[關(guān)鍵詞]帶狀皰疹后神經(jīng)痛；壯醫(yī)蓮花針拔罐逐瘀法；白細(xì)胞介素-18;腫瘤壞死因子 -α ;β-連環(huán)蛋白；Frizzled-8 [中圖分類號]R245 [文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A [文章編號]doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2025.06.007

Effects of Zhuang medicine Lotus Needle Cupping Stasis-Resolving Method on β?σβ?σβ?σβ -catenin， FZ8，and inflammatory factors in mice with postherpetic neuralgia

LAI Jingjing， LI Meikang*，HAN Haitao， LI Jie， HUA NG Jinming， TA N Lei， XU Jing， LUO Hong DepartmentofZhuangMedicineAcupuncture，TheFirstAfliatedHospitalofuangxi Universityof ChineseMedicineNanning Guangxi 530023， China

[Abstract]Objective Toinvestigate the effects of the Zhuang medicine Lotus Needle Cuppng Stasis-Resolving Method on behavioral changes and the expressions of β -catenin， Frizzled-8 （FZ8） and inflammatory factors in mice with postherpetic neuralgia （PHN）.MethodFortyKMmice wererandomlydividedintoa blank controlgroup （ontrol group），apostherpeticneuralgiagroup （PHN group）， a gabapentin group （JBPD group），anda Zhuang medicineLotus Needle Cupping and Stasis-Resolving group （ZY group），with1Omiceineachgroup.TePHmousemodelwasestablishedusingresiniferatoxinBehavioralchanges，includingpaw withdrawal treshold（PWandthermalwithdrawallatencyTWL）werebservedpost-interventionineachgroupofmice.EIA was used tomeasure the levels of interleukin-18 （IL-18） andtumor necrosis factor -α （TNF-α） in mouse serum，and immunohistochemistry and Western blot were used to measure the expressions of β -catenin and FZ8 factors in the spinal cord posteriorhom.ResultAftermodeling，comparedwiththeControl group，thePHNgroupshoweddecreasedPWTandincreasedTWL （ P： lt;0.05），indicatingsuessfulmodelestablshmentComparedwiththePHgoup，bothJBPDandZYgroupsshowedincreasedPWT on the 10th day of treatment （ P lt;0.05）and decreased TWLonthe 15th day of treatment （ Plt;0.05 ）.Compared with the JBPD group， the ZY group showed increased PWT and decreased TWL on the 25th day of treatment （ P- lt;0.05）. Compared with the Control group， the expressions of IL-18 and TNF- α increased in the PHN group （ PΣ lt;0.05）.Compared with the PHN group，the expressions of IL-18 and TNF- α decreased in the JBPD and ZY groups（ P^* lt;0.05）.Compared with the Control group， the expressions of β -cateninand FZ8 increased in the PHN group （P

[Keywords] postherpeticneuralgia; Zhuang medicine Lotus Needle Cupping Stasis-Resolving Method;interleukin-18;tumor necrosis factor- α ： β -catenin;Frizzled-8

近年來，帶狀皰疹后神經(jīng)痛（postherpetic neu-ralgia，PHN）成為一個日益受到關(guān)注的臨床問題，主要表現(xiàn)為神經(jīng)受損區(qū)產(chǎn)生自發(fā)痛、異常疼痛和痛覺過敏，嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量1-2。因此，尋找有效的治療方法以緩解PHN的癥狀已成為當(dāng)前醫(yī)學(xué)研究的一個重要方向。近年來，中醫(yī)藥療法逐漸受到重視，特別是壯醫(yī)蓮花針拔罐逐瘀法，其在緩解疼痛方面顯示出了良好的前景[3-8]。國醫(yī)大師黃瑾明教授根據(jù)壯醫(yī)“毒虛致百病\"的病因病機(jī)理論，運(yùn)用壯醫(yī)蓮花針拔罐逐瘀法治療PHN患者，取得了良好的臨床療效，提高了患者的生活質(zhì)量[5-8，但其作用機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

研究表明， Wnt3a/β- 連環(huán)蛋白（β-catenin）信號通路在神經(jīng)痛的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用，該通路通過調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)，影響神經(jīng)元的生存和功能，從而對疼痛的感知產(chǎn)生影響[8-9]。然而，目前尚缺乏有關(guān)壯醫(yī)蓮花針拔罐逐瘀法對該信號通路影響的系統(tǒng)研究。本研究以樹脂毒素（resiniferatoxin，RTX）誘發(fā)RHN小鼠模型，觀察壯醫(yī)蓮花針拔罐逐瘀法干預(yù)PHN小鼠后，不同治療組小鼠的機(jī)械縮足反射閾值（pawwithdrawalthreshold，PWT）和熱縮足反射潛伏期（thermalwithdrawal latency，TWL）的變化，以及對小鼠中相關(guān)因子白細(xì)胞介素-18（interleukin-18，IL-18）腫瘤壞死因子- α_αα_αα_β∝α_β （tumor necrosis factor-α， TNF-∝ ） -catenin、Frizzled-8（FZ8）表達(dá)的影響，旨在探討壯醫(yī)蓮花針拔罐逐瘀法對PHN小鼠鎮(zhèn)痛的內(nèi)在效應(yīng)機(jī)制，為PHN的臨床治療提供科學(xué)依據(jù)

1材料與方法

1.1動物

40只SPF級雄性健康KM小鼠，6周齡，體質(zhì)量 20～25g ，購于斯貝福（北京）生物技術(shù)有限公司[許可證號：SCXK（京）-2019-0010]。飼養(yǎng)條件：溫度20～26°C ;濕度 40%～70% ，生長繁殖飼料飼養(yǎng)。本研究經(jīng)廣西中醫(yī)藥大學(xué)實(shí)驗(yàn)動物倫理委員會審查批準(zhǔn)（批準(zhǔn)號：LL-1030006）。

1.2 主要儀器與試劑

負(fù)壓拔罐器（型號：京東械備20140020號，北京康祝醫(yī)療器械有限公司）；足底熱刺痛儀（型號：ZH-200，安徽正華生物儀器設(shè)備有限公司）；顯微鏡（型號：BX43，德國艾本德公司）；全自動化學(xué)發(fā)光圖像分析系統(tǒng)（型號：Tanon-5200，上海天能科技有限公司）；低溫高速離心機(jī)（型號：5424R，德國艾本德公司）。

超強(qiáng)辣素（批號：PT220303254，上海賽可銳生物技術(shù)有限公司）；七星皮膚針（批號：W2308022，吳江市云龍醫(yī)療器械有限公司）；加巴噴?。ㄅ枺篠LCM9546，德國默克公司）;IL-18、TNF- σ?α?α?α?α 、BCA試劑盒（批號：E-EL-M0730c、E-MSEL-M0002E-BC-K318-M，武漢伊萊瑞特生物科技股份有限公司）；山羊抗兔二抗（批號：ZB-2301，北京中杉金橋生物技術(shù)有限公司）;細(xì)胞裂解液（批號：C1053，上海超研生物技術(shù)有限公司）；封閉液（批號：RJ239676，美國賽默飛世爾科技公司）;浸濕PVDF膜（批號：IPVHO0010，美國密理博公司）。

1.3 動物模型制作與分組干預(yù)

將40只小鼠隨機(jī)分為空白對照組（Control組）帶狀皰疹后神經(jīng)痛組（PHN組）加巴噴丁組（JBPD組）、壯醫(yī)蓮花針拔罐逐瘀組（ZY組），每組10只。將100μg RTX 溶于 生理鹽水中，配制成濃度為5μg/mL 的溶液，以 10mL/kg 的注射量對小鼠進(jìn)行腹腔注射，故小鼠造模所使用RTX劑量為 0.05μg/g^[10-11] 其中，Control組腹腔注射生理鹽水后正常飼養(yǎng)，自由飲水；PHN組在造模成功后正常飼養(yǎng)，自由飲水；JBPD組在造模成功后第5天開始予以加巴噴丁[按0.8mg/（kg?d） 灌胃（參照徐叔云主編的《藥理實(shí)驗(yàn)方法學(xué)》人與動物間按體表面積折算的等效劑量比值進(jìn)行換算），每天1次，1個月為1個療程;ZY組在造模成功后第5天開始進(jìn)行壯醫(yī)蓮花針拔罐逐法治療，選取背廊穴（包括龍脊穴及夾脊穴，龍脊穴：各椎骨棘突下各有一穴，夾脊穴：包括近夾脊及遠(yuǎn)夾脊[3.13），聚維酮碘消毒后，先以七星皮膚針叩刺相應(yīng)穴位，每穴叩刺20次，以局部微微滲血為度，然后在穴位上迅速以負(fù)壓拔罐器進(jìn)行抽吸拔罐，留罐10～15min 后出罐，每隔3d治療1次，1個月為1個療程，共治療7次。

1.4疼痛行為學(xué)檢測

造模前進(jìn)行1次疼痛行為學(xué)檢測，包括PWT及TWL測試，造模后再進(jìn)行疼痛行為學(xué)檢測，篩選出符合要求的模型小鼠，隨后在治療第10、15、20、25天進(jìn)行疼痛行為學(xué)檢測。PWT值檢測方法：將小鼠置于透明玻璃箱靜放至少 30min ，用機(jī)械刺痛筆刺激后爪足底皮膚，力量由小到大，連續(xù)3次出現(xiàn)縮足反射或舔舐足趾等陽性反應(yīng)，最小力量值即為機(jī)械刺痛閾值；若僅出現(xiàn)1＼～2次陽性反應(yīng)或夾雜未縮足情況，則不認(rèn)定首次陽性反應(yīng)力量為閾值。TWL檢測方法：實(shí)驗(yàn)大鼠靜置于透明玻璃箱至少 30min ，用Hargreaves熱輻射燈頭照射足底，弱光校對光斑后強(qiáng)光照射，記錄照射至縮足等逃避反射的時間（熱痛覺潛伏期），每次間隔至少 30s ，連續(xù)檢測5次取平均值[14]。

1.5 取材

行為學(xué)檢測結(jié)束后，將小鼠麻醉，通過心臟采血收集小鼠血液，靜置 ¹h 后以 3000r/min 、離心半徑 15cm 離心 5min ，然后收集上清液；心臟采血后，取出小鼠脊髓，分離脊髓背角區(qū)域，收集脊髓后角用于后續(xù)檢測。

1.6ELISA檢測IL-18、TNF- σ?α?α?α?α 的表達(dá)水平

采用ELISA試劑盒檢測IL-18、TNF- σ?α?α?α?α 的表達(dá)水平。每組選取5只小鼠，取小鼠血清 1000g ，然后以 3000r/min， 離心半徑 15cm 離心 20min ，取上清液，按照試劑盒說明書進(jìn)行ELISA檢測，用酶標(biāo)儀在 450nm 處測定各孔吸光度（optical density，OD）值。

1.7免疫組化觀察脊髓后角 β -catenin、FZ8陽性表 達(dá)情況

每組選取5只小鼠，將小鼠脊髓后角組織切片，烤片、脫蠟、水化后，用檸檬酸緩沖液進(jìn)行抗原修復(fù)。經(jīng) 5% BSA抗原封閉后，用 β -catenin 進(jìn)行一抗孵育，4 C 過夜后，進(jìn)行辣根過氧化物酶標(biāo)記的山羊抗兔二抗孵育，經(jīng)DAB顯色，蘇木精復(fù)染反藍(lán)，脫水透明后封片，在顯微鏡下進(jìn)行觀察。

1.8 Western blot檢測 β -catenin、FZ8蛋白水平

每組選取5只小鼠，取各組小鼠組織樣品，研磨并加入細(xì)胞裂解液，置于冰上 20min ，以 12 000r/min 、離心半徑 離心 10min 。取上清液，移至新的EP管棄沉淀。取上清液，加入緩沖溶液，煮沸5min ，即得總蛋白， -20^°C 保存。利用BCA試劑盒檢測細(xì)胞上清液中蛋白質(zhì)濃度，繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線。制作SDS-PAGE膠，上樣，開始電泳，轉(zhuǎn)膜。 3% 的脫脂牛奶封閉液封閉 ¹h 。一抗 β -catenin（1：100）FZ8（1：100），孵育過夜，洗膜3次，進(jìn)行辣根過氧化物酶標(biāo)記的山羊抗兔二抗（1：100），孵育 2h ，洗膜3次。用超敏發(fā)光液浸濕PVDF膜后放置于全自動化學(xué)發(fā)光圖像分析系統(tǒng)樣品放置區(qū)，運(yùn)行程序顯影成像，檢測相應(yīng)指標(biāo)蛋白含量。

1.9 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用GraphpadPrism8.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析及作圖。所有結(jié)果均采用 ”表示，多組之間計(jì)量數(shù)據(jù)采用ANOVA方差分析進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，采用LSD事后兩兩檢驗(yàn)。均以 Plt;0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1各組小鼠PWT及TWL變化趨勢

造模后，與Control組相比，PHN組PWT降低、TWL升高 （Plt;0.05） ，提示模型構(gòu)建成功。與PHN組相比，JBPD組和ZY組在治療第1O天開始PWT升高 （Plt;0.05） ，在治療第25天（壯醫(yī)蓮花針拔罐逐法干預(yù)7次后）PWT升高最為明顯;JBPD組和ZY組在治療第15天開始TWL降低（ _{（Plt;0.05）} ，在治療第25天（壯醫(yī)蓮花針拔罐逐瘀法干預(yù)7次后）TWL降低最明顯。與JBPD組相比，ZY組在治療第25天時PWT值升高、TWL值降低 （Plt;0.05） 。詳見圖1。

2.2 各組小鼠IL-18、TNF- ??α∝ 表達(dá)比較

與Control組相比，PHN組IL-18、TNF- σ?α?α?α?α 表達(dá)升高（ Plt;0.05 ）;與PHN組相比，JBPD組和ZY組IL-18、TNF- σ?α?α?α?α 表達(dá)降低 （Plt;0.05） ；而JBPD組與ZY組IL-18、TNF- α?α∝ 表達(dá)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ Pgt;0.05）。詳見圖2。

2.3 各組小鼠 β -catenin、FZ8陽性表達(dá)比較

與Control組比較，PHN組中 β-catenin.FZ8 表達(dá)升高 （Plt;0.05） ;與PHN組比較，ZY組與JBPD組β -catenin ，F(xiàn)Z8 表達(dá)降低 （Plt;0.05） ；而 ZY組與JBPD組中 β -catenin、 FZ8 的表達(dá)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P50.05） 。詳見圖3—4。

2.4各組小鼠 β -catenin、FZ8蛋白表達(dá)比較

與Control組相比，PHN組 β -catenin ，F(xiàn)Z8 蛋白表達(dá)水平升高 （Plt;0.05） ；與PHN組相比，JBPD組與ZY組的 β -catenin 蛋白表達(dá)水平降低 _{（Plt;0.05）} ;JBPD組與ZY組 β -catenin ，F(xiàn)Z8 蛋白表達(dá)水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （Pgt;0.05） 。詳見圖5。

3討論

帶狀皰疹是由水痘-帶狀皰疹病毒感染所致，部分患者在皮疹消失后出現(xiàn)劇烈、特殊的神經(jīng)性疼痛，即PHN，這嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量。傳統(tǒng)的治療包括抗病毒藥物、抗抑郁藥、抗癲癇藥以及局部鎮(zhèn)痛劑等，存在毒副作用多、療效欠佳等諸多問題，亟待出現(xiàn)新突破[15]。有專家認(rèn)為，聯(lián)合療法比單一療法更優(yōu)異。近年來，中醫(yī)藥療法逐漸受到重視[17-18]，特別是壯醫(yī)的蓮花針拔罐逐瘀法，其在緩解疼痛方面顯示出了良好效果[4-7]。PHN壯醫(yī)稱“培額”，壯文為“Baezngwz”。國醫(yī)大師黃瑾明教授認(rèn)為，毒（包括濕毒、熱毒、火毒等）是PHN的主要病因，當(dāng)毒邪外侵機(jī)體時，滯留于龍路、火路，甚至引起火路的調(diào)節(jié)中樞“塢亂\"（大腦）功能失調(diào)，致氣血失衡，導(dǎo)致天氣、地氣、人氣三部之氣不能同步協(xié)調(diào)運(yùn)行，發(fā)為PHNI3-7。PHN病程較長，甚至遷延數(shù)十年而不愈，久病入絡(luò)、久病成，“\"是引起PHN各種癥狀的直接原因，故當(dāng)以解毒祛癡為治療原則。壯醫(yī)蓮花針拔罐逐瘀法具有解毒祛癡的功效，前期臨床研究發(fā)現(xiàn)，使用該法治療PHN的臨床療效顯著[3-8]。

本研究中，RTX造模后小鼠的PWT和TWL分別呈下降和上升趨勢，提示PHN小鼠模型構(gòu)建成功，這與WANG等[研究結(jié)果相符。研究發(fā)現(xiàn)，其機(jī)制可能與腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子的表達(dá)上調(diào)，促炎性細(xì)胞因子（如IL-6IL-1β和TNF- σ?α?α?α?α ）的水平升高，進(jìn)一步增強(qiáng)了神經(jīng)元的興奮性和痛覺敏感性有關(guān)，從而導(dǎo)致痛覺閾值下降[20]。此外，PHN患者受損神經(jīng)元經(jīng)歷了可塑性變化，如突觸重塑和神經(jīng)元再生。具體而言，脊髓和大腦皮質(zhì)的神經(jīng)元在PHN中表現(xiàn)出長時程增強(qiáng)，這是一種與學(xué)習(xí)和記憶相關(guān)的可塑性形式，可能導(dǎo)致疼痛信號在神經(jīng)通路中增強(qiáng)和持續(xù)[21]。本研究中，隨著干預(yù)時間點(diǎn)推移，與PHN組相比，JBPD組和ZY組在治療第10天（壯醫(yī)蓮花針拔罐逐瘀法干預(yù)2次后）PWT升高，在治療第15天（壯醫(yī)蓮花針拔罐逐瘀法干預(yù)4次后）TWL降低，提示兩種干預(yù)方法對PHN小鼠的機(jī)械痛覺及熱痛覺閥值都有明顯改善作用。此外，本次實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在與JBPD組比較，在治療第25天時，與JBPD組比較，ZY組PWT值升高、TWL值降低，提示壯醫(yī)蓮花針拔罐逐癡法比加巴噴丁更明顯減輕了PHN小鼠的疼痛。

目前，PHN發(fā)病機(jī)制尚未明確，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜多樣。本研究團(tuán)隊(duì)前期研究提示， Wnt/β? -catenin通路在PHN 的發(fā)病機(jī)制中具有重要性[8]。 β? -catenin是Wnt 信號通路的重要組成部分，研究表明， β -catenin的積累和活化可能與神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)生密切相關(guān)，影響疼痛信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)與感知， β -catenin的異常積累可能加重疾病的進(jìn)程[22-23]。FZ8作為 Wnt 信號的受體，能夠與 Wnt 配體結(jié)合，它與 β -catenin的相互作用具有重要的生物學(xué)意義[24]。 β? -catenin在調(diào)節(jié)神經(jīng)炎癥和細(xì)胞因子釋放中起關(guān)鍵作用。 β -catenin在正常細(xì)胞中處于動態(tài)平衡狀態(tài)，當(dāng) Wnt 信號通路被激活時，F(xiàn)Z8的功能使 β -catenin從降解復(fù)合物中釋放，進(jìn)而其表達(dá)水平上升，最終導(dǎo)致 β -catenin在細(xì)胞核中積累并調(diào)控一系列與細(xì)胞生長和分化相關(guān)的基因[24]。另外有學(xué)者認(rèn)為，皮膚的發(fā)育、炎癥反應(yīng)、創(chuàng)傷愈合與 Wnt 信號通路關(guān)系密切，刺激皮膚對中樞具有激活作用，而且不同穴位的刺激對不同腦區(qū)的激活有一定差異[25]。本研究中，與Control組比較，PHN組的 FZ8，β -catenin蛋白表達(dá)呈上升趨勢，表明RTX激活了 Wnt/β? -catenin通路，這與WALKER等[2研究結(jié)果一致。隨著治療的干預(yù)，JBPD組及ZY組小鼠脊髓后角中FZ8、 β -catenin蛋白表達(dá)較PHN組下降，提示壯醫(yī)蓮花針拔罐逐瘀法可能在一定的程度上通過刺激穴位下調(diào)FZ8、 β -catenin的表達(dá)，抑制Wnt 信號通路，進(jìn)而減輕炎癥性、神經(jīng)性病理疼痛。

有研究發(fā)現(xiàn)， β -catenin參與慢性疼痛病理發(fā)展進(jìn)程，其通過增強(qiáng)促炎細(xì)胞因子（如IL-1β、TNF- σ?α?α?α?α 和IL-6）的表達(dá)，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞的炎癥反應(yīng)，進(jìn)而影響痛覺的感知[27。有實(shí)驗(yàn)證明，PHN患者中TNF- σ?α?α?α?α 水平升高，TNF- σ?α?α?α?α 在外周神經(jīng)疼痛的產(chǎn)生和持續(xù)中具有重要作用28。高水平的 IL-1β 與TNF- σ?α?α?α?α 可能會造成神經(jīng)系統(tǒng)損傷，并且刺激炎癥細(xì)胞生成炎癥介質(zhì)，進(jìn)而引發(fā)疼痛。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，JBPD組和ZY組IL-18、TNF- ??α∝ 表達(dá)較PHN組降低，推測壯醫(yī)蓮花針拔罐逐瘀法對PHN的鎮(zhèn)痛機(jī)制可能是其通過刺激穴位，抑制促炎細(xì)胞因子IL-18、TNF- ??α∝ 的表達(dá)，減輕炎癥反應(yīng)，從而達(dá)到鎮(zhèn)痛的目的。

綜上所述，本研究揭示了壯醫(yī)蓮花針拔罐逐法治療PHN的“補(bǔ)虛”“解毒”“祛瘀\"的效應(yīng)機(jī)制，推測壯醫(yī)蓮花針拔罐逐瘀療法對PHN的鎮(zhèn)痛機(jī)制可能是其通過抑制 β -catenin信號通路，降低炎癥因子 的表達(dá)，從而減輕炎癥反應(yīng)，達(dá)到鎮(zhèn)痛的目的。

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