【中圖分類號】R29 【文獻標志碼】A 【文章編號】1007-8517（2025）09-0065-08

DOI： 10.3969/j. issn. 1007 -8517. 2025. 09. zgmzmjyyzz202509015

Spray Drying Technology of Mongolian Medicine Dageda -4 Decoction based on Quality by Design Concept

TIAN Xiang1HA Rihu3MEI Li ^1，2_. BAI Meirong1.2Durisihalatu4CHAO Lumen5* 1.KeyLaboratoryof MongolianMedicineResearchand Development Engineering of Ministryof Education，Inner

Mongolia Minzu University，Tongliao O280o，China；2.Mongolian Medical Collge，Inner Mongolia Minzu University，

Tongliao O28Oo，China；3.AffiliatedHospital，Inner Mongolia UniversityforNationalities，TongliaoO28Oo，China; 4. Inner Mongolia ANSI Medical Equipment，Tongliao O28OOO，China；5.Tongliao Institute of Mongolian Medicine，Tongliao O28OOo，China

Abstract：Objective Based on theideaof Qualityby Design （QbD），thedesign space method was used to optimize thespraydrying technology Mongolian medicine Dageda ^-4 decoction.Methods The Critical Quality Atribute（CQAs）was determined by powder yield，moisturecontetandtransferateofidexcompoents（esculingenposide，PicrosideI，PicrosideI），lackettan experimentaldsignandmutipleregreionanalysiswereusedtoselecttekeytechnologicalparameters（CriticalProcessPaeter CPPs）of inletairtemperatureandfeedrateforspraydrying process.Thecentralcompositedesigexperiment wasusedtoestablish the mathematicalmodelbetweenCQAsand CPPsbystepwiseregresion.Results Through thePlackett-Burman experimentaldesign， theairinlettemperatureandfeedrateweredeterminedtobeCPPswithspraydryingproce；theCentralCompositeDesigntestariance analysis results showed that the ΔP value of the regression model was less than O.O5，indicating that the built model has good predictability，And determinedthattheoptimal ranges of the key process parameters inlet air temperatureand feed rate are 135C-140 （2 C and 15%-20% respectively，，andthe process parameters within this range can meet the target requirements.Conclusion Establishing the design space for the spray drying process of Mongolian medicine Digeda ^-4 decoction based on the QbD concept can improve theflexibility and stability of the spray drying process and help promote the consistency of product quality.

Key words： Quality by Design；Mongolian Medicine Dageda ^-4 Decoction； Spray Drying；Critical Process Parameters

蒙藥地格達－4味湯始載于《四部醫(yī)典》1]，于1998年被載入《中華人民共和國藥品標準（蒙藥分冊）》，全方由紫花地丁、梔子、胡黃連、瞿麥4味蒙藥組成，具有清血熱及分解“精華”與“糟粕”的功能，主治血熱相搏、肝膽熱痛等癥[2]?，F代藥理臨床應用研究[3-5]表明，地格達－4味湯常用于治療膽囊炎、肝炎、膽熱證、血熱疼痛等，療效顯著。但由于地格達-4味湯為煮散制劑，臨用前需先進行煎煮，而煎液服用不便，口感不佳，患者的順應性較低；且液體制劑不易保存、易霉變，嚴重影響了該產品的質量。因此，將地格達-4味湯研究開發(fā)成質量穩(wěn)定、攜帶方便的蒙藥顆粒劑勢在必行。目前，地格達-4味湯在滴丸、沖劑、膠囊等固體劑型研究方面均有相關報道[6，但對其中間體提取物的干燥方式的研究較為缺乏，而中間體的干燥工藝是直接影響固體制劑成型的關鍵環(huán)節(jié)。

質量源于設計（qualitybydesign，QbD）的定義為“一套系統(tǒng)的研發(fā)方法，從預定的目標開始，基于科學的風險質量管理技術，重視對影響藥品性質的質量屬性和制備工藝過程的理解以及對生產過程的控制”[7]。QbD 理念的核心在于通過數學模型來表征關鍵工藝參數（criticalprocessparame-ters，CPPs）和關鍵質量屬性（criticalqualityat-tributes，CQAs）之間的相互關系，建立設計空間（designspace，DS），進而利用DS對產品的質量進行控制[8]。目前，已有關于將QbD理念用于中藥提取以及化學藥品的干燥、制粒、包衣等生產過程中的報道[9-1]。中藥制劑常用的干燥方式有噴霧干燥、減壓干燥、常壓干燥、真空帶式干燥等，其中，噴霧干燥相對其他干燥方式具有產品含水量低、流動性好、粉末均一性好、得粉率高等優(yōu)點，已廣泛應用于食品、化工、醫(yī)藥等領域，是中藥提取液的首選干燥方式[12]。然而，在噴霧干燥過程中，濃縮液的相對密度、溫度、成分，噴霧塔的進風溫度、進料速度、霧化壓力，以及噴霧干燥操作的環(huán)境濕度等眾多因素均會對噴霧干燥效果產生重要影響，使得產品質量難以控制[9-10]。鑒于此，本研究在前期提取工藝研究的基礎上以蒙藥地格達-4味湯提取液為模型藥物[14，16]，以QbD 理念為指導，采用 plackeet － bur-mann設計實驗，從眾多影響因素中篩選噴霧干燥關鍵工藝參數，并用中心點復合設計（CCD）實驗對關鍵工藝參數進行優(yōu)化，建立蒙藥地格達-4味湯提取液噴霧干燥工藝的數學模型，通過數學模型來表征CPPs和CQAs之間的相互關系，進而利用設計空間對產品的質量進行控制[8]，旨在為其相關制劑的進一步開發(fā)提供依據。

1材料

1.1儀器B-290 型噴霧干燥機（瑞士Buchi公司）；島津LC-20AT型高效液相色譜儀（日本島津公司）；DZF-型6050真空干燥箱（號上海新苗醫(yī)療器械制造有限公司）；HB43-S型快速水分測定儀（梅特勒-托利多儀器有限公司）；AL204型電子分析天平（梅特勒-托利多儀器有限公司）；CFZ3BD型低溫型除濕機（江蘇春蘭空調設備有限公司）。

1.2試藥與試劑紫花地丁飲片（產地為河南，批號221118）、梔子飲片（產地為江西，批號221210）、胡黃連飲片（產地為西藏，批號220413）、瞿麥飲片（產地為河北，批號221907）均購于江西江中中藥飲片有限公司，經江西中醫(yī)藥大學藥學院劉勇教授鑒定均符合2020年版《中國藥典》（一部）的相關規(guī)范要求。

秦皮乙素對照品（批號 Q-022-220302 ，純度 99.9% ）、梔子苷對照品（批號110749-202218，純度 97.6% ）、胡黃連苷對照品Ⅰ（批號111727-202202，純度 95.6% ）、胡黃連苷Ⅱ對照品（批號 111596-202204 ，純度 96.2% ）均購于中國食品藥品鑒定研究院；麥芽糊精（批號220965，規(guī)格為DE10.1）、糊精（批號220706）、乳糖（批號220216）均購于安徽山河藥用輔料有限公司，均為藥用級別；甲醇為色譜純，其余試劑均為分析純，水為超純水。

2方法與結果

2.1地格達-4味湯噴干粉的制備 按處方量稱取蒙藥地格達-4味湯各飲片（共 8kg ），加人12倍量水浸泡 45min ，然后加熱提取3次、每次70min ，合并3次濾液，減壓濃縮至 60^°C ，得到相對密度為 1.15g/cm³ 的樣，備用。取 150mL 濃縮液（根據含固量 0.334g/mL 折算，含干浸膏量為50.1g? ）置于恒溫磁力攪拌器上，按各實驗組參數進行噴霧干燥。

2.2水分測定取地格達-4味湯噴干粉 2g ，參照2020年版《中國藥典》（四部）通則0832第二法（烘干法）[13]進行水分測定。

2.3指標成分含量測定方法的建立與方法學考察以基于質量源于設計理念的地格達-4味湯提取工藝研究方法建立指標成分含量測定[14]。按照相關標準進行方法學考察[15]，以各待測成分的質量濃度為橫坐標 （x，mg/L ）、峰面積為縱坐標（y）繪制標準曲線并進行線性回歸，得到秦皮乙素、梔子昔、胡黃連苷I、胡黃連苷Ⅱ的回歸方程分別為 y=36240x -38511 （ R²=0.9995 ）， y=14589x-67223 （ R²= 0.9996）， y=23495x-60085 （ R²=0.9995 ）， y= 9525.5x-53708 （ R²=0.9995 ），分別在 1.336～ （20號 133.60mg/L ！ 5.772～577.20mg/L. ， 3.036～303.60 mg/L 、 7.320～732mg/L 質量濃度范圍內與其峰面積線性關系良好。秦皮乙素、梔子昔、胡黃連苷I、胡黃連苷ⅡI的檢測限分別為 0.257mg/L 、 0.115mg/ L、 0.067mg/L ！ 0.043mg/L ，定量限分別為0.685mg/L 、 0.462mg/L 、 0.214mg/L 1 0.315mg/L ；精密度試驗的 RSD 分別為 0.65% 、 0.38% 、 0.75% 、0.90% （ n=6 ），重復性試驗的RSD分別為 1.02% 、0.85% 、 0.95% 、 0.75% （ n=6 ，穩(wěn)定性試驗（室溫放置 ^12h ）的RSD分別為 0.88% 、 0.65% 、0.73% 、 0.79% （ n=6） ；低、中、高質量濃度加樣回收溶液（分別按樣品取樣總量中各指標成分含量的低（ 80% ）、中（ 100% ）、高（ 120% ）的梯度加入相應質量的對照品制得）中上述4種成分的平均加樣回收率分別為 95.31%～100.10% （RSD為0.89%～1.92% ， n=3 ）， 95.02%～101.12% （RSD為 0.95%～2.10% ， n=3 ）， 95.91% ＼～ 100.94%（RSD為 0.95%～ 1.87% ， ）， 95.18% ，101.31% （RSD為 1.15%～2.17% ， n=3 ），表明本方法的準確度較好。

2.4Plackeet-Burmann實驗篩選CPPsPlackeet-Burmann實驗設計可通過較少的實驗從眾多影響因素中快速、準確、高效地篩選出顯著因素，避免在后期的優(yōu)化實驗中影響因素的顯著性問題而導致重復實驗[16-19]。經查閱文獻和前期預實驗結果，本研究采用Plackeet-Burmann實驗設計將藥液相對密度（A）、藥液溫度（B）、進風溫度（C）、霧化壓力（D）、進料速度（E）、壓縮空氣比（F）6個工藝控制點作為CPPs，以4個指標成分（秦皮乙素、梔子苷、胡黃連苷I、胡黃連苷Ⅱ）的轉移率（噴干粉中指標成分含量/提取液中指標成分含量 ×100% ）的“歸一值”（記為“OD-1”及得粉率（噴干粉質量/干燥前藥液中總固體含有量 ×100% ）、含水量的“歸一值”（記為“OD-2\"）作為CQAs，采用Minitab17.0軟件設計實驗，實驗設計及結果見表1、表2，方差分析結果見表3。本實驗采用計算總評“歸一值”（overalldesirability，OD）方法，計算公式為 OD_i= （ k 為指標個數），其中 （ i=1 ，2，……， n ）， y_max 和y_min 分別為同一指標樣本數據的最大值和最小值，OD值越大表明實驗效果越好。

方差分析結果顯示，因素C、E對OD-2值的影響有統(tǒng)計學意義（ Plt;0.05， ，即進風溫度和進料速度為蒙藥地格達-4味湯提取液噴霧干燥工藝的CPPs；而其他4個因素對OD-2值的影響無統(tǒng)計學意義（ Pgt;0.05 。

2.5中心點復合設計實驗優(yōu)化CPPs中心點復合設計實驗是一種基于五水平的二階實驗設計法，可以評價指標和因素間的非線性關系，尤其是各因素之間的交互作用，且實驗次數少、實驗效果理想[20-21]。因此，本研究基于Plackeet－ Burmann實驗結果，以得粉率、含水量、OD-1值和OD-2值為指標，采用中心點復合設計實驗對進風溫度（C）和進料速度（E）兩個CPPs進行工藝優(yōu)化。根據生產經驗，固定液料相對密度為 1.08g/cm³ 、藥液溫度為 25°C 、霧化壓力為 0.45MPa 、壓縮空氣比為 100% 。采用DesignExpert8.0 軟件設中心點復合設計實驗，因素與水平見表4，實驗安排與結果見表5。

根據實驗結果，采用Design-Expert8.0軟件以噴霧干燥粉得粉率、含水量、OD-1值和OD-2值為因變量，進風溫度（C）和進料速度（E）為自變量，進行回歸與方差分析。方差分析結果見表6。

表6可知，因素C僅對含水量有極顯著影響1 P=0.0003lt;0.01AA ，對其他指標影響不顯著中 ?Pgt;0.05） 。因素E對得粉率、含水量、OD-1值和OD-2值均有極顯著影響（ ）。因素E和C的交互作用對得粉率、OD-1值和OD-2值均有顯著影響（ Plt;0.05） Y。

各指標的回歸方程如下：得粉率 =69.80+0.37C -5.10E+2.43CE-6.17C²-3.82E² （ （R²=0.9311） ;含水量 =1.46-0.47C²+0.46E-0.22CE+0.15C²- 0.091E² （ R²=0.8921 ）； OD-1 值 =0.93+0.018C- 0.30E+0.15CE-0.37C²-0.22E² （ R²=0.9001 ）；OD-2值 =0.80+0.076C-0.29E+0.12CE-0.27C²- 0.14E² （ R²=0.9101 ）。上述指標的回歸方程模型的 P 值均小于0.01，表明模型具有極顯著性；說明模型對實驗擬合的情況較好，各因素與響應值之間的關系可以用此模型函數化。且各指標擬合方程的 R² 均大于0.89，說明響應值的實際值與預測值之間具有較好的擬合度，具有很好的預測能力。

2.6響應面分析采用Design-Expert8.0 軟件，根據中心點復合設計實驗中關鍵質量屬性（OD-1值、得粉率、水分、OD-2值）的方差分析結果小于0.05具有顯著性差異，繪制噴霧干燥粉進風溫度（C）和進料速度（E）的響應面的等高線圖（圖1）。由圖1可知，在進風溫度為 110～158°C ！進料速度為 10%～22% 的范圍內，隨著進風溫度和進料速度的增加，得粉率（圖1a）和指標成分OD-1值（圖1c）有明顯呈上升趨勢；隨著進風溫度的升高、進料速度的降低，噴霧干燥粉所含水分減少（圖1b）；進風溫度和進料速度控制在一定范圍進行內噴霧干燥時， 0.75lt;0D-2 值 ?1 （圖1d）。而在上述范圍之外，進料速度或進風溫度的改變均會影響噴霧干燥粉的各指標參數值。

2.7設計空間的建立及驗證根據課題組前期研究基礎，利用DesignExpert8.0軟件預設得粉率和含水量的目標范圍值分別為 65%～90% 、 0.65% ～2.5% ，在設定的參數空間內搜索同時滿足得粉率和含水量的所有因素組合，即構成設計空間；但由于模型預測值與真實值之間存在一定差異，所以設計空間的邊界具有不確定性[22]。為了解決設計空間邊界具有不確定性的問題，本研究在定義設計空間時加入置信水平 α=0.05 的置信區(qū)間，將設計空間優(yōu)化，結果如圖2。圖2中曲線以下區(qū)域為加入 95% 置信區(qū)間后的設計空間，在此設計空間的所有的點都符合工藝目標的期望值；灰色區(qū)域為原設計空間內不可靠的部分，在此設計空間的點中有 5% 的概率無法滿足工藝目標。因設計空間并不規(guī)則，不便對進風溫度和進料速度進行嚴格控制，為了便于操作，在設計空間內選取的可操作范圍為：進風溫度為 130～160°C ，進料速度為 13.75%～21.25% （圖2斜線矩形部分）。

從圖2中黃色斜線矩形部分區(qū)域以及區(qū)域外共選取5個點進行驗證實驗，將驗證試驗得到的實測值與設計空間計算出的預測值進行比較，用來檢驗所建設計空間的預測能力。設計空間參數驗證結果見表7。

通過表7的驗證結果，發(fā)現設計空間內的指標實測值與預測值接近（相對偏差 lt;3% ），而設計空間外的2個工藝所得結果未在期望的目標，說明該設計空間有良好的預測性，在 95% 置信區(qū)間的點（圖2中黃色斜線矩形部分區(qū)域）內無論有無經驗的生產人員，均可在設計空間內生產出質量合格的產品。

3結論

本研究將QbD理念與“設計空間”優(yōu)化方法運用于蒙藥地格達-4味湯，以（秦皮乙素、梔子苷、胡黃連昔I、胡黃連苷II）轉移率總評“歸一值”（OD-1）得粉率、含水量及它們的總評“歸一值”（OD-2）作為CQAs，采用PB實驗設計，多元回歸分析篩選出進風溫度、進料速度為噴霧干燥工藝的2個CPPs，減少了后期優(yōu)化篩選方法的實驗組數。再采用CCD實驗與逐步回歸分析方法建立CQAs和CPPs間的數學模型，證明模型具有較好的預測性（ Plt;0.05 ）。且根據各指標的等高線圖，發(fā)現在進風溫度為 110～158^°C 、進料速度為 10%～22% 的范圍之外，進風溫度不變的條件下，藥液霧化效果被進料速度的加快影響，導致干燥效果差，噴霧干燥粉水分含量高，粉末未進入收集瓶前已被干燥塔吸附，噴霧干燥收集瓶內得粉率下降，從而造成OD-1值呈下降趨勢。而隨著進風溫度的上升，霧化的藥液干燥效果更佳，或藥液進料速度降低時，單位時間內霧滴量隨著減少，藥液干燥及時，噴霧干燥粉水分含量低，得粉率高。但溫度過高時會出現焦化現象，因此進風溫度和進料速度應控制在一定范圍內。從以上分析結果可知，得粉率越高、噴霧干燥粉含水量越低、指標成分轉移率越高OD-1值越高，其OD-2值也越高。

并根據地格達-4味湯中各個CQA的優(yōu)化目標范圍，利用DesignExpert8.0軟件建立了設計空間，通過對噴霧干燥設計空間范圍內工藝參數進行驗證，證明相比于固定工藝參數，設計空間的建立使得工藝操作變得更加靈活、穩(wěn)定和可靠，特別是在加 95% 置信區(qū)間后，有效降低了產品質量的可變性。因此，為了能夠保證地格達-4味湯在噴霧干燥過程中工藝穩(wěn)定，便于后續(xù)產業(yè)化操作，建議關鍵工藝參數進風溫度和進料速度的最佳操作空間范圍分別為 135～140C 和 15% ＼～20% 。通過上述研究證實了QbD理念可在制劑生產過程中提供理論基礎，增加對產品特性的全面了解和對生產過程的可靠控制，提高制劑的整體質量水平，從而促進中醫(yī)藥發(fā)展。但本文所研究的相關實驗內容僅為小試研究，規(guī)模與工業(yè)化生產存在一定差異，因此為了將地格達-4味湯復方制劑噴霧干燥工藝技術更好地轉化至工業(yè)化生產，確保產品生產工藝及產品質量的穩(wěn)定性，后期需進一步進行中試放大實驗研究。

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