通信作者：，haili_17@126.com（ORCID：0000-0003-4174-9758）

Translation and implementation of new technologies in the whole-course management of acute-on-chronic liver failure

HEKai，LIHai

DepartmentofGastroenterology，hanghaiIstituteofDigestiveDisease，RenjiHospitalhanghi JiaoTongUniversityhoolo Medicine，Shanghai200001，China

Correspondingauthor：LI Hai，haili_17@126.com（ORCID：0000-0003-4174-9758）

Abstract：Acute-on-chronicliverfailue（ACLF）isaformofacutehepaticinsuficiencythatoccursinthecontextofachronic liverdisease，witharelativelyhighmortalityrate.ToimprovetheprognosisofACLFpatints，itissentialtoarlyidentifythe patients withpre-ACLFandconstantlyoptimizeandinovatetreatmentregimensforthediseaseintheprogresivestage.Wih more than10yearsofresearch，the Chinese CLIFconsortiumhasdevelopedanearlywarning modelforACLFand establishedasystem fortransferinghigh-riskpatients totertiaryhospitals.Atpresent，thereal-worldstudyhasalsoconfimedtheconsistencybetwen theearlywarningmodelandactualconditions inclinical practice，makingcontributions totheearlysreening，diagnosis，and treatmentofACLF.ThetreatmentoptionsfortheprogressivestageofACLFarealsoexpanding，fromthedevelopmentofiovative pharmaceuticalstotheuseofartificialliversupportandstemcelltherapy，andsuchtreatment modalities have madesignificant achievementsinclinicalstudiesandareexpectedtobeimplementedinthenearfuture.Thedevelopmentofamoreeicient diagnosticsystemandnovel treatmentmodalitieshasled toasignificantimprovementinthediagnosisandtreatmentofCLF.

KeyWords：Acute-On-Chronic Liver Failure；Early Diagnosis；Therapeutics；Prognosis

1慢加急性肝衰竭（ACLF）全病程的兩階段特征

ACLF作為肝衰竭中的主要類型，具有短期病死率高和病情發(fā)展迅猛的特點[1]。ACLF的自然病程分為器官衰竭前（早期ACLF）和器官衰竭（進(jìn)展期ACLF）兩個階段。慢性肝病急性加重向器官衰竭發(fā)展的早期階段，其臨床特征與肝硬化急性失代償或非肝硬化重癥肝損傷經(jīng)住院治療可恢復(fù)的患者并無明顯差異，臨床上難以在該階段對ACLF進(jìn)行有效鑒別。而對于已發(fā)展至器官衰竭的進(jìn)展期ACLF患者，盡管全球存在不同診斷標(biāo)準(zhǔn)，但因各標(biāo)準(zhǔn)中器官衰竭均有明確界值，在臨床上容易診斷識別[2]。大量隊列研究顯示，ACLF出現(xiàn)單個器官衰竭（ACLF-I級）短期（90天）病死率約 25% ，發(fā)展至2個器官衰竭（ACLF-II級）病死率為 50% 左右，至3個或以上器官衰竭（ACLF-I級）病死率則高達(dá)75%[3]。

2進(jìn)展期ACLF的管理思路及流程

依據(jù)進(jìn)展期中不同階段病死率進(jìn)行分層治療[4]；具體可根據(jù)ACLF器官衰竭數(shù)目進(jìn)行內(nèi)科-器官支持/人工肝/ICU-肝移植一體化救治。

2.1內(nèi)科治療常規(guī)內(nèi)科治療主要包括營養(yǎng)支持和抗炎護(hù)肝藥物的對癥治療。

由于ACLF的急進(jìn)性，大多數(shù)患者在發(fā)病時并無營養(yǎng)不良的表現(xiàn)，但在恢復(fù)期的營養(yǎng)損害會影響疾病預(yù)后[5]，根據(jù)歐洲營養(yǎng)實踐調(diào)查，保證充足的能量供應(yīng)、確保蛋白質(zhì)合成速率、預(yù)防代謝并發(fā)癥十分重要[6-7]。國內(nèi)指南也推薦根據(jù)疾病情況制定個體化營養(yǎng)支持方案，逐步達(dá)到每日1.3倍靜息能量消耗的能量攝入目標(biāo)[8]。

常規(guī)護(hù)肝藥物推薦使用異甘草酸鎂、水飛薊賓、還原型谷胱甘肽、多烯磷脂酰膽堿等[9]。不同護(hù)肝藥物分別通過抗炎、抗氧化、解毒、改善肝細(xì)胞膜穩(wěn)定性、減輕肝內(nèi)膽汁淤積等作用起到改善肝功能的目的，且多種護(hù)肝藥物聯(lián)合應(yīng)用可以起到更好的治療效果[10]。

2.2人工肝人工肝是治療ACLF的有效方法之一，分為生物型、非生物型和混合型三種。非生物型人工肝已在國內(nèi)臨床上廣泛應(yīng)用，并被證實有一定效果[10-11]。目前國內(nèi)臨床常用的李氏非生物型人工肝系統(tǒng)，集成血漿置換、吸附、濾過等功能，可以清除炎性介質(zhì)、內(nèi)毒素等有害物質(zhì)，補充白蛋白，維持水電解質(zhì)和酸堿平衡。早期應(yīng)用有助于阻斷細(xì)胞因子風(fēng)暴，改善患者預(yù)后[12]。不過，非生物型人工肝只能替代肝臟的解毒功能，合成功能則需要依靠生物型人工肝，其需要人或豬的肝細(xì)胞作為支持，但因該系統(tǒng)較為復(fù)雜，目前國內(nèi)外均尚無成熟的生物型人工肝被批準(zhǔn)用于臨床[10.13]

2.3分層治療ACLF-I級：（1）采用內(nèi)科藥物基礎(chǔ)治療，積極保護(hù)殘存肝實質(zhì)細(xì)胞，并結(jié)合營養(yǎng)支持，預(yù)防感染及對癥治療等；（2）針對不同種類器官衰竭給予相應(yīng)的器官支持治療；（3）可以聯(lián)合人工肝治療。ACLF-Ⅱ級：（1）ACLF-I級的藥物基礎(chǔ)治療、器官支持治療以及聯(lián)合人工肝;（2）轉(zhuǎn)入ICU并進(jìn)入肝移植等候名單。ACLF-II級：除了ACLF-Ⅱ級治療內(nèi)容外，在由2個器官衰竭進(jìn)展至3個器官衰竭后的7天內(nèi)需進(jìn)行肝移植，上述時間內(nèi)進(jìn)行肝移植可以獲得最佳的移植存活性價比值[14]

3早期ACLF管理的瓶頸和新技術(shù)應(yīng)對開發(fā)

3.1早期ACLF管理思路盡管對進(jìn)展期ACLF采用了內(nèi)科-器官支持/人工肝/ICU-肝移植的一體化規(guī)范治療，但近三十年來ACLF高病死率并未顯著下降[15]。在肝移植仍為目前唯一有效降低病死率手段的情況下，為了應(yīng)對臨床上面臨的高病死率重大挑戰(zhàn)，采用早期預(yù)警與識別、及時干預(yù)是降低病死率的關(guān)鍵[16]。目前國內(nèi)學(xué)者提出了“三早體系\"應(yīng)對思路，即早期預(yù)警、早期診斷、早期治療來對早期ACLF進(jìn)行管理。

3.2早期ACLF管理的瓶頸與相應(yīng)解決策略 早期ACLF（早期指ACLF發(fā)病進(jìn)展至發(fā)生器官衰竭的前4周內(nèi)）與經(jīng)治療后可快速緩解的慢性肝病急性加重患者（如慢性肝病的急性肝損傷、出現(xiàn)急性失代償?shù)母斡不茿CLF患者）具有相似的臨床表現(xiàn)，無法有效鑒別[17]。等到患者出現(xiàn)肝臟或肝外器官衰竭時才能給予ACLF診斷和后續(xù)干預(yù)，錯失了從首診至器官衰竭發(fā)生前疾病早診早治的時機。

為使ACLF患者從首診至器官衰竭發(fā)生前階段被識別予以預(yù)警，實現(xiàn)（首診）早識別、快轉(zhuǎn)診（至三甲醫(yī)院專病病房）和（精準(zhǔn)）早干預(yù)的目標(biāo)，中國ACLF聯(lián)盟（由中國15家三甲醫(yī)院組成的ACLF研究小組）提出分別利用人工智能及體外診斷試劑新技術(shù)實現(xiàn)ACLF早診早治的兩階段主動管理策略。即在第1個 48h 內(nèi)完成在首診[（基層）醫(yī)院快速識別不良預(yù)后患者]，并及時轉(zhuǎn)診至（三甲醫(yī)院）專病病房；在第2個 48h 內(nèi)完成未發(fā)生器官衰竭的早期ACLF患者的精準(zhǔn)診斷，并針對已識別的誘因進(jìn)行積極干預(yù)（圖1）。

3.3首診預(yù)后不良患者的快速早篩模型與基層-專病病房轉(zhuǎn)診體系慢性肝病急性加重患者具有兩類臨床表現(xiàn)：一類為急性肝損傷，表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶明顯升高或黃疸；另一類為肝硬化的急性失代償，如門靜脈高壓消化道出血、顯性腹水、肝性腦病或有明確部位的感染[18]。早期ACLF患者混雜于上述慢性肝病急性加重患者中，首診大多在基層醫(yī)院或各級醫(yī)院的急診?；鶎俞t(yī)生或非肝病專科的急診內(nèi)科醫(yī)生缺乏判斷慢性肝病急性加重過程中可能轉(zhuǎn)歸為短期不良預(yù)后患者的能力，同時也缺乏快速轉(zhuǎn)診（預(yù)警為預(yù)后不良的患者）至三級醫(yī)院專病病房的途徑，是目前危重癥肝病患者（早期ACLF患者）無法獲得早診早治的關(guān)鍵問題。因此，如何建立有中國證據(jù)支撐的預(yù)測慢性肝病急性加重患者短期預(yù)后模型及相應(yīng)轉(zhuǎn)診體系，并落地應(yīng)用于基層醫(yī)院或急診是預(yù)警早期ACLF的重要問題。

中國ACLF聯(lián)盟于2015年開展以慢性肝病急性加重住院患者為研究對象的多中心、前瞻性的臨床研究（CATCH-LIFE研究），包含患者為2600例的探索隊列和1370例的驗證隊列[19-20]。篩選出8個與90天不良結(jié)局（死亡與肝移植）獨立相關(guān)的危險因素，并通過Cox回歸模型建立了短期不良預(yù)后判斷模型以預(yù)警ACLF的發(fā)生。該模型區(qū)分度和校準(zhǔn)度均較好，且優(yōu)于現(xiàn)有的常用模型。模型包含的臨床及生化指標(biāo)有年齡、肝硬化、門靜脈曲張破裂出血、肝性腦病、膽紅素、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）血尿素氮和血清鈉，這些參數(shù)在基層醫(yī)院通過簡單問診及常規(guī)血生化檢測即可在4＼～6h內(nèi)獲取，便于完成預(yù)后評估，更適用于非?？漆t(yī)生使用。

以基層早篩模型為核心，中國ACLF聯(lián)盟開發(fā)出一款連接基層醫(yī)院和三甲醫(yī)院的雙向轉(zhuǎn)診APP及數(shù)據(jù)庫系統(tǒng)?；鶎俞t(yī)院醫(yī)生首診慢性肝病急性加重患者時，通過常規(guī)詢問病史及進(jìn)行肝腎功能、電解質(zhì)及出凝血檢查，即可在4h內(nèi)獲得上述8項指標(biāo)，并輸人基層醫(yī)院APP，通過系統(tǒng)模型判斷該患者是否屬于短期死亡高危人群。一旦患者被判斷為高危人群，在基層醫(yī)院端APP得到反饋的同時，數(shù)據(jù)中心也向三甲醫(yī)院專病病房醫(yī)生端的APP提示該患者的所處醫(yī)院和疾病狀態(tài)，從而幫助專病病房與基層醫(yī)院直接溝通，并完成從首診至入住專病病房48h內(nèi)的快速轉(zhuǎn)診。

3.4開發(fā)精準(zhǔn)診斷試劑盒識別早期ACLF患者?？漆t(yī)生缺乏診斷早期ACLF的臨床手段，無法集中醫(yī)療資源早期精準(zhǔn)治療，是早期ACLF臨床管理中亟待解決的另一個關(guān)鍵問題。

在“十三五”國家重大專項支持下，中國ACLF聯(lián)盟通過長達(dá)10年的大型前瞻性隊列研究，在開發(fā)早期精準(zhǔn)診斷ACLF試劑盒方面取得了突破性進(jìn)展。通過高質(zhì)量非靶標(biāo)代謝組平臺技術(shù)對CATCH-LIFE隊列中千例以上慢性肝病急性加重患者（其中ACLF發(fā)生率為 35% ）血漿標(biāo)本進(jìn)行分析，從代謝組學(xué)角度揭示了ACLF的七大病理生理機制，包括組織損傷、系統(tǒng)炎癥反應(yīng)、細(xì)胞能量代謝異常、激素代謝與合成障礙、膽紅素與膽汁酸嚴(yán)重紊亂以及體內(nèi)腸菌代謝物異常等[21]，并通過商業(yè)化路徑從上述七大病理生理代謝通路篩選出六個可預(yù)警ACLF器官衰竭發(fā)生的代謝物組合，并建立相應(yīng)的預(yù)測模型，以精準(zhǔn)診斷早期ACLF患者。這一研究成果已于2023年10月以封面文章形式發(fā)表在JourmalofHepatology，并在2024年獲得相應(yīng)診斷試劑盒發(fā)明專利的中國授權(quán)。更值得一提的是，2025年3月，基于這六個標(biāo)志物的診斷試劑盒成功獲得了國家一類體外診斷注冊證，標(biāo)志著該成果已迅速轉(zhuǎn)化為可供臨床使用的產(chǎn)品。以仁濟(jì)醫(yī)院、上海公共衛(wèi)生中心、廣州中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院以及湖北太和醫(yī)院為研究中心，正逐步開展真實世界研究，以驗證該診斷試劑盒在實際應(yīng)用中的效果。目前，已完成900余次測試，結(jié)果顯示與臨床疾病具有較高的吻合度，表明根據(jù)中國患者血漿代謝組學(xué)數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化形成的診斷試劑盒具有臨床應(yīng)用價值。

這一診斷試劑盒的開發(fā)，為早期識別ACLF、及時干預(yù)以降低高病死率打開了一個重要突破口。這不僅有望在我國率先實現(xiàn)ACLF的早診早治，還可能使我國未來幾年內(nèi)在此領(lǐng)域的發(fā)展超越國外。這一早期診斷的商業(yè)化診斷試劑盒的突破，無疑為中國的ACLF治療帶來了破冰之旅，期待其能夠為中國乃至全球的肝衰竭患者帶來更多的希望。

4新藥及新技術(shù)在ACLF治療中的進(jìn)展

在ACLF這一嚴(yán)峻的醫(yī)療挑戰(zhàn)面前，科研人員與臨床醫(yī)生正積極探索新的治療路徑[22]。高斌教授團(tuán)隊通過對免疫細(xì)胞及細(xì)胞因子與肝臟損傷的深入研究，發(fā)現(xiàn)IL-22可以在各種病因引起嚴(yán)重肝損傷時促進(jìn)肝臟修復(fù)，并通過臨床結(jié)合基礎(chǔ)進(jìn)一步明確IL-22在肝臟疾病中的作用[23-24]?；诖?，上海交通大學(xué)附屬瑞金醫(yī)院謝青教授、項曉剛教授團(tuán)隊開展了IL-22蛋白類藥物新藥注冊臨床研究[25]。目前該藥物已完成 I+I a期的臨床研究，初步成效令人鼓舞。隨著研究的深人，Ⅱb期臨床研究也即將展開，將進(jìn)一步驗證其療效與安全性。

其次，生物人工肝作為藥械結(jié)合的新療法，正成為國內(nèi)外多家企業(yè)競相研發(fā)的熱點[26]。其中，中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心（生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所）惠利健教授研究團(tuán)隊與浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院蔡秀軍教授團(tuán)隊合作，利用GMP認(rèn)證條件下生產(chǎn)的轉(zhuǎn)分化肝細(xì)胞（hihep）構(gòu)建了臨床級的hihep生物人工肝，已在國內(nèi)完成I期臨床研究，通過對7例大塊肝切除后導(dǎo)致肝衰竭的患者的臨床治療，發(fā)現(xiàn)患者對hihep生物人工肝治療耐受，無不良反應(yīng)，且伴隨著肝功能改善、肝臟再生和炎癥降低，達(dá)到了安全性和可行性的首要臨床終點[27]。目前，此項生物人工肝技術(shù)即將邁人Ⅱ期有效性研究的新階段，為ACLF患者帶來了新的治療希望。

再者，干細(xì)胞療法作為另一前沿領(lǐng)域，也受到了廣泛關(guān)注。自前，已有數(shù)家企業(yè)或醫(yī)院獲得開展干細(xì)胞治療ACLF臨床研究的資格[28]。第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院韓英教授團(tuán)隊承擔(dān)的一項間充質(zhì)干細(xì)胞藥物注冊臨床研究已完成I期安全性評價，正穩(wěn)步推進(jìn)至Ⅱ期有效性研究[29]。中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院林炳亮教授承擔(dān)的另一項間充質(zhì)干細(xì)胞治療ACLF注冊臨床研究也在穩(wěn)步推進(jìn)中[30]。企業(yè)與醫(yī)院的合作為干細(xì)胞療法在肝衰竭治療中的應(yīng)用奠定了堅實基礎(chǔ)。

此外，值得一提的是，南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院陳金軍教授發(fā)起的全國50家醫(yī)院參與的利用雙重血漿分子吸附系統(tǒng)（DPMAS）治療ACLF的真實世界研究，旨在評估DPMAS在ACLF治療中的實際作用，以探究DPMAS僅僅是肝移植的過渡措施，還是具備直接治療效果[31]。

目前，項目數(shù)據(jù)清理工作已基本完成，正在進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，期待這一大規(guī)模研究能帶來積極的研究成果，為ACLF的治療提供更多科學(xué)依據(jù)。

5小結(jié)

總而言之，針對ACLF極高的病死率，在ACLF不同病程中可采用分層管理治療模式。對于器官衰竭發(fā)生前的早期預(yù)警和精準(zhǔn)識別，中國團(tuán)隊提出并成功開發(fā)了簡單、易用的雙向 App ，通過該 App ，首診（基層）醫(yī)院能夠在第一個 48h 內(nèi)快速識別不良預(yù)后患者，并將其及時轉(zhuǎn)診至（三甲醫(yī)院）專病病房；在第二個48h內(nèi)通過代謝組學(xué)診斷試劑盒完成尚未出現(xiàn)器官衰竭的早期ACLF患者的精準(zhǔn)診斷。針對已識別的誘因進(jìn)行積極干預(yù)，以實現(xiàn)“早預(yù)警、早診斷和早治療\"三早主動管理策略的落地。同時，國內(nèi)在ACLF治療領(lǐng)域正涌現(xiàn)出一系列創(chuàng)新藥物與技術(shù)，真實世界研究也在不斷推進(jìn)，共同為攻克這一難題貢獻(xiàn)力量。有理由相信，在未來的幾年里，這些創(chuàng)新成果將顯著降低ACLF的病死率，為患者帶來新的生機與希望。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：何愷負(fù)責(zé)文章撰寫，李海負(fù)責(zé)文章構(gòu)思、撰寫及修訂。

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收稿日期：2025-04-13：錄用日期：2025-05-15本文編輯：劉曉紅引證本文：HEK，LIH.Translationand implementation ofnewtechnologies in the whole-course management of acute-on-chronicliverfailure[J].JClinHepatol，2025，41（6）：1025-1029.何愷，李海.新技術(shù)在慢加急性肝衰竭全病程管理中的轉(zhuǎn)化與落地[J].臨床肝膽病雜志，2025，41（6）：1025-1029.