[關(guān)鍵詞]肺腺癌；小瀉肺湯；網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué);腫瘤蛋白53;蛋白激酶B;原癌基因;腫瘤壞死因子；熱休克蛋白 90α [中圖分類號]R285.5 [文獻標(biāo)志碼]A [文章編號]doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2025.06.026

Mechanism of Xiao Xiefei Decoction on lung adenocarcinoma based on network pharmacology and in vitro experimental validation

LIU Yanxia'， GU Zhancheng'，YANG Hua'， LU Qiong'， QIAN Lijun'，YANG Wenjuan ^I* ， CAO Hong'* Kunshan Hospital of Chinese Medicine， Suzhou， Jiangsu 2153o0， China

[Abstract]ObjectiveTo explore thepotential targetsand mechanismsof Xiao Xiefei Decoction（XXFD）inthetreatmentof lungadenocarcinomabasedonnetworkpharmacologyfollowedbyinvivoexperimentalvalidationMethodsEfectivechemical componentsofXXFDandtheircorrespondingtargetswereobtainedfrom TCMSPandUniProtdatabases，aswellasliterature sources.Lungadenocarcinoma-related targets wereidentifiedusingthe GeneCardsandOMIM databases.Venny2.1.0wasusedto determinetheoverlapping targetsbetween thedrugandthedisease，representingthepotentialtargetsofXXFDintreatinglung adenocarcinomaAprotein-proteininteraction（PPI networkwasconstructedusingSTRINGdatabaseandCytoscape3.9.1softwareto identifykeytargets.GOfunctionalandKEGGenrichmentanalysesoftheintersecting targetswereperformedusingDAVID database.Acomponent-target-pathwaynetworkof XXFDinthetreatment oflungadenocarcinoma wasconstructedusing Cytoscape 3.9.lsoftware.Aninvivosubcutaneous xenograft tumor model wasestablishedinnudemice，whichwererandomlydividedintoa blank controlgroupandanXXFD-treated group（erudedrugdoseof1.8g2Og，with5miceineachgroupTheoverallconditionof micewasobserveddaily，andthetumorvolumeofnudemicewasmeasuredandrecordedevery3days.After3weksof administration，themice weresacrificed，thetumor tisues wererapidlypeeledoffandweighedwithanelectronicbalance.Western blotwasusedtoecktheproteinexpressnlevelsoftumrprotein53（53），proteininaseB（AKTprotocgneJU）or necrosis factor（TNF），andheatshockprotein9Oα（HSP9OAA1）intumortisues.ResutsNetworkpharmacologyanalysisidentified 118 potentialtargetsof XXFD，andthetop5coretargetsbasedondegreevalue wereTP53，AKT，JUN，TNF，and HSP9AA1.GO functionalenrichmentanalysisshowed thatthesetarget genesof XXFDtreatmentforlungadenocarcinomamainlyactedongene regulatioandenzymebinding.KEGG pathwayenrichmentanalysissuggestedthattheanti-lung adenocarcinoma efectsof XXFD arerelatedtoultipleigalingpatways，ludingncer，nterleukin-7（L7）ndpoptosisinalingpathwai animal experimentsshowedthatcomparedwiththecontrolgroup，theXXFDgroupsignificantlyinhibitedthegrowthofsubcutaeous xenograft tumors in nude mice （ P lt;0.05），reduced the tumor volume and weight （ P lt;0.05），significantly upregulated the expression of P53 protein in tumor tissues （ P：

[Keywords]lungadenocarcinoma;Xiao Xiefei Decoction;network pharmacology；tumorprotein 53；protein kinaseB： proto-oncogene; tumor necrosis factor; heat shock protein 90α

肺癌的高發(fā)病率和高死亡率使其成為腫瘤領(lǐng)域研究的熱點，肺腺癌為肺癌中最常見的病理類型，約占肺癌病理診斷的 85%^[1-2] 。肺癌早期患者癥狀不明顯，確診時多已處于中晚期，出現(xiàn)器官轉(zhuǎn)移，盡管手術(shù)、化療、放療、分子靶向治療及免疫治療已極大提高了肺癌患者的預(yù)后，但患者5年生存率仍低于20%^[3-4] 。同時，系統(tǒng)治療帶來的不良反應(yīng)也是影響療效的重要因素，因此，迫切需要發(fā)現(xiàn)新的安全有效的治療藥物、治療靶點和治療方法。

中醫(yī)療法是一種溫和的治療方法，有助于減輕與西醫(yī)相關(guān)的毒副作用。此外，中醫(yī)強調(diào)辨證論治，注重患者整體管理，在抗腫瘤的同時，還強調(diào)恢復(fù)患者體質(zhì)和提高患者的生活質(zhì)量[5]。小瀉肺湯（XiaoXieFeiDecoction，XXFD）源自陶弘景的《輔行訣臟腑用藥法要·卷四》，治胸中有痰涎、咳喘上氣、胸中迫滿、不得臥等實證，這些癥狀與肺癌臨床表現(xiàn)類似。中醫(yī)學(xué)認為，肺癌發(fā)病的基本病機是機體正氣不足，邪毒犯肺，氣滯、痰濁、血與邪毒相搏結(jié)，郁結(jié)于肺，久而成積，因此，祛除肺部痰、瘀、毒，恢復(fù)肺臟宣肅功能是其治療大法。方中葶藶子行氣逐邪、通利水道，為君藥；大黃瀉熱逐瘀，為臣藥；白芍為佐藥，既可斂陰又可緩解葶藶子、大黃的峻烈之性。全方配伍，共奏清肺化痰、行氣祛瘀之功。

網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)已成為一種綜合技術(shù)，可用于預(yù)測天然產(chǎn)物的可能活性成分和靶標(biāo)，以及分析其對抗各種癌癥的作用機制。本研究旨在通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)揭示XXFD抗肺腺癌的潛在靶點，并通過體內(nèi)實驗驗證，以期為XXFD的臨床應(yīng)用提供理論依據(jù)。

1材料

1.1 細胞與動物

A549細胞購自中科院上海生命科學(xué)研究院。裸鼠共計10只（5＼～6周齡，雌性， BALB/c-Nude ，體質(zhì)量 ^18～22g） ，購自上海斯萊克動物實驗有限公司，許可證號：SCXK（蘇）2018-0008，合格證編號：202270410。動物飼養(yǎng)于上海市中醫(yī)醫(yī)院屏障級實驗室中，于晝夜 12h 交替，室溫為 （21±2） ） C ，相對濕度 50%～70% ，自由飲水?dāng)z食，在清潔干燥的環(huán)境中，先喂養(yǎng)1周使小鼠適應(yīng)環(huán)境，按實驗動物3R原則給予人道關(guān)懷。動物倫理批號：2022040。

1.2藥物

取葶藶子、大黃、白芍藥物飲片各 40g ，將所有藥材置于圓底燒瓶中，加入10倍量的蒸餾水浸泡30min ;回流提取 ²h ，用8層紗布過濾藥液，再用0.22μm 的濾網(wǎng)再次過濾藥液，藥渣再加入8倍量蒸餾水，回流提取 1.5h ；合并2次濾液，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮定容至 50mL ，藥液濃度為 2.4g?mL^-1 ，分裝并于 -20‰ 冰箱保存，使用前稀釋至合適的藥物濃度。

1.3 主要試劑與儀器

腫瘤蛋白53（tumorprotein53，TP53）磷酸化蛋白激酶 B（phospho-serine/threonine-protein kinase，Akt）細胞性Jun原癌基因（cellular Jun proto-onco-gene，c-JUN）腫瘤壞死因子- σ?αα （tumor necrosis fac-tor- ??αα?αα ， TNF-α ）、熱休克蛋白90（heat shock protein90，HSP9O）及黏著斑蛋白（vinculin，VCL）（美國CST生物公司，批號：9282、4060，9165、3707、4874、13901）;二抗、ECL發(fā)光液（碧云天生物科技有限公司，批號：A0216、P0018S）。 CO₂ 培養(yǎng)箱（美國賽默飛世爾科技公司，型號：HERAcell150i）;酶標(biāo)儀（美國伯騰儀器有限公司，型號： ELx800 ）;倒置顯微鏡（上海玉博生物科技有限公司，型號：CKX31）；電泳儀（北京六一生物科技有限公司，型號：DYCZ-24DN）。

2方法

2.1XXFD潛在靶點的篩選

通過中藥系統(tǒng)藥理學(xué)數(shù)據(jù)庫分析平臺（TCMSP，https：//tcmsp-e.com）獲取XXFD中3種草藥的活性成分及其對應(yīng)靶點，篩選條件為口服生物利用度（oralbioavailability， 0B）≥30% 且類藥性（drug-likeness，DL）?0.18^[8] 。用UniProt蛋白數(shù)據(jù)庫（http：//www.uniprot.org）對蛋白質(zhì)靶點和基因進行標(biāo)準(zhǔn)化命名。

2.2 肺腺癌相關(guān)疾病靶點的篩選

以\"LungAdenocarcinoma\"為關(guān)鍵詞在GeneCards （https：//www.genecards.org）和 OMIM（https：//www.omim. org）數(shù)據(jù)庫檢索與肺腺癌相關(guān)的的靶點并進行整合 和去重處理。

2.3藥物-疾病交集靶點的獲取

將XXFD活性成分靶點和肺腺癌靶點導(dǎo)人Venny2.1.0在線工具，以識別交集靶點，交集靶點代表XXFD治療肺腺癌的潛在靶點。

2.4PPI網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建與分析

將交集靶點上傳至STRING數(shù)據(jù)庫（https：//string-db.org/），獲得蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用（protein-protein interaction，PPI）網(wǎng)絡(luò)，用Cytoscape 3.9.1軟件對PPI網(wǎng)絡(luò)進行可視化分析，篩選網(wǎng)絡(luò)核心靶點。

2.5GO富集分析和KEGG通路富集分析

用DAVID 數(shù)據(jù)庫（https：//david.ncifecrf.gov/）進行GO富集分析和KEGG信號通路富集分析，設(shè)定閾值 Plt;0.05^[9] ，并在微生信網(wǎng)站（http：//www.bioinformat-ics.com.cn/）進行可視化處理。

2.6“成分-靶點-信號通路\"網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建

利用Cytoscape3.9.1軟件，結(jié)合XXFD活性成分、關(guān)鍵靶點、通路，構(gòu)建XXFD“成分-靶點-信號通路\"網(wǎng)絡(luò)圖。

2.7 細胞培養(yǎng)

A549細胞在 的培養(yǎng)箱中孵育，定期換液，取對數(shù)生長期的細胞接種在裸鼠左腋下。

2.8小鼠分組與處理

將10只裸鼠適應(yīng)性喂養(yǎng)一周后，按 2×10⁶ 個 ?/100μL A549細胞通過左腋下皮下注射 100μL 植入裸鼠，待腫瘤長至合適大小]。采用隨機數(shù)字表法對荷瘤小鼠進行分組，分為空白對照組和XXFD組，每組5只。XXFD組每只小鼠每日灌胃藥物 200μL ，根據(jù)《中藥藥理實驗方法學(xué)》中人日用量與動物臨床等效劑量的比值計算中藥給藥劑量，XXFD組生藥量為 120g ，計算如下， 120g/60kg×9.01=18.02g/kg ，即0.36g/20g ，按照每只小鼠灌胃量為 0.2mL/20g ，故給藥濃度為 1.8g/mL ?？瞻讓φ战M予 200μL 生理鹽水灌胃。治療時間均持續(xù)3周。停藥 24h 后處死小鼠，迅速將腫瘤組織剝離并用電子天平稱重。

2.9 腫瘤組織體積和重量計算

記錄裸鼠瘤體體積和重量，每隔3日測量1次，解剖分離皮下腫瘤組織，生理鹽水清洗至無血污，用游標(biāo)卡尺測其長軸 （a） 和短軸 （b） ，根據(jù)公式：腫瘤體積 ：=a×b²/2 ，計算腫瘤體積。將瘤體組織于 -80^°C 保存以進行后續(xù)實驗。

2.10Westernblot檢測相關(guān)蛋白的表達水平

研磨并冰上裂解腫瘤組織，提取總蛋白，BCA蛋白定量試劑盒測定組織蛋白濃度。上樣、電泳、轉(zhuǎn)膜、快速封閉液進行封閉。TBST洗膜后 4°C 孵育一抗 P53，Akt.p-Akt.c-Jun.TNF-α 、HSP90、VCL（1：1000）過夜，TBST洗3遍，每次 10min ，室溫孵育二抗（1：1000）1h，TBST洗3遍，每次 10min 。ECL顯色、拍照，ImageJ軟件分析。

2.11 統(tǒng)計學(xué)方法

用SPSS26.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析。數(shù)據(jù)以4 \"表示，兩組之間的差異比較采用獨立樣本 χ_t 檢驗，多組間比較采用單因素方差分析。以 Plt;0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

3結(jié)果

3.1XXFD治療肺腺癌潛在靶點的獲取

從TCMSP數(shù)據(jù)庫中篩選出XXFD的作用靶點183個；從GeneCards和OMIM數(shù)據(jù)庫中篩選出1428個與肺腺癌相關(guān)的靶點。繪制藥物和疾病靶點的韋恩圖，得到118個交集靶點，作為XXFD治療肺腺癌的潛在靶點。詳見圖1。

3.2PPI網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建與關(guān)鍵靶點篩選

通過STRING數(shù)據(jù)庫對118個潛在靶點進行PPI網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建，并將結(jié)果導(dǎo)人Cytoscape3.9.1軟件進行可視化分析，根據(jù)度值排名篩選出排名前5位的靶點蛋白，依次為TP53、Akt1JUN、TNF、HSP90AA1，預(yù)測其可能為XXFD治療肺腺癌的核心靶點。詳見圖2。

3.3 GO和KEGG富集分析

通過DAVID數(shù)據(jù)庫對118個靶蛋白進行GO和KEGG富集分析。GO富集分析共獲得866個條目，包括生物過程（biologicalprocesses，BP）細胞組成（cellularcomponents，CC）分子功能（molecularfunctions，MF）3個方面，其中BP665條、CC71條、MF130條，分別取BP、CC、MF排名前10名的條目進行可視化分析（圖3）。結(jié)果顯示，BP主要包括對外源刺激的響應(yīng)、基因表達的正調(diào)控和DNA模式化及轉(zhuǎn)錄的正調(diào)控等，CC主要包括細胞外空間、大分子復(fù)合物和細胞外區(qū)域等，MF主要包括酶結(jié)合、相同的蛋白質(zhì)結(jié)合和蛋白質(zhì)結(jié)合等。此外，對118個常見靶標(biāo)進行KEGG通路富集分析，共鑒定出162條通路，選擇前20條信號通路進行可視化（圖4）。結(jié)果顯示，靶點主要富集于癌癥信號通路、糖尿病并發(fā)癥中的AGE-RAGE信號通路、TNF信號通路、IL-17信號通路及凋亡信號通路等。

3.4“成分-靶點-信號通路\"網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建

根據(jù)GO富集分析及KEGG通路富集分析的結(jié)果，利用Cytoscape3.9.1軟件，構(gòu)建XXFD治療肺腺癌的“成分-靶點-信號通路\"網(wǎng)絡(luò)。癌癥信號通路的靶點交集數(shù)為52個。詳見圖5。

3.5XXFD對裸鼠皮下移植瘤的影響

與空白對照組比較，XXFD組腫瘤體積和腫瘤質(zhì)量降低（ （Plt;0.05） 。詳見圖 6

3.6XXFD對腫瘤組織核心蛋白表達水平的影響

與空白對照組比較，XXFD組P53蛋白表達水平上升（ ），TNF-α、p-Akt/Akt ?^c -JUN、HSP90蛋白表達水平下降（ Plt;0.05 或 Plt;0.01 ）。詳見圖7。

注：a.裸鼠皮下移植瘤瘤體體積生長曲線，與空白對照組比較， ^*Plt;0.05 ;b.裸鼠皮下移植瘤瘤體組織圖片；c.裸鼠皮下移植瘤瘤體質(zhì)量統(tǒng)計圖，與空白對照組比較， ^*Plt;0.05 0

4討論

中醫(yī)學(xué)將肺癌歸屬于“肺積”“喘嗽”“咳血\"等范疇，認為其發(fā)病的基本病機是機體正氣不足，痰、氣、瘀等邪毒犯肺，日久成積，清肺化痰、行氣祛瘀是肺癌治療大法。XXFD中三藥合用，共奏清肺化痰、行氣祛瘀之功?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，葶藶子中含有多種化學(xué)成分，在抗腫瘤及免疫調(diào)節(jié)等方面發(fā)揮重要作用[2]。桂家輝[3研究發(fā)現(xiàn)，南葶藶子能抑制人非小細胞肺癌H1975細胞的增殖，并誘導(dǎo)其細胞凋亡。研究表明，大黃及其活性成分對肺癌、肝癌、胃癌、乳腺癌等腫瘤均有抑制作用[14]。羅英花等[15發(fā)現(xiàn)，大黃素可通過下調(diào)p-Akt與B淋巴細胞瘤-2（B-celllymphoma-2，Bcl-2）蛋白表達，有效殺傷A549細胞。芍藥昔作為白芍的主要有效成分，有明顯的抗肺癌作用。研究證實，芍藥昔可誘導(dǎo)A549細胞凋亡，有效抑制Lewis肺癌荷瘤小鼠移植瘤的生長[16-17]。以上研究結(jié)果提示，XXFD具有防治肺癌的作用。

本研究網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析顯示，XXFD中含槲皮素、山柰酚、β-谷甾醇等23個有效成分，交集靶點118個，XXFD具有多類活性物質(zhì)、多靶點、多通路及整體調(diào)控功能，富集信號通路主要包括癌癥通路、TNF等信號通路。此外，核心藥物靶基因分析顯示，P53、AKT1、JUN、TNFHSP90AA1等靶蛋白為XXFD治療肺腺癌的核心靶點。 _，c-Jun 作為 氨基末端激酶（ terminal kinase，JNK）信號通路的重要作用底物，參與調(diào)節(jié)細胞的增殖分化和凋亡，c-Jun過表達可導(dǎo)致細胞的惡性轉(zhuǎn)化[18-19]。研究指出，肺癌組織中c-JunmRNA的表達水平高于癌旁組織，說明 c-Jun 的表達與肺癌侵襲和進展密切相關(guān)[20]。P53是JNK通路下游重要的抑癌因子，參與細胞周期調(diào)節(jié)、DNA損傷修復(fù)、細胞死亡等多個細胞過程，可抑制肺癌細胞生長轉(zhuǎn)移[21-22]。有學(xué)者研究證實，補肺通絡(luò)解毒方可上調(diào)肺癌模型小鼠體內(nèi)P53蛋白表達，促進肺癌細胞凋亡[23]。磷脂酰肌醇-3-激酶（phosphatidylin-ositol-3-kinase，PI3K）/Akt通路的異常磷酸化是腫瘤發(fā)生發(fā)展的重要因素，PI3K的異常激活可促進下游靶點Akt持續(xù)磷酸化，Akt蛋白的磷酸化程度可反映PI3K/Akt通路的激活狀態(tài)，通過抑制該通路的激活，能夠抑制腫瘤細胞的增殖、侵襲，促進癌細胞凋亡[24-26]。作為一種伴侶蛋白，HSP90AA1可調(diào)節(jié)腫瘤細胞生長、分化和存活等多種生物過程，其表達量降低可抑制Akt1的活性，從而抑制肺癌細胞增殖，促進肺癌細胞凋亡[27-28]。TNF- σ?α?α?α?α 是一種促炎因子，在調(diào)節(jié)腫瘤患者機體免疫反應(yīng)、細胞增殖分化、細胞凋亡、遷移、侵襲、血管新生等過程中發(fā)揮重要作用[29]。研究發(fā)現(xiàn)，TNF- ??α∝β 體外作用于小細胞肺癌細胞，可使得細胞集落形成能力、遷移和侵襲能力均顯著提高，這可能與TNF- σ?α?α?α 激活核因子 κB 途徑誘發(fā)明顯的炎癥反應(yīng)，促進細胞存活、血管生成和侵襲有關(guān)[30-3I]。本研究通過PPI網(wǎng)絡(luò)可視化分析，確定度值排名前5的核心靶點，發(fā)現(xiàn)P53、Akt1、JUN、TNF、HSP90AA1是XXFD治療肺癌的核心靶點，與既往研究結(jié)果基本一致。

為進一步研究XXFD治療肺腺癌的機制，本研究建立肺腺癌A549細胞裸鼠皮下移植瘤模型，給藥3周后處置小鼠，剝離瘤體組織，發(fā)現(xiàn)和空白對照組相比，XXFD能顯著抑制裸鼠皮下移植瘤生長，減輕瘤體體積和質(zhì)量。Westernblot結(jié)果發(fā)現(xiàn)，XXFD能抑制瘤體組織中TNF- σ?α?α?α?α ∝，Aktl，c. -JUN、HSP90A蛋白表達，促進P53蛋白表達，說明XXFD具有明顯的抗腫瘤作用，可能與調(diào)節(jié) Aktl，c -JUN、HSP90A、P53、TNF- σ?α?α?α?α 蛋白表達有關(guān)。

綜上所述，本研究基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)及體內(nèi)實驗驗證，對XXFD治療肺腺癌進行了初步探索，預(yù)測XXFD治療肺腺癌的分子作用機制并加以體內(nèi)實驗驗證，為后續(xù)研究提供了依據(jù)和參考。然而，本研究體內(nèi)實驗分組較為單一，后續(xù)將通過體內(nèi)、體外研究，進行深入的機制探討和實驗驗證。

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（本文編輯 周 旦）