通信作者：陳小雨電話：021-65883301，電子郵件：1334427886@qq.com

關鍵詞：睪酮；抑郁癥；睪酮替代治療；性腺功能減退癥；雄激素剝奪治療 中圖分類號：R588；R749文獻標識碼：A 文章編號：1000-503X（2025）02-0274-07 DOI： 10.3881/j. issn. 1000-503X.16142

Research Progressin the Role of Testosterone in Male Depression

FU Jiamin’，GUO ， CHEN Xiaoyu2

College of Sportsand Health，Tianjin Universityof Sport，Tianjin 30160，China （20 College f Rehabilitation Sciences，Shanghai Universityof Medicineand Health Sciences，Shanghai2Oo93，China

Corresponding author：CHEN Xiaoyu Tel：021-65883301，E-mail：1334427886@qq.com

ABSTRACT： As the social pressure is increasing， the incidence of depression is growing. Testosterone is synthesizedand secreted through the hypothalamic-pituitary-gonadal axis，which plays aregulatory role in men's mental health.Studieshave shownthat low testosterone levels，clinical hypogonadism，and androgen deprivation therapy-induced testosterone deficiencyaresignificantly associatedwith male depression，while therearestill many uncertainties about the mechanism of their effects. Given that low testosterone levels may serve as a characteristic biomarker of male depression risk，testosterone replacement therapy may have a good therapeutic effect on maledepression.This article focuses onassessing therole of testosterone levelsand related clinical therapies in mood regulation in men.

Key words：testosterone;depresson;testosterone replacement therapy； hypogonadism；androgen deprivation therapyActaAcadMedSin，2025，47（2）：274-280

抑郁癥是全球最大的健康挑戰(zhàn)之一，它影響著全球超過3億人，并導致生活質量下降、殘疾和過早死亡[1]。女性重度抑郁癥的患病率比男性高1倍，且在青春期后更為明顯[2]。男性在進人老年期后抑郁癥的發(fā)病率也逐漸上升，并常伴隨性欲減退等性行為改變[3]。抑郁癥發(fā)病率的性別差異及發(fā)病年齡聚集現象提示男性雄激素在健康范圍內可能具有降低抑郁風險的潛在作用。睪酮作為男性雄激素的主要成分，在生理穩(wěn)態(tài)、健康結果和疾病病理生理學中發(fā)揮重要作用。然而，關于低睪酮水平影響抑郁癥發(fā)病的機制及睪酮替代治療（testosteronereplacementtherapy，TRT）對性腺功能減退男性及重度抑郁癥患者抗抑郁作用的研究目前尚無定論。本文主要綜述睪酮在男性中的情緒調節(jié)作用，以探究因辜酮水平低下而造成的男性抑郁癥預防與治療新方法。

1睪酮水平與男性抑郁癥

雄激素是男性最重要的性激素之一，其在人體中維持著重要的生理活動。男性的主要雄激素包括辜酮和雙氫睪酮，在年輕、健康的男性中，睪丸每天產生3 ～ 1 0 m g 睪酮，血清濃度 1 0 . 4 ～ 3 4 . 7 n m o l / L ，其中0 . 5 % ～ 3 . 0 % 為未與性激素結合球蛋白或白蛋白結合的游離睪酮[4]。睪酮通過下丘腦-垂體-性腺（hy-pothalamic-pituitary-gonad，HPG）軸起到調節(jié)青春期男性性發(fā)育及成年期精子發(fā)生和性功能的重要作用。此外，雄激素受體在許多人體組織中廣泛表達，使雄激素有著更廣泛的生理作用，包括生殖、性、心血管、骨骼、肌肉和大腦健康。而低睪酮水平會造成男性肌肉骨骼質量減少、脂肪沉積增加、血細胞比容降低、食欲下降和記憶力受損等不良后果[5]。不僅如此，睪酮在維持任何年齡男性情緒、行為、自我認知和感知生活質量的多維心理網絡中的平衡方面起著關鍵作用[6]。血漿低睪酮水平及患有性腺功能減退癥、接受雄激素剝奪治療（androgen deprivation therapy，ADT）的患者都會出現與睪酮水平顯著相關的抑郁癥狀。近年來，越來越多學者開始關注到HPG軸與抑郁癥之間的關系，辜酮作為男性體內最重要的性激素，探討睪酮水平對情緒心理的影響至關重要。

1.1 低酮水平與抑郁癥

男性睪酮濃度在20歲左右達到頂峰后隨著年齡的增加會呈現生理性的緩慢下降，大約從50歲開始，男性分泌的睪酮顯著減少；大約 20 % 的60歲以上男性的睪酮水平低于正常。觀察到男性睪酮水平一生中的變化以及男性抑郁癥在中老年期較高的患病率，已經有較多的病例對照研究對兩者之間的關系進行探討。

對中老年男性的觀察性研究表明，較低的睪酮水平與老年男性較差的心理健康、認知表現及增多的抑郁癥狀之間存在關聯(lián)[。有橫斷面研究顯示，在社區(qū)居住的老年男性中，較低的睪酮和二氫睪酮水平與Beck 抑郁量表評分較高相關[7]。最近的一項meta分析中，1452例平均年齡為 3 6 ～ 7 4 歲的男性被納入，結果顯示低睪酮水平與重度抑郁障礙顯著相關[8]。另外，在該項研究確診抑郁癥的男性患者中，也可以觀察到患抑郁癥的受試者比正常人睪酮水平更低，而更低的睪酮水平又進一步加重抑郁障礙[8]。生理性睪酮水平的降低對男性心理健康的影響是顯著的，睪酮水平可能成為男性抑郁風險的一個特征生物標志物，對于男性抑郁風險和其他心理疾病的篩查有一定的幫助。

1.2性腺功能減退癥與抑郁癥

男性性腺功能減退癥是一種與辜酮水平降低相關的臨床和生化綜合征，其主要癥狀是性功能障礙，其他非特異性表現包括疲勞、認知障礙和情緒低落[9]。根據歐洲泌尿外科學會對男性性腺功能減退指南的診斷標準，性腺功能減退癥患者應兩次或兩次以上血清總睪酮水平低于 或血清游離睪酮水平低于 并至少合并兩種性功能癥狀或心理性質的主訴[10]。在一般人群中，性腺功能減退癥患者占低睪酮男性的 5 0 % 以上，患有性腺功能減退癥的男性可能與更高的抑郁癥患病率相關[11-12]

隨著年齡的遞增及一些代謝疾病、心血管疾病等原發(fā)疾病的影響，男性的睪酮循環(huán)水平下降到性腺功能減退癥臨界值的情況越來越普遍[10]。有研究顯示，當睪酮水平下降到臨界值時，200名成年男性受試者中 56 % 的受試者存在抑郁和/或抑郁癥狀，該比率顯著高于一般人群的 6 % ～ 2 3 % [13]。性腺功能減退患者的抑郁風險遠高于性腺正常的一般男性，且抑郁癥風險隨著睪酮水平下降的程度而上升。一項澳大利亞的橫斷面研究顯示，游離睪酮水平低于 6 0 p g / m L 的男性與游離睪酮水平高于 的男性相比，抑郁風險增加了3倍[14]。與無性腺功能減退男性相比，無抑郁病史的性腺功能減退男性在2年內抑郁發(fā)作的發(fā)生率更高，抑郁發(fā)作更快[3]。這些研究提示相比于生理范圍內的睪酮水平低下，性腺功能減退癥患者的抑郁癥狀和臨床抑郁癥發(fā)生率持續(xù)增加。另一方面，許多患有抑郁癥的男性可能表現出與性腺功能減退癥一致的特征。一項薈萃分析顯示， 6 3 % 的重度抑郁癥男性可觀察到性功能障礙，它表現為 40 % 男性患者的性功能下降、 3 2 % 勃起功能障礙和 3 5 % 性高潮障礙[15]此外，性功能障礙也是抗抑郁藥常見的、令人痛苦的不良反應，也是過早停藥的主要原因之一[16]。抑郁癥似乎可以對睪酮水平和性功能有反向影響，抑郁癥和性腺功能減退癥在許多男性抑郁癥患者中的合并存在使辜酮與抑郁癥之間的關系變得復雜。因為抑郁癥診斷和病因學的不確定性，在兩種疾病合并的情況下，難以確定何種疾病是原發(fā)性的，還是與這些疾病都無關。盡管存在這些困難，但越來越多的證據表明辜丸激素水平對男性抑郁癥有著較為顯著的影響。

1.3 ADT與抑郁癥

ADT是晚期、轉移性和復發(fā)性前列腺癌的一線治療方法。ADT作用于HPG軸，通過使用促性腺激素釋放激素激動劑治療，使垂體的促性腺激素釋放激素受體脫敏和下調，從而顯著降低循環(huán)睪酮水平，最高可降低 。ADT會導致比性腺功能減退癥更嚴重的睪酮缺乏，使循環(huán)睪酮降低至低于 的水平并導致許多更頻繁、更強烈的不良生理效應，包括嚴重疲勞、肥胖、血脂異常、胰島素抵抗、心血管失調、肌肉減少癥、骨質疏松癥和骨折、性功能障礙和炎癥增加[18-19]。這些全身性改變可增加發(fā)生抑郁癥的風險[20]

與無癌男性相比，前列腺癌男性的抑郁發(fā)生率顯著增高，表明ADT造成的超低睪酮水平是罹患抑郁癥的一個危險因素[21]。有研究顯示，在美國接受ADT治療的老年男性（ gt; 6 5 歲）中，重度抑郁障礙患病率為 1 2 . 8 % ，是同齡未接受ADT治療男性患病率的8倍[22]。一項亞洲隊列研究顯示，在接受 ADT治療且既往未診斷為抑郁障礙的前列腺癌男性患者中，3年內抑郁的發(fā)生率為 。另外，有研究調查了ADT對情緒不良影響的時間依賴性，證明了ADT持續(xù)時間與抑郁存在正向的相關性，研究者發(fā)現，延長ADT治療1＼～2.5年，抑郁癥的累積發(fā)病率和住院精神病治療的風險逐漸增加，這一發(fā)現為長期ADT治療會增加抑郁發(fā)作的風險提供證據[24]。ADT治療誘導的性腺功能減退癥和睪酮缺乏癥與抑郁癥和當前抑郁癥狀的風險增加有關，且該風險會隨著治療時間的增加而增大，影響患者生活質量、造成不良結局。在開始ADT治療前，醫(yī)生應認識到ADT可能產生的精神影響，與患者討論并做出預防。

2睪酮缺乏致抑郁的機制

抑郁癥的發(fā)病涉及遺傳、免疫學、神經生化、神經再生、神經內分泌學等多個方面，但自前其確切的發(fā)病機制仍不清楚。辜酮缺乏癥與抑郁癥發(fā)病率的緊密關系提示睪酮激素的改變可能在抑郁癥的病理生理學機制中發(fā)揮重要作用。學者們提出了性激素缺乏導致抑郁癥的可能機制，其中主要包括睪酮調節(jié)情緒相關腦區(qū)神經可塑性及神經元活動、調節(jié)情緒相關的神經遞質表達水平兩方面。

2.1 睪酮在中樞神經系統(tǒng)中的作用

抑郁癥的發(fā)生與大腦中樞系統(tǒng)中與情緒相關的腦區(qū)的神經可塑性破壞及腦血流量改變緊密聯(lián)系。雄激素受體分布在整個中樞神經系統(tǒng)中，包括與情緒相關的腦回路中，如杏仁核、海馬、終紋床核、腹腔、導水管周圍灰質和腹側被蓋區(qū)，它們表達雄激素受體并響應HPG軸激素[25]，雄激素在大腦中的作用可能獨立于其傳統(tǒng)上所描述的內分泌作用。臨床研究提供的進一步證據表明，辜酮不僅可以調節(jié)杏仁核、海馬、額葉和顳葉皮層的腦血流和神經元活動[26]，還可以促進雄激素受體的表達和控制調節(jié)情緒的邊緣腦神經元的突觸可塑性和突觸重塑[27]。基于體素的形態(tài)學測量，已經確定了海馬體、杏仁核、下丘腦和乳腺體中灰質體積與睪酮水平的顯著正相關[28]。睪酮在中樞神經系統(tǒng)中的相關作用可以改變情緒相關腦區(qū)的神經可塑性，對于睪酮水平低下并發(fā)抑郁癥的男性，當原發(fā)性內分泌紊亂得到糾正后，情感癥狀往往會跟著性功能癥狀一起得到一定的改善。

2.2 睪酮對情緒障礙相關的神經遞質的作用

辜酮水平低下作用于情緒障礙的神經遞質傳遞途徑有兩個：單胺類信號轉導及下丘腦-垂體-腎上腺（hypothalamicpituitaryadrenal，HPA）軸應激活動。

2.2.1 單胺信號轉導

單胺類神經遞質是一類主要在大腦和腎上腺分泌的神經遞質，包括血清素、去甲腎上腺素和多巴胺等，其水平低下會造成情緒、獎勵和焦慮相關行為的負面影響[29]。在動物實驗中發(fā)現，雄激素可以影響大鼠尾狀核、伏隔核和杏仁核的多巴胺能神經傳遞，這些腦區(qū)激素調節(jié)的機制可能是通過同源細胞內雌激素和雄激素受體發(fā)揮作用[30]。睪酮水平下降可導致快感和獎勵相關的大腦通路中多巴胺活性的相應降低。睪酮還可以通過芳香化酶的催化作用轉化為雌二醇，雌二醇能上調血清素轉運蛋白的表達，從而增加血清素水平[30]。外源性的促性腺激素釋放激素可以影響去甲腎上腺素能和血清素能傳遞，調節(jié)邊緣區(qū)域和前額葉皮層的活動，并發(fā)揮抗抑郁作用[31]。單胺信號轉導機制是目前睪酮對抑郁癥影響機制中比較明確的，但相關人體研究較少，未來應有更大型的人群隊列研究加以驗證。

2.2.2 HPA軸應激活動

HPA軸是協(xié)調機體應激反應的關鍵，許多與壓力相關的精神疾病與壓力導致HPA軸過度激活有關。辜酮可以抑制HPA軸的活動，并且HPG和HPA軸之間存在相反的相互作用[32]。如睪酮激素可以減弱糖皮質激素和其他應激激素的水平，而壓力又會抑制促性腺激素，進而導致睪丸激素水平下降[33]。雖然睪酮抑制HPA軸的確切機制尚不清楚，但基本可以確定，辜酮可以在下丘腦室旁核上游的大腦區(qū)域發(fā)揮作用，如內側視前區(qū)，以防止HPA軸過度激活[34]。此外，睪丸激素可以通過調節(jié) γ ? -氨基丁酸的釋放對HPA軸發(fā)揮作用[35]。 γ 氨基丁酸能神經元系統(tǒng)功能降低會造成對促腎上腺皮質激素釋放激素神經元的抑制作用被動減弱，而使HPA軸協(xié)調機體應激反應功能失衡，導致人體出現抑郁癥狀的風險增高。

綜上，睪酮激素水平低下可以通過影響相關腦區(qū)神經元可塑性及興奮性、下調相關神經遞質表達水平等途徑促使抑郁癥狀及新發(fā)抑郁的出現。性激素對抑郁癥的影響機制尚未完全明確，如睪酮可能可以通過激活許多細胞內信號通路起到抗抑郁的作用，特別是絲裂原活化蛋白激酶通路[36]，其機制方面未來還有待研究。了解睪酮激素對調節(jié)焦慮和抑郁行為的神經生物學系統(tǒng)的影響將提高開發(fā)新藥物靶點以治療男性各種精神疾病的能力。

3TRT對男性抑郁癥的治療作用

3.1 TRT

TRT在臨床上用來治療男性性腺功能減退癥，利用外用貼劑和凝膠、口服藥丸和膠囊、注射等手段緩解睪酮功能不全的癥狀和體征，并將血清睪酮濃度維持在生理范圍內[37]。TRT在維持第二性征、性功能等方面具有明顯的效果，但其與代謝合并癥增加和心血管事件的可能性增加有關，且TRT在老年男性人群中的確切療效和后果仍不清楚[38]。由7個雙盲、安慰劑對照試驗組成的睪酮試驗是迄今為止最大的關于TRT在65歲以上男性中的療效和益處的研究，在辜酮試驗隊列中，第二性征發(fā)育不良的男性的特征是兩次早晨總睪酮水平低于 9 . 5 3 n m o l / L ，性功能障礙和身體機能下降，包括活力低下[39]。TRT被證實具有以下有益作用：（1）性欲和性活動增加，勃起功能改善；（2）男性缺鐵性貧血和慢性貧血患者血紅蛋白水平升高約 ；（3）體積骨密度增加，特別是在腰椎的骨小梁結構中。值得注意的是，辜酮試驗發(fā)現TRT改善了第二性征發(fā)育不良的男性的心境并降低了抑郁癥狀。

3.2 TRT和抑郁癥

TRT對抑郁癥影響的相關研究在國內較少，國外相關隨機對照試驗在研究人群、辜酮劑量和配方、內分泌學和精神病學資格標準、干預持續(xù)時間和結局確定方面存在異質性。雖然有研究未觀察到辜酮具有顯著的抗抑郁作用[39-40]，但目前大多數研究支持睪酮治療對男性情緒心理具有較好的治療作用。2009年，Zarrouf等[41發(fā)表了一項薈萃分析，其中包括7項隨機對照試驗，評估了TRT對患有抑郁癥的不同患者群體的影響，從心境惡劣、輕度抑郁癥到重度抑郁癥，Meta分析顯示，與安慰劑組相比，睪酮治療對漢密爾頓抑郁量表有顯著的積極影響。隨后兩項類似的薈萃分析也顯示，在納入研究的男性抑郁癥人群中，與安慰劑相比，睪酮治療對情緒具有積極影響，而亞組分析發(fā)現TRT在小于60歲的男性、第二性征發(fā)育不良的患者和閾下抑郁的情況下有更為顯著的改善情緒的效應，但對60歲以上男性、性腺正常人群和重性抑郁障礙患者無效，可見TRT治療抑郁癥的有效性具有人群特異性[42-43]。然而，Walther等[4]最近的研究顯示，TRT治療聯(lián)合心理治療在減輕重度抑郁癥男性抑郁負擔和改善生活質量方面具有潛在的積極輔助作用，對于重度抑郁癥，TRT治療與其他療法的聯(lián)合治療可能具有更高的有效性。此外，僅考慮TRT對性腺功能減退癥患者的情緒影響，Vartolomei等[45]進行了一項系統(tǒng)評價，旨在分析TRT對性腺功能減退癥影響的成年患者的抑郁和抑郁癥狀的影響，結果與Zarrouf等[41]的薈萃分析類似，TRT對治療前診斷為臨床輕度抑郁癥的遲發(fā)性性腺功能減退癥患者的情緒有積極影響。

對于TRT，國內有學者提出，在更年期的早期實施激素替代療法是最有效的進行抑郁干預的方法[46]。患抑郁癥的中、老年男性總睪酮和游離睪酮水平均低于正常男性，TRT可能是治療輕度抑郁癥的有效方法。然而，鑒于TRT對血紅蛋白、骨密度和性功能等可能會產生的不良反應，目前證據仍不足以支持在沒有生殖病理學的老年男性中開始睪酮治療[47-48]。另一方面，在受重度抑郁癥影響的患者中，睪酮治療似乎是無效的，但與其他抑郁癥治療聯(lián)合可能具有一定療效，在該人群中需要有更多的隨機對照試驗加以驗證[49]。還需考慮重度抑郁癥是一種復雜的疾病，其中辜酮的神經生物學作用以及TRT的安全性需要進一步闡明。

4小結與展望

睪酮在維持男性生理穩(wěn)態(tài)、調節(jié)整體健康及多種疾病的病理生理機制中發(fā)揮重要作用。低辜酮水平、臨床性腺功能減退癥、ADT引起的睪酮缺乏癥與男性抑郁癥顯著相關。睪酮激素在抑郁癥中的病理生理學機制尚未完全明確，目前可知的機制主要包括辜酮參與調節(jié)情緒相關腦區(qū)腦血流和神經元活動、調節(jié)情緒相關的神經遞質水平。而對于睪酮水平低下的中老年男性或較輕的抑郁癥患者，TRT顯示出預防新發(fā)抑郁及較好的抗抑郁效果，但在重度抑郁癥患者及高齡男性患者中其安全性和有效性仍需進一步驗證與確定。

鑒于睪酮與抑郁癥之間的相互作用關系，筆者提出一些臨床建議。對患有抑郁癥的男性，應調查其性功能，如果存在性癥狀并報告與患者的生活質量相關，則應評估睪酮水平。如果確診為男性性腺功能減退癥，建議可向患者提供TRT，并應妥善處理其他性癥狀，但不建議僅以改善抑郁癥狀為目的使用TRT治療。應定期重新評估患者睪酮水平，隨著患者抑郁癥狀的消退，可以嘗試停用辜酮。另一方面，對于無抑郁癥而被診斷為性腺功能減退癥的男性，應評估其情緒障礙、焦慮、失眠、記憶障礙和認知功能，對新發(fā)的抑郁焦慮癥狀采取相應的干預措施，以預防或延緩情緒障礙疾病的發(fā)生發(fā)展。另外，對于HPG軸失調、ADT治療等顯著影響人體睪酮水平的因素，在疾病或治療的前期，應做到心理健康的監(jiān)控，必要時采取十預措施，以免向更嚴重的情緒疾病發(fā)生發(fā)展。

最后，仍存在一些尚未明確的問題需要進一步探究。首先，辜酮同樣存在于女性體內，有研究指出女性睪酮缺乏對其心理健康存在影響[50]。女性中睪酮與抑郁聯(lián)系的生理機制是否與男性相同，TRT對女性抑郁癥是否有效等問題尚需探討。其次，TRT可能僅對不符合重度抑郁綜合征標準的心境惡劣障礙或亞綜合征性抑郁癥男性有益。目前，尚無臨床依據將TRT作為重度抑郁癥的抗抑郁治療，且TRT缺乏安慰劑對照的長期安全性研究，其療效也需要更大的隊列研究來驗證，特別是在老年男性人群中。

利益沖突 所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明傅佳敏：文獻檢索和論文撰寫，起草論文，對重要學術性內容做出關鍵性修訂；郭琪：對論文方向進行引導，對學術問題進行答疑，設計論文寫作框架；陳小雨：指導論文具體寫作方向，論文的審閱與核修

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（收稿日期：2024-04-24）