(dòng)脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）作為一種慢性血管疾病在全球范圍內(nèi)流行，其可誘發(fā)一系列繼發(fā)性缺血性心腦血管疾病。AS發(fā)病機(jī)制較復(fù)雜，目前認(rèn)為炎癥、內(nèi)皮損傷及脂質(zhì)代謝紊亂是其核心機(jī)制。肌肉因子是骨骼肌受運(yùn)動(dòng)刺激所分泌的生物活性肽。研究表明肌肉因子具有內(nèi)分泌功能，與機(jī)體病理生理過程相關(guān)，對(duì)AS的發(fā)生發(fā)展產(chǎn)生一定影響。本文就常見肌肉因子在AS中作用及機(jī)制的研究進(jìn)展作一綜述，以期為AS診治提供新的視角與思路。

[關(guān)鍵詞] 動(dòng)脈粥樣硬化；肌肉因子；脂質(zhì)代謝；炎癥；運(yùn)動(dòng)

[中圖分類號(hào)] R543.5" """"[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A """""[DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2025.18.027

動(dòng)脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）是一種以脂質(zhì)、細(xì)胞碎片和細(xì)胞外基質(zhì)等在動(dòng)脈內(nèi)膜中積累為特征表現(xiàn)的慢性疾病，是缺血性心腦血管疾病的主要病理基礎(chǔ)^[1]。近年來，運(yùn)動(dòng)在改善心血管健康中的積極作用受到廣泛關(guān)注。研究表明肌肉因子作為受運(yùn)動(dòng)調(diào)控的細(xì)胞因子，可通過抑制炎癥反應(yīng)、改善內(nèi)皮功能及調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝等多方面對(duì)AS的發(fā)生發(fā)展產(chǎn)生影響，有望成為新型生物標(biāo)志物。本文就常見肌肉因子在AS中作用及機(jī)制的研究進(jìn)展作一綜述，以期為該疾病診治提供新的視角與思路。

1" 肌肉因子的定義及其與AS的關(guān)聯(lián)

骨骼肌作為機(jī)體最大器官具有獨(dú)特的內(nèi)分泌功能。隨著機(jī)體運(yùn)動(dòng)情況、營養(yǎng)和激素狀態(tài)的改變，肌肉組織中蛋白質(zhì)合成和降解速度也發(fā)生變化^[2]。肌肉因子是一類由骨骼肌合成并分泌的生物活性肽，可通過循環(huán)被輸送至不同組織與相應(yīng)受體結(jié)合，這種信號(hào)交互模式為其影響AS進(jìn)程提供基礎(chǔ)^[3]。部分肌肉因子發(fā)揮生物學(xué)作用的關(guān)鍵通路與AS核心發(fā)病機(jī)制存在一定程度的重合。如鳶尾素、艾帕素（apelin，APLN）和肌聯(lián)素等作為代謝調(diào)節(jié)類因子，可通過改善機(jī)體代謝等延緩AS進(jìn)程。白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-6作為免疫調(diào)節(jié)類因子在炎癥反應(yīng)中具備雙向調(diào)控特性，在AS發(fā)展中發(fā)揮雙重作用。肌肉生長抑制素作為組織生長修復(fù)類因子，在負(fù)調(diào)控肌肉生長的同時(shí)，可加重AS進(jìn)展?，F(xiàn)對(duì)幾種肌肉因子與AS之間的內(nèi)在聯(lián)系展開詳細(xì)闡述。

2" 常見肌肉因子與AS發(fā)生發(fā)展的關(guān)聯(lián)

2.1" 鳶尾素

運(yùn)動(dòng)通過誘導(dǎo)過氧化物酶體增殖物激活受體γ共激活因子–1α的表達(dá)，上調(diào)并刺激骨骼肌中Ⅲ型纖連蛋白結(jié)構(gòu)域包含蛋白5（fibronectin type Ⅲ domain containing 5，F(xiàn)ndc5）的分泌，F(xiàn)ndc5的胞外部分經(jīng)切割裂解后產(chǎn)生鳶尾素，并釋放入血^[4]。

臨床證據(jù)顯示鳶尾素水平與冠狀動(dòng)脈疾病呈負(fù)相關(guān)，尤其在急性冠脈綜合征患者中達(dá)到最低值，且高水平鳶尾素可改善介入治療后的臨床預(yù)后^[5]。這種保護(hù)效應(yīng)可能源于鳶尾素對(duì)血管內(nèi)皮功能的雙向調(diào)節(jié)。一方面，鳶尾素可通過激活細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶信號(hào)通路，誘導(dǎo)微RNA（microRNA，miRNA）126-5p的表達(dá)，進(jìn)而靶向抑制前脂肪細(xì)胞因子-1，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖，顯著抑制氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的新生內(nèi)膜過度增生，同時(shí)減少單核–巨噬細(xì)胞浸潤及脂質(zhì)沉積，抑制病理性血管重塑，阻止AS斑塊的形成^[6]。另一方面，鳶尾素通過激活腺苷酸活化蛋白激酶/蛋白激酶B/內(nèi)皮型一氧化氮合酶信號(hào)通路，促進(jìn)內(nèi)皮源性一氧化氮的合成，也可通過增加脂聯(lián)素的分泌間接激活上述通路，這些變化共同作用使血管舒張?jiān)鰪?qiáng)，并抑制平滑肌增殖和白細(xì)胞黏附，改善動(dòng)脈僵硬度^[7]。該過程受體內(nèi)代謝狀態(tài)影響，相關(guān)代謝產(chǎn)物及炎癥介質(zhì)的升高可刺激活性超氧陰離子合成，使活性氧增多，降低一氧化氮的生物利用度，也可抑制內(nèi)皮型一氧化氮合酶活性，進(jìn)而削弱內(nèi)皮合成一氧化氮的能力^[8]。

值得注意的是，鳶尾素還可通過干預(yù)脂質(zhì)代謝和炎癥微環(huán)境發(fā)揮間接保護(hù)作用。Xu等^[9]研究發(fā)現(xiàn)鳶尾素通過調(diào)節(jié)單磷酸腺苷活化蛋白激酶–固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白2信號(hào)軸下調(diào)前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9的表達(dá)水平，進(jìn)而降低血液中氧化型低密度脂蛋白水平，并抑制其誘導(dǎo)的炎癥因子釋放和細(xì)胞黏附分子的表達(dá)。但也有研究觀察到鳶尾素濃度與頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度呈正相關(guān)；這一矛盾現(xiàn)象可能與疾病進(jìn)展中的代償性分泌增加或靶器官抵抗相關(guān)，提示鳶尾素的生物學(xué)效應(yīng)可能受疾病階段及干預(yù)方式調(diào)控^[10]。

2.2" APLN

APLN是一種內(nèi)源性肽，通過激活G蛋白偶聯(lián)受體發(fā)揮作用。APLN作為骨骼肌纖維響應(yīng)運(yùn)動(dòng)產(chǎn)生的肌肉因子，其表達(dá)在耐力訓(xùn)練后顯著上調(diào)。APLN前體經(jīng)肽酶裂解生成多種功能性片段，其中APLN-13是生物活性最強(qiáng)的異構(gòu)體^[11]。

既往研究表明低循環(huán)APLN濃度與冠狀動(dòng)脈疾病相關(guān)，且不穩(wěn)定型冠狀動(dòng)脈疾病患者血清APLN水平顯著降低，提示APLN可能與斑塊進(jìn)展及破裂相關(guān)^[12]。在機(jī)制層面，APLN/艾帕素受體（apelin receptor，APJ）系統(tǒng)主要通過以下關(guān)鍵點(diǎn)影響AS進(jìn)程。脂質(zhì)代謝方面，APLN-13與APJ特異性結(jié)合后，可激活下游蛋白激酶Cα，進(jìn)而磷酸化參與調(diào)控miR-361-5p轉(zhuǎn)錄或加工過程的相關(guān)蛋白，下調(diào)脂蛋白脂肪酶的表達(dá)，顯著降低人單核細(xì)胞白血病細(xì)胞系巨噬細(xì)胞源性泡沫細(xì)胞內(nèi)的脂質(zhì)積累；也可通過激活Ⅲ類磷脂酰肌醇3激酶PI3K招募下游效應(yīng)分子芐氯素1激活自噬，促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)膽固醇的降解及外流^[11，13]。研究表明APLN可抑制IL-6、IL-1β和腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等促炎因子的釋放^[11]。此外APJ系統(tǒng)可拮抗血管緊張素Ⅱ介導(dǎo)的多個(gè)靶標(biāo)的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)，在維持血管張力穩(wěn)態(tài)的同時(shí)抑制血管重塑進(jìn)程，這為解釋其降壓和抗AS雙重效應(yīng)提供理論依據(jù)^[14]。針對(duì)斑塊穩(wěn)定性，APLN-13可在不改變斑塊脂質(zhì)負(fù)荷的前提下，通過上調(diào)膠原沉積、抑制基質(zhì)金屬蛋白酶-9的表達(dá)實(shí)現(xiàn)斑塊穩(wěn)定化，降低急性心血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)^[15]。研究發(fā)現(xiàn)APLN-13可通過S100鈣結(jié)合蛋白A4的核重定位發(fā)揮促血管平滑肌細(xì)胞（vascular smooth muscle cell，VSMC）分化表型向未分化表型轉(zhuǎn)變的作用，使新生內(nèi)膜增厚促進(jìn)斑塊形成，提示其在斑塊不同發(fā)展階段發(fā)揮雙重作用^[16]。

2.3" 肌聯(lián)素

運(yùn)動(dòng)可增加肌聯(lián)素信使RNA表達(dá)及其血漿循環(huán)濃度，其結(jié)構(gòu)類似C1q補(bǔ)體/腫瘤壞死因子相關(guān)蛋白（C1q complement/tumor necrosis factor-related protein，CTRP）超家族成員，被稱為CTRP15^[17]。

研究發(fā)現(xiàn)CTRP超家族成員與AS存在密切關(guān)聯(lián)。臨床研究顯示冠狀動(dòng)脈疾病患者的循環(huán)CTRP7、CTRP15水平降低，而CTRP1水平升高^[17]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明補(bǔ)充外源性CTRP15可顯著縮小小鼠主動(dòng)脈斑塊面積，其作用與脂質(zhì)代謝調(diào)控相關(guān)；CTRP15通過上調(diào)ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白A1的表達(dá)，促進(jìn)巨噬細(xì)胞中膽固醇外流，并增加高密度脂蛋白顆粒生成，提高反向膽固醇的轉(zhuǎn)運(yùn)效率^[18]。肌聯(lián)素也可通過下調(diào)過氧化物酶體增殖物激活受體γ、脂肪酸結(jié)合蛋白4等成脂轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)及激活p38絲裂原活化的蛋白激酶信號(hào)通路誘導(dǎo)C/EBP同源蛋白表達(dá)增加，有效阻斷前脂肪細(xì)胞的早期分化，減少脂肪生成^[19]。在炎癥調(diào)控方面，肌聯(lián)素刺激巨噬細(xì)胞分泌鞘氨醇–1–磷酸，進(jìn)而激活蛋白激酶B，抑制核因子κB活性，使其無法正常啟動(dòng)促炎因子的轉(zhuǎn)錄，減少IL-6、TNF-α等細(xì)胞因子的表達(dá)，發(fā)揮抗炎作用。研究發(fā)現(xiàn)肌聯(lián)素通過激活蛋白激酶B促進(jìn)下游靶蛋白，如糖原合成酶激酶-3β和環(huán)磷酸腺苷反應(yīng)元件結(jié)合蛋白磷酸化抑制促凋亡相關(guān)的信號(hào)通路，減少心肌梗死后心肌細(xì)胞凋亡并改善血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性，有效降低動(dòng)脈血管壁承受的異常機(jī)械應(yīng)力，減少內(nèi)皮細(xì)胞損傷^[20]。

2.4" IL-6

IL-6屬于糖蛋白130細(xì)胞因子超家族，常被描述為促炎性細(xì)胞因子，由炎癥部位的免疫細(xì)胞和其他體細(xì)胞產(chǎn)生。但另有部分觀點(diǎn)認(rèn)為IL-6作為骨骼肌釋放的肌肉因子，具有抗炎功能，其在循環(huán)中的水平可通過體育鍛煉顯著增加^[21]。

作為心血管疾病的重要標(biāo)志物，IL-6在AS中的生物學(xué)效應(yīng)具有雙重性。當(dāng)IL-6通過反式信號(hào)通路作用時(shí)，發(fā)揮促AS效應(yīng)。IL-6通過促進(jìn)細(xì)胞間黏附分子1的表達(dá)促進(jìn)白細(xì)胞向血管壁遷移，并促進(jìn)相關(guān)趨化因子的釋放，引導(dǎo)炎癥細(xì)胞的聚集；IL-6通過增加單核細(xì)胞表面組織因子的表達(dá)誘導(dǎo)凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)，并通過刺激血小板表面P-選擇素的表達(dá)促進(jìn)血小板激活，增加血栓形成風(fēng)險(xiǎn)；IL-6還可通過誘導(dǎo)血小板衍生生長因子的生成刺激VSMC從收縮型轉(zhuǎn)變?yōu)楹铣尚?，使斑塊面積擴(kuò)大且穩(wěn)定性下降^[22]。相反，在運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)狀態(tài)下的IL-6通過經(jīng)典信號(hào)通路發(fā)揮對(duì)AS的保護(hù)作用。IL-6在抗炎調(diào)控中發(fā)揮重要作用。一方面，IL-6依賴信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄活化因子3信號(hào)軸激活，上調(diào)IL-10、IL-1受體拮抗劑等抗炎介質(zhì)表達(dá)，同時(shí)抑制核因子κB介導(dǎo)的TNF-α、IL-1β等促炎因子的釋放。另一方面，IL-6通過激活下丘腦–垂體–腎上腺軸促進(jìn)皮質(zhì)醇釋放，抑制輔助性T細(xì)胞（T helper cell，Th細(xì)胞）1介導(dǎo)的促炎反應(yīng)，同時(shí)促進(jìn)Th2細(xì)胞分化及抗炎因子分泌^[23-24]。在脂質(zhì)代謝過程中，IL-6激活脂肪細(xì)胞脂解，協(xié)同兒茶酚胺與皮質(zhì)醇加快脂肪氧化分解，促進(jìn)血管生成素樣蛋白4的分泌，與其共同維持脂代謝穩(wěn)態(tài)^[25]。另有研究提示IL-6可通過誘導(dǎo)胰高血糖素樣肽-1表達(dá)、影響肝細(xì)胞糖異生等途徑改善全身代謝（調(diào)節(jié)糖代謝、改善胰島素抵抗等），進(jìn)而降低AS發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)^[26]。

2.5" 肌生成抑制蛋白

肌生成抑制蛋白（myostatin，MSTN）也稱為生長分化因子8，屬于轉(zhuǎn)化生長因子–β（transforming growth factor-β，TGF-β）超家族，主要表達(dá)于骨骼肌組織中，是一種骨骼肌生長發(fā)育的負(fù)性調(diào)控因子，通過抑制肌肉生長和分化維持代謝穩(wěn)態(tài)^[27]。

Verzola等^[28]研究發(fā)現(xiàn)MSTN在正常血管組織中幾乎不表達(dá)，但在AS病變標(biāo)本中顯著富集，且表達(dá)量與血管損傷嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。機(jī)制上，MSTN作用于內(nèi)皮細(xì)胞后激活TGF-β信號(hào)傳導(dǎo)，抑制內(nèi)皮型一氧化氮合酶磷酸化，導(dǎo)致一氧化氮合成減少和血管舒張功能障礙；同時(shí)上調(diào)細(xì)胞間黏附分子1和血管細(xì)胞黏附分子1的表達(dá)，促使單核細(xì)胞黏附至內(nèi)皮表面，啟動(dòng)早期炎癥反應(yīng)^[29]。在炎癥放大層面，MSTN通過上調(diào)單核細(xì)胞趨化蛋白1及其受體CC趨化因子受體2的表達(dá)，形成正反饋循環(huán)，持續(xù)招募炎性細(xì)胞浸潤血管壁，加速斑塊內(nèi)脂質(zhì)沉積和壞死核心形成^[28]。在代謝調(diào)控層面，MSTN可通過Smad3依賴性途徑誘導(dǎo)載脂蛋白C-Ⅲ等促脂基因的表達(dá)，促進(jìn)肝臟脂質(zhì)合成和循環(huán)脂質(zhì)水平升高，進(jìn)一步推動(dòng)AS進(jìn)展^[29]。值得關(guān)注的是，AS患者常合并肌少癥。臨床研究提示MSTN水平與低骨骼肌質(zhì)量和肌少癥獨(dú)立相關(guān)^[30]。兩者之間的共同發(fā)病機(jī)制與MSTN引起的代謝紊亂（如胰島素抵抗、氧化應(yīng)激等）有關(guān)，提示肌肉–血管軸在AS中的雙向調(diào)控作用。另有研究表明MSTN與高血壓、肥胖、糖尿病等AS危險(xiǎn)因素關(guān)聯(lián)密切，MSTN抑制劑可通過影響線粒體功能、調(diào)節(jié)細(xì)胞中自噬穩(wěn)態(tài)實(shí)現(xiàn)治療代謝綜合征與抑制斑塊進(jìn)展的協(xié)同效應(yīng)^[31]。

3" 肌肉因子作為AS新型生物標(biāo)志物的可行性與挑戰(zhàn)

AS是一種多因素參與的慢性疾病，單一標(biāo)志物無法對(duì)其進(jìn)行全面評(píng)估。故當(dāng)前研究強(qiáng)調(diào)多指標(biāo)聯(lián)合以便準(zhǔn)確反映疾病狀態(tài)，這也為制定個(gè)體化治療方案提供依據(jù)。多項(xiàng)研究提示部分肌肉因子與AS關(guān)聯(lián)密切。如冠狀動(dòng)脈疾病患者的循環(huán)鳶尾素、APLN等肌肉因子水平顯著降低，并與病變嚴(yán)重程度有一定相關(guān)性，對(duì)預(yù)測(cè)不良心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)也有重要意義，具備作為AS新型生物標(biāo)志物的潛力^[5，12]。肌肉因子的表達(dá)水平還與運(yùn)動(dòng)量直接相關(guān)，可作為動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)指標(biāo)用于評(píng)估運(yùn)動(dòng)干預(yù)對(duì)AS的治療效果。但目前將肌肉因子作為新型標(biāo)志物應(yīng)用于臨床還存在諸多挑戰(zhàn)，機(jī)體運(yùn)動(dòng)水平、營養(yǎng)狀態(tài)、激素水平及遺傳因素的差異均可導(dǎo)致肌肉因子分泌和表達(dá)不同，且當(dāng)機(jī)體處于特定病理狀態(tài)時(shí)可導(dǎo)致肌肉因子分泌量代償性增多。目前肌肉因子檢測(cè)方法尚未統(tǒng)一，不同機(jī)構(gòu)生產(chǎn)的試劑盒因抗體特異性存在差異而使結(jié)果缺乏可比性。上述局限性可增加肌肉因子作為標(biāo)志物的復(fù)雜性，干擾臨床判斷，阻礙其在臨床中大規(guī)模應(yīng)用。

4" 小結(jié)與展望

運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的肌肉因子通過多種調(diào)控軸調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、炎癥反應(yīng)等，進(jìn)而影響AS進(jìn)程。目前，鳶尾素、MSTN抑制劑等靶向藥物已初顯療效，但仍面臨一系列問題：一是肌肉因子類藥物易被酶降解；二是個(gè)體基因和代謝基線差異影響療效；三是藥物長期安全性和有效性仍未得到驗(yàn)證。針對(duì)以上局限性，后續(xù)研究重點(diǎn)可從以下方面展開：運(yùn)用多組學(xué)聯(lián)合分析深入剖析肌肉因子與AS關(guān)鍵信號(hào)通路的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)；構(gòu)建新型靶向傳遞系統(tǒng)，實(shí)現(xiàn)藥物向斑塊的精準(zhǔn)遞送與可控釋放；開展多中心隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，明確肌肉因子標(biāo)志物的敏感度并建立疾病綜合評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)化體系。未來隨著運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)、納米技術(shù)與人工智能的深度整合，AS的診療模式有望取得突破，為其防治提供創(chuàng)新性策略。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2025–02–10）

（修回日期：2025–06–09）