一種強(qiáng)而有力的研究手段能夠鑒定遺傳變異和生物學(xué)特征之間的關(guān)聯(lián)改變科學(xué)家對(duì)復(fù)雜性疾病及其治療方法的理解。

早在二十年前，羅伯特.克萊因等人就在《科學(xué)》（志上發(fā)表了一篇具有里程碑意義的論文，描述了最早的全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）之一。這種基因組學(xué)方法徹底改變了科學(xué)家識(shí)別個(gè)體遺傳背景（基因型）和個(gè)體特征（表型）之間關(guān)聯(lián)的能力，尤其是在疾病背景下。復(fù)雜性疾病一譬如糖尿病、關(guān)節(jié)炎、癌癥和癡呆一構(gòu)成了極大的公共衛(wèi)生負(fù)擔(dān)，是由遺傳因素和環(huán)境因素間的相互作用引起的。通過了解復(fù)雜性疾病的遺傳結(jié)構(gòu)，科學(xué)家能夠弄清楚引發(fā)這些疾病的生物學(xué)過程，定位相關(guān)組織，找到藥物靶點(diǎn)和治療方法，并識(shí)別出具有相似疾病風(fēng)險(xiǎn)特征的個(gè)體群體，以便進(jìn)行精準(zhǔn)干預(yù)。

遺傳變異可以通過基因型分型或是測(cè)序技術(shù)進(jìn)行分析，這些技術(shù)依賴于人類基因組參考序列。在全基因組基因型分型技術(shù)出現(xiàn)之前，復(fù)雜性疾病的遺傳學(xué)研究主要集中在單個(gè)候選基因和單個(gè)遺傳變異上，這限制了研究的發(fā)現(xiàn)潛力。全基因組連鎖研究在有多個(gè)患病成員的家庭中，分析了散布在基因組中的少數(shù)遺傳標(biāo)記，但這類研究往往分辨率不足，結(jié)果的可重復(fù)性也不高。

盡管GWAS的概念已經(jīng)被提出多年，也有早期研究識(shí)別出單核苷酸遺傳變異和心臟病風(fēng)險(xiǎn)之間的聯(lián)系，但克萊因及其團(tuán)隊(duì)在2005年發(fā)表的研究中首次報(bào)告了遺傳變異和生物學(xué)特征之間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著的強(qiáng)關(guān)聯(lián)。研究中，作者們利用全基因組基因型分型技術(shù)比較了96位年齡相關(guān)性黃斑變性（AMD）患者和50位無癥狀對(duì)照者基因組中超過10萬個(gè)遺傳變異的頻率。

AMD是導(dǎo)致嚴(yán)重視力喪失的主要原因之一。預(yù)計(jì)到2040年，全球范圍內(nèi)AMD患者數(shù)量將達(dá)到2.88億。早期AMD的生理病理學(xué)表現(xiàn)是眼球視網(wǎng)膜下出現(xiàn)細(xì)胞外脂質(zhì)、礦物質(zhì)和蛋白質(zhì)沉積，這些沉積物被稱作玻璃膜疣。研究表明，AMD具有較強(qiáng)的遺傳特征，遺傳因素可以解釋高達(dá) 71% 的AMD嚴(yán)重性變異。這一遺傳率高于大多數(shù)與年齡相關(guān)的復(fù)雜性疾病。在克萊因及其團(tuán)隊(duì)的研究發(fā)表前，AMD的遺傳關(guān)聯(lián)研究都是基于候選基因方法和家族連鎖研究，但在識(shí)別致病基因方面取得的成果有限。

克萊因等人在他們的全基因組關(guān)聯(lián)研究中發(fā)現(xiàn)了AMD風(fēng)險(xiǎn)與染色體上的編碼補(bǔ)體因子 H （CFH）基因內(nèi)的遺傳變異具有強(qiáng)關(guān)聯(lián)。盡管研究中的樣本量較少（AMD患者只有96人，對(duì)照者僅50人），但統(tǒng)計(jì)學(xué)上的關(guān)聯(lián)性非常強(qiáng)， P 值小于 5×10^-8 一這是GWAS中廣泛接受的顯著性閾值。這一顯著性水平體現(xiàn)了該遺傳變異對(duì)AMD風(fēng)險(xiǎn)的影響很大。

CFH蛋白參與調(diào)控補(bǔ)體系統(tǒng)，該系統(tǒng)能起到抗感染作用。研究者在患有AMD的人類和小鼠的玻璃膜疣中都觀察到了補(bǔ)體系統(tǒng)成分，這提示AMD可能是由異常的炎癥活動(dòng)引起的，包括不適當(dāng)?shù)难a(bǔ)體激活。自克萊因及其團(tuán)隊(duì)的論文發(fā)表以來，全球最大的公共GWAS數(shù)據(jù)庫GWASCatalog又收錄了30余篇AMD相關(guān)的研究。CFH基因所在基因組區(qū)域的疾病關(guān)聯(lián)性目前已經(jīng)被反復(fù)驗(yàn)證， P 值低至驚人的 4×10^-421 —這已經(jīng)遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過了2005年研究中報(bào)告的顯著性水平，主要得益于大樣本量帶來的統(tǒng)計(jì)效能提升。

克萊因及其團(tuán)隊(duì)的論文不僅在AMD研究中具有開創(chuàng)性，也對(duì)整個(gè)復(fù)雜性疾病遺傳學(xué)領(lǐng)域產(chǎn)生了深遠(yuǎn)影響。該研究促進(jìn)了多個(gè)第一代GWAS的設(shè)計(jì)，尤其是威康信托病例對(duì)照聯(lián)盟（WTCCC）計(jì)劃，幫助定義了全基因組數(shù)據(jù)處理、分析和報(bào)告的金標(biāo)準(zhǔn)。研究者還更好地理解了整個(gè)基因組中遺傳變異之間的關(guān)系，并進(jìn)一步開發(fā)統(tǒng)計(jì)技術(shù)來推斷未直接研究過的變異基因型。這些研究進(jìn)展使得多個(gè)GWAS能夠以薈萃分析的框架結(jié)合起來，進(jìn)一步增加了統(tǒng)計(jì)學(xué)效力，并帶來數(shù)十萬項(xiàng)關(guān)于廣泛復(fù)雜性疾病遺傳關(guān)聯(lián)的穩(wěn)健發(fā)現(xiàn)。

國際合作是GWAS成功的基石。許多國際聯(lián)盟因此而成立，每個(gè)都專注于特定表型，通過整合所有可用數(shù)據(jù)以促進(jìn)最大化發(fā)現(xiàn)。天規(guī)模生物樣本庫（記錄了包括基因組和表型數(shù)據(jù)在內(nèi)的生物樣本）的出現(xiàn)極大地增加了樣本數(shù)量。這使得研究者能夠在全球范圍內(nèi)對(duì)數(shù)以百方計(jì)的個(gè)體的全基因組數(shù)據(jù)進(jìn)行薈萃分析。

盡管取得了這些進(jìn)展，GWAS領(lǐng)域仍存在顯著短板，即參與這些大型研究的人群多樣性不足。當(dāng)前，大規(guī)模全基因組測(cè)序使得研究相對(duì)少見的遺傳變異成為可能，而將環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)因素整合入GWAS分析中也有利于揭示基因和環(huán)境之間的相互作用。

過去二十年的GWAS使得科學(xué)家對(duì)復(fù)雜的人類疾病遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素有了更深入的理解。復(fù)雜性疾病可能由數(shù)千個(gè)具有小效應(yīng)的遺傳變異所驅(qū)動(dòng)。識(shí)別這些變異，揭示相關(guān)的基因和通路，有助于提供有關(guān)健康和疾病的洞察。這使得藥物靶點(diǎn)的識(shí)別成為可能，也有助于更好地理解如何調(diào)節(jié)這些基因、基因產(chǎn)物或通路以應(yīng)對(duì)導(dǎo)致疾病的失調(diào)過程。將GWAS數(shù)據(jù)與人體組織的詳細(xì)分子特征研究相結(jié)合，還可以靶向疾病發(fā)生和發(fā)展中特定的細(xì)胞種群。

GWAS的發(fā)現(xiàn)具有轉(zhuǎn)化潛力，能夠改善人類健康狀況。這些生物學(xué)發(fā)現(xiàn)能夠帶來新的藥物靶點(diǎn)以及“老藥新用”的機(jī)會(huì)。事實(shí)上，具有人類遺傳學(xué)證據(jù)的候選藥物在臨床試驗(yàn)中成功的可能性要比沒有相關(guān)證據(jù)的藥物高2.5倍?；谶z傳學(xué)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估對(duì)患者進(jìn)行分層能夠進(jìn)一步個(gè)性化地幫助個(gè)體匹配正確的治療方案，這也被稱作精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)。

此外，GWAS能夠支持預(yù)防性醫(yī)學(xué)（而非反應(yīng)性醫(yī)學(xué)）的發(fā)展。遺傳生物標(biāo)志物能夠用于識(shí)別出可能從干預(yù)措施中受益的個(gè)體，以延遲、阻止甚至預(yù)防疾病的發(fā)生?；谶z傳風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分的精準(zhǔn)預(yù)防方法，結(jié)合臨床或其他生物標(biāo)志物時(shí)，可針對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)個(gè)體進(jìn)行定向篩查，以預(yù)防疾病或防止發(fā)展為嚴(yán)重并發(fā)癥和其他共存慢性病。這些方法對(duì)于制定公共衛(wèi)生戰(zhàn)略而言也有重要價(jià)值。二十年來，GWAS持續(xù)深化了對(duì)復(fù)雜性疾病背后原因的理解，推動(dòng)了臨床轉(zhuǎn)化路徑的發(fā)展，從而實(shí)現(xiàn)了人類健康水平的實(shí)質(zhì)性提升。