【關(guān)鍵詞】慢性阻塞性肺疾病；貧血；細胞因子；鐵調(diào)素；氧化應激

中圖分類號：R563；R556文獻標志碼：ADOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2025.03.011

慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一種異質(zhì)性肺部疾病，是由于氣道異常（支氣管炎、細支氣管炎）和/或肺泡異常（肺氣腫）引起的慢性呼吸道癥狀（咳嗽、咳痰、呼吸困難和/或急性加重），導致持續(xù)、進行性加重的氣流受限^［1］。目前COPD已成為我國第三大死亡原因，我國20歲以上的COPD患病人數(shù)為9990萬，患病率為8.6％^［2］。COPD帶來了沉重的經(jīng)濟、社會和醫(yī)療保健負擔^［3］。由于肺部持續(xù)炎癥遷延發(fā)展至全身慢性炎癥，COPD患者常伴有多種肺外合并癥，包括貧血、心力衰竭、糖尿病、骨質(zhì)疏松等，其中合并貧血的患病率為7.5％～33％^［4-5］。既往多項研究表明，與單純COPD患者相比，COPD合并貧血患者的呼吸困難更嚴重，運動耐力下降更明顯，住院時間延長，死亡風險增加^［6-8］。本文總結(jié)了COPD患者發(fā)生貧血的危險因素、發(fā)病機制，希望為臨床治療COPD合并貧血患者提供新的思路。

1患病率及危險因素

SARKAR等^［5］研究發(fā)現(xiàn)，COPD合并貧血的患病率為7.5％～33％，多為輕中度貧血，貧血類型多為正色素正細胞性貧血。鄭曉璐^［9］的一項前瞻性病例對照研究發(fā)現(xiàn)COPD合并貧血的患者中，正細胞性貧血最多，大細胞性貧血雖最少，但與死亡率及再入院率升高有關(guān)。

國內(nèi)兩項回顧性研究^［10-11］顯示，COPD合并貧血患者平均年齡大于單純COPD患者，提示高齡可能是COPD患者發(fā)生貧血的危險因素之一，可能與高齡導致的代謝減慢、炎癥持續(xù)時間延長、性腺功能減退、營養(yǎng)不良等因素有關(guān)。研究^［11-12］表明COPD合并貧血患者中女性比例更高，可能與同年齡段男性睪酮水平更高有關(guān)。睪酮能刺激腎分泌促紅細胞生成素（erythropoietin，EPO），促進骨髓紅系祖細胞增殖^［13］。傅一婷等^［14］通過構(gòu)建風險預測模型發(fā)現(xiàn)合并糖尿病是COPD患者發(fā)生貧血的獨立危險因素，可能與脂肪代謝增加、負氮平衡及EPO表達下降有關(guān)。

COPD患者合并的貧血屬于慢性病貧血（anemia of chronic disease，ACD），是一種免疫介導的炎癥反應，因此又稱為“炎癥性貧血”^［15］。于彥玲等^［16］發(fā)現(xiàn)COPD穩(wěn)定期合并貧血患者外周血白細胞介素-1（IL-1）、IL-6、IL-10、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、γ干擾素（IFN-γ）、C-反應蛋白（CRP）水平明顯高于單純COPD穩(wěn)定期患者，且與COPD患者發(fā)生貧血呈正相關(guān)。研究^［7，17］顯示COPD患者的CRP、IL-6、TNF-α與血紅蛋白水平呈負相關(guān)。這些研究表明感染指標IL-1、IL-6、IL-10、TNF-α、IFN-γ、CRP升高可能與COPD患者發(fā)生貧血有關(guān)。譚琦^［10］研究發(fā)現(xiàn)，中性粒細胞與淋巴細胞比值（NLR）、血小板與淋巴細胞比值（PLR）升高是COPD急性加重期（acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD）患者合并貧血的獨立危險因素。

吳浩等^［18］研究發(fā)現(xiàn)超氧化物歧化酶（SOD）活性下降是AECOPD患者發(fā)生貧血的獨立危險因素。由于暴露于空氣污染物、煙霧以及炎癥刺激，COPD患者體內(nèi)活性氧（ROS）分泌增加，而抗氧化酶SOD可對抗ROS產(chǎn)生過多導致的細胞氧化應激損傷^［19-21］，提示抗氧化能力減弱可能與COPD患者發(fā)生貧血有關(guān)。另有研究發(fā)現(xiàn)鐵調(diào)節(jié)激素鐵調(diào)素（hepcidin）水平升高是COPD患者發(fā)生貧血的獨立危險因素，表明COPD患者發(fā)生貧血可能與鐵調(diào)節(jié)失衡有關(guān)^［22-23］。

既往研究^［24］發(fā)現(xiàn)，有25％～40％的COPD患者為低體重，35％患者去脂體重指數(shù)（fat free body mass index，F(xiàn)FMI）嚴重低下。馬文靜等^［25］研究發(fā)現(xiàn)老年COPD合并貧血患者的血清白蛋白（ALB）、甘油三酯（TG）、總膽固醇（TC）水平低于老年單純COPD患者，其中ALB、TC是老年COPD患者合并貧血的獨立危險因素。靜息能量消耗增加、炎癥、呼吸困難、應用茶堿等可導致COPD患者發(fā)生營養(yǎng)不良，影響體內(nèi)血紅蛋白生成，進而發(fā)生貧血。

2發(fā)生機制

2.1氧化/抗氧化失衡

SOD、過氧化氫酶（CAT）等是紅細胞內(nèi)抗氧化酶，可保證正常紅細胞生成，維持紅細胞壽命^［26］。外源性香煙煙霧刺激及內(nèi)源性炎癥反應可致COPD患者肺泡巨噬細胞、外周血中性粒細胞釋放ROS增多，氧化應激增加，消耗過多抗氧化酶，體內(nèi)氧化/抗氧化失衡，導致紅細胞生成減少及壽命縮短，且氧化應激能誘導機體免疫識別并清除血液循環(huán)中的紅細胞^{［19，27-28］}。氧化應激可能是COPD患者發(fā)生貧血的機制之一。ROS攻擊DNA鳥嘌呤堿基第8位碳原子后產(chǎn)生的8-羥基脫氧尿苷酸（8-OHdG）是氧化應激導致DNA損傷的標志物，與老年早期認知障礙有關(guān)^［29］。劉婷等^［30］研究發(fā)現(xiàn)，隨著COPD患者貧血程度加重，血清8-OHdG水平升高，蒙特利爾認知評估量表（MoCA）評分下降，提示氧化應激所致DNA損傷可能與COPD患者發(fā)生貧血和認知障礙有關(guān)。

2.2炎癥反應與鐵調(diào)素

肝細胞分泌的肽類激素鐵調(diào)素通過負反饋調(diào)節(jié)全身鐵穩(wěn)態(tài)^［23］。全身炎癥狀態(tài)下IL-6、IL-1β、IFN-γ等細胞因子水平升高與鐵調(diào)素分泌增加有關(guān)，鐵調(diào)素通過結(jié)合并降解肝細胞、十二指腸上皮細胞及巨噬細胞表面鐵轉(zhuǎn)運蛋白（FPN）來抑制腸道對鐵的吸收、單核巨噬細胞系統(tǒng)中儲存鐵的釋放，導致鐵積累于腸上皮細胞和循環(huán)巨噬細胞，紅細胞生成所需的可利用鐵減少^［31-33］。

2.2.1白細胞介素-6

IL-6是感染及無菌性炎癥下由巨噬細胞等分泌的一種多效性細胞因子，是炎癥時誘導鐵調(diào)素分泌的關(guān)鍵介質(zhì)^［33］。IL-6結(jié)合IL-6受體，通過JAK/STAT信號途徑激活JAK1/2，使STAT3磷酸化，成為二聚體易位至細胞核內(nèi)上調(diào)鐵調(diào)素基因表達，鐵調(diào)素產(chǎn)生增加^［34-35］。另外，IL-6可抑制腎EPO表達來減少紅細胞生成^［33］。

2.2.2腫瘤壞死因子α

TNF-α是活化的T淋巴細胞等產(chǎn)生的多效性細胞因子，參與炎癥反應和自身免疫疾病^［36］。司倩楠等^［37］發(fā)現(xiàn)維持性血液透析患者TNF-α與鐵調(diào)素水平呈正相關(guān)。LI 等^［38］研究發(fā)現(xiàn)對Hfe敲除的血色素沉著癥小鼠應用TNF-α干預可使鐵調(diào)素表達上調(diào)，從而減少鐵負荷。以上研究表明TNF-α可能與鐵調(diào)素表達、分泌呈正相關(guān)，但具體機制尚未明確。TNF-α還可通過不依賴鐵調(diào)素的通路使腸上皮細胞再定位而引起鐵缺乏^［31］。

2.2.3白細胞介素-1β

IL-1β炎癥時胞質(zhì)固有傳感器激活，中性粒細胞等釋放IL-1β，炎癥小體形成^［33］。KANAMORI等^［39-40］的團隊研究發(fā)現(xiàn)炎癥可刺激肝Kupffer細胞產(chǎn)生IL-1β，上調(diào)CCAAT增強結(jié)合蛋白δ（C/EBPδ）表達，通過C/EBP結(jié)合位點（C/EBP-BS）來增強鐵調(diào)素的轉(zhuǎn)錄，且IL-1β可誘導IL-6通過鐵調(diào)素啟動子上的信號轉(zhuǎn)導子和轉(zhuǎn)錄激活子結(jié)合位點（STAT-BS）來增加鐵調(diào)素轉(zhuǎn)錄。SILVA等^［41］通過建立模擬肝微環(huán)境的體外共培養(yǎng)模型來研究巨噬細胞分化及巨噬細胞-肝細胞軸對鐵調(diào)素的影響，發(fā)現(xiàn)巨噬細胞分化主要通過包含STAT3和CEBPδ參與的IL-1β介導途徑來誘導肝細胞鐵調(diào)素分泌，且低氧時誘導更明顯。

2.2.4干擾素

IFN是誘導細胞抗病毒的蛋白質(zhì)家族，分為Ⅰ型（IFN-α、IFN-β）和Ⅱ型（IFN-γ）^{［33，42］}。FRAZIER等^［43］發(fā)現(xiàn)IFN-γ可通過激活STAT 1來誘導氣道上皮細胞鐵調(diào)素表達，但與FPN表達下降無關(guān)。JIA等^［44］觀察到聚乙二醇干擾素-α（PEG-IFN-α）在治療病毒性肝炎患者時血清鐵調(diào)素水平升高，這與RIJNSOEVER等^［45］的發(fā)現(xiàn)一致，且經(jīng)PEG-IFN-α治療后鐵調(diào)素升高的患者血紅蛋白水平明顯下降。

2.3其他機制

2.3.1免疫應答

一些細胞因子、炎癥衍生自由基、補體分子可損傷紅細胞，還可通過刺激衰老紅細胞上受體（如T細胞免疫球蛋白結(jié)構(gòu)域4或CD44）識別來促進噬紅細胞作用，使紅細胞破壞增加^［46］。ALY等^［47］發(fā)現(xiàn)缺鐵性貧血患兒外周血淋巴細胞亞群的比例改變，表明貧血可能與T細胞介導的免疫功能受損有關(guān)。

2.3.2腎臟、性腺功能減退

既往研究^［48］發(fā)現(xiàn)COPD與慢性腎臟?。╟hronic kidney disease，CKD）之間的相關(guān)性隨著患者年齡增大而增強，提示COPD患者隨著年齡增長合并腎功能不全概率增加。EPO與紅系祖細胞上EPO受體（EPOR）結(jié)合可刺激骨髓生成紅細胞，其主要來源于腎臟分泌^{［33，49］}。高齡COPD患者合并腎功能不全時EPO分泌減少，骨髓造血功能減弱。睪酮可結(jié)合激活雄激素受體、刺激腎合成EPO來促進紅細胞生成，且有研究發(fā)現(xiàn)睪酮與鐵調(diào)素減少有關(guān)^［50-51］。流行病學研究^［52］顯示睪酮水平隨年齡增大而下降，老年男性COPD患者睪酮水平下降，紅細胞生成減少。

3防治措施

對于低BMI、低蛋白血癥、低脂血癥、炎癥指標升高、SOD下降、鐵調(diào)素升高的COPD患者，需要及時糾正相關(guān)危險因素，降低貧血發(fā)生風險?？诜蜢o脈補充鐵劑可恢復貧血患者鐵儲備^［53］。一項隨機對照試驗發(fā)現(xiàn)COPD患者靜脈補充鐵劑治療1周后血清鐵、鐵蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度、平均紅細胞體積、平均紅細胞血紅蛋白濃度水平升高，治療8周后平均6分鐘步行距離增加及mMRC呼吸困難量表得分下降，提示補充鐵劑可改善COPD患者鐵代謝，提高運動能力，緩解呼吸困難癥狀^［54］。目前有關(guān)輸注紅細胞、注射人促紅素注射劑對COPD合并貧血患者的療效的研究較少。動物實驗表明^［55］，健脾生血片中藥成分可通過上調(diào)大鼠腸黏膜二價金屬轉(zhuǎn)運體（DMT-1）的表達、下調(diào)鐵調(diào)素mRNA表達來改善貧血癥狀。REN等^［56］研究發(fā)現(xiàn)蒲公英多糖可抑制IL-6激活JAK/STAT通路來抑制鐵調(diào)素產(chǎn)生。季玉婷^［57］發(fā)現(xiàn)中藥方劑異功散可能通過下調(diào)MD-2和CD14表達來抑制TLR4信號通路，減少下游NF-κB信號激活，抑制促炎因子釋放，下調(diào)HAMP基因（編碼鐵調(diào)素的基因），上調(diào)Fpn基因（鐵調(diào)素靶基因），改善慢性病貧血。鐵調(diào)素可能成為COPD合并貧血患者的新治療靶點。

4小結(jié)

貧血是COPD常見合并癥之一，高齡、女性、低BMI、低蛋白血癥、低脂血癥、炎癥指標升高、SOD下降、鐵調(diào)素升高是COPD患者發(fā)生貧血的危險因素。COPD患者發(fā)生貧血的機制包括氧化/抗氧化失衡、炎癥反應、免疫應答、器官功能減退等。補充鐵劑、輸注紅細胞、注射人促紅素注射劑及中藥健脾生血寧、異功散等對于COPD合并貧血患者的療效需要進一步研究，鐵代謝調(diào)節(jié)的關(guān)鍵激素鐵調(diào)素可能成為新的治療靶點。未來需要更多針對COPD合并貧血患者的研究來為制訂治療方案提供基礎。

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（編輯：潘明志）

基金項目：2024年度成都中醫(yī)藥大學校院聯(lián)合創(chuàng)新基金（LH202402006）

第一作者簡介：吳夢菲，女，住院醫(yī)師，在讀碩士研究生，主要從事呼吸系統(tǒng)疾病的研究。E-mail：wumf@stu.cdutcm.edu.cn

▲通信作者：陳梅。E-mail：alice_chenmei@163.com

［本文引用格式］吳夢菲，高曄，陳梅.慢性阻塞性肺疾病合并貧血的研究進展［J］.右江醫(yī)學，2025，53（3）：257-261.