[摘" "要]" "脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2（lipoprotein-associated phospholipase A2， Lp-PLA2）又稱為血小板活化因子乙酰水解酶，近年來被證實是一種冠狀動脈粥樣硬化事件發(fā)生的危險與預(yù)測因子，在2型糖尿病的血管病變中起著重要的作用。本綜述將針對近年來Lp-PLA2與糖尿病血管慢性并發(fā)癥之間關(guān)系的研究進展進行闡述。

[關(guān)鍵詞]" "2型糖尿?。恢鞍紫嚓P(guān)磷脂酶A2；大血管病變；微血管病變

[中圖分類號]" "R587.2" " " " " " " "[文獻標(biāo)志碼]" "B" " " " " " " "[文章編號]" "1674-7887（2025）02-0180-05

糖尿?。╠iabetes mellitus， DM）是一種以代謝障礙及胰島缺乏為特征的內(nèi)科常見疾病，目前在許多關(guān)于DM的研究中，炎癥成為被討論較多的病理機制，脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2（lipoprotein-associated phospho-lipase A2， Lp-PLA2）作為一種血管炎癥因子，與DM相關(guān)血管并發(fā)癥關(guān)系密切?，F(xiàn)結(jié)合國內(nèi)外一些研究成果，對二者之間的關(guān)系作一綜述。

1" "Lp-PLA2的概述

Lp-PLA2是一種分子質(zhì)量為45 ku的疏水蛋白，由染色體6p12-21.1基因編輯，屬于PLA2超家族中的第Ⅶ組，包括6種類型，16個獨特的組[1]。19世紀(jì)末，在首次對蛇毒液的鑒定中發(fā)現(xiàn)了該酶，隨著蛋白測序方法的發(fā)展，20世紀(jì)80年代，哺乳動物中也發(fā)現(xiàn)了PLA2樣活性[2]。Lp-PLA2可來源于多種組織與細胞，主要由血管內(nèi)膜中的巨噬細胞、T細胞和肥大細胞分泌，血漿中的Lp-PLA2主要以脂蛋白顆粒結(jié)合的形式存在，其中70%～80%與低密度脂蛋白（low density lipoprotein， LDL）結(jié)合，促進炎癥作用的發(fā)生，并誘導(dǎo)氧化應(yīng)激及免疫反應(yīng)，剩下的20%～30%與高密度脂蛋白（high density lipoprotein， HDL）結(jié)合，在抗氧化和抗粥樣硬化中發(fā)揮重要作用[1]。兩種脂蛋白顆粒之間可互相轉(zhuǎn)移，在有限的動態(tài)范圍內(nèi)表達。Lp-PLA2的表達受生物體內(nèi)脂質(zhì)代謝及炎癥狀態(tài)水平的影響，而后者似乎起著更重要的作用，體內(nèi)Lp-PLA2水平的動態(tài)變化可反映不同的炎癥狀態(tài)，且因其不受其他感染因子及免疫因素干擾，與傳統(tǒng)的炎癥指標(biāo)相比具有更高的特異性。目前研究[3-4]發(fā)現(xiàn)，Lp-PLA2與心血管事件的發(fā)生顯著相關(guān)。

2" "2型糖尿?。╰ype 2 diabetes， T2DM）慢性血管并發(fā)癥

T2DM是一組由于胰島素分泌減少、機體對胰島素作用不敏感或兩者同時存在而引起的以血糖升高為主要表現(xiàn)的代謝性疾病。目前我國T2DM患者數(shù)量已經(jīng)躍居全球第一，患病率高達11.2%[5]。其主要危害為長期高血糖導(dǎo)致的慢性血管并發(fā)癥，是導(dǎo)致心腦血管事件、截肢、失明、尿毒癥甚至死亡的主要原因。其發(fā)病機制與多種因素相關(guān)，慢性炎癥反應(yīng)也參與其中。作為炎癥指標(biāo)之一的Lp-PLA2與T2DM血管并發(fā)癥關(guān)系也成為研究熱點。

3" "Lp-PLA2與T2DM大血管病變

3.1" "流行病學(xué)" "T2DM大血管病變主要表現(xiàn)為主動脈、冠狀動脈、腦動脈及外周血管粥樣硬化、血管狹窄甚至閉塞。心血管疾病是T2DM患者死亡的主要原因。2015年，由心血管疾病引起的全球死亡人數(shù)比率高達71.3%，中國心血管患病率也處于持續(xù)上升階段，城鄉(xiāng)居民疾病死亡構(gòu)成比中，心血管病位居首位[6]。在中國大慶的一項研究[7]中，與對照組相比，有生活方式干預(yù)的糖耐量異常組的心血管事件風(fēng)險降低26%，死亡風(fēng)險降低33%。約30%的卒中患者合并T2DM，且多為缺血性腦卒中[8]。外周動脈疾病（peripheral arterial disease， PAD）好發(fā)于下肢，全世界有超過2億人患有下肢動脈疾病，同時患病率隨著T2DM患者的增加而增加[9]，并增加糖尿病足的風(fēng)險[10]。早期PAD癥狀不典型，易被忽視，嚴(yán)重的PAD為慢性肢體缺血，表現(xiàn)為靜息痛、缺血性潰瘍或干性壞疽。T2DM患者PAD預(yù)后比非DM患者差，發(fā)生截肢的風(fēng)險也較高[11]。研究[12]顯示，與非T2DM患者相比，T2DM患者合并大血管并發(fā)癥的風(fēng)險增加2～4倍。中國的一項長達23年的隨訪研究[13]發(fā)現(xiàn)T2DM患者死因幾乎一半為心血管疾病。所以早期對大血管并發(fā)癥進行診斷及干預(yù)非常必要。

3.2" "臨床研究" "T2DM患者中Lp-PLA2和冠心病的前瞻性研究[14]首次發(fā)現(xiàn)，Lp-PLA2活性顯著增加了男性非致死性心肌梗死的風(fēng)險預(yù)測，且與隨訪前6年內(nèi)發(fā)生的心血管事件有更密切的關(guān)系。后續(xù)國內(nèi)外更多關(guān)于Lp-PLA2與T2DM大血管關(guān)系的研究[4， 15-17]結(jié)果發(fā)現(xiàn)，DM合并冠心病組Lp-PLA2水平高于單獨T2DM組及對照組。由此推測，當(dāng)Lp-PLA2水平升高時，提示T2DM患者的冠心病風(fēng)險增加。雖然最終確診冠心病還是依靠血管造影這個金標(biāo)準(zhǔn)，但Lp-PLA2被認為早期診斷T2DM患者冠心病的篩查指標(biāo)。

目前有許多關(guān)于T2DM卒中與動物模型的研究，F(xiàn).ZHANG等[18]將小鼠模型分為T2DM組與正常血糖對照組，當(dāng)大腦中動脈遠端閉塞后，檢測其WBC動員和腦浸潤的時間分布。結(jié)果顯示，T2DM組小鼠缺血腦內(nèi)白細胞浸潤的增加在第3天顯著增高，第7天發(fā)現(xiàn)白細胞仍持續(xù)升高，同時WBC活化標(biāo)志物CD69和促炎細胞因子的表達均上調(diào)。結(jié)果表明炎癥細胞可能導(dǎo)致T2DM缺血性腦損傷更加嚴(yán)重。雖然尚未研究T2DM患者WBC的腦內(nèi)浸潤情況，但動物模型研究[19-20]表明T2DM很可能會改變大腦環(huán)境，使大腦內(nèi)炎癥因子表達增加。那Lp-PLA2是否可作為T2DM腦卒中的診斷指標(biāo)？Y.LIU等[21]研究顯示，T2DM患者的Lp-PLA2是椎基底動脈硬化及其進展為腦梗死的血清標(biāo)志物，但其橫斷面研究有一定的局限性，目前國內(nèi)也有關(guān)于Lp-PLA2與T2DM腦卒中的關(guān)系研究[22-23]，腦卒中合并T2DM患者的Lp-PLA2水平可高于對照組，但樣本量較少，仍存在爭議，未明確獨立Lp-PLA2水平變化是否具有提示腦卒中診斷及分型的臨床意義和價值。未來一個重要目標(biāo)是明確T2DM腦卒中不同炎癥反應(yīng)的潛在分子機制，尋找能早期診斷T2DM腦卒中的生物標(biāo)志物。

PAD的早期診斷和管理對降低不良心血管事件和不良肢體事件至關(guān)重要。研究[24-25]建議將踝肱指數(shù)（ankle brachial index， ABI）作為初始診斷測試，然而ABI評估對檢測早期PAD敏感性較低，目前有研究T2DM患者PAD與血清標(biāo)志物的關(guān)系，如胱抑素C、Lp-PLA2等。Lp-PLA2與PAD的主要病理生理機制為炎癥激活，常規(guī)的CRP、IL-6與PAD的關(guān)系也非常密切。有研究[26]發(fā)現(xiàn)年齡、吸煙、高血壓和Lp-PLA2濃度是T2DM PAD疾病發(fā)生的獨立因素。治療PAD最有效的方法是運動訓(xùn)練和血管內(nèi)血運重建，Lp-PLA2測量方法簡單，可與常規(guī)血液檢查同時進行，且受干擾因素較小，將極大地促進臨床工作，對高危因素患者進行嚴(yán)格檢測，從而實現(xiàn)早期診斷與干預(yù)，減少血運重建及截肢的風(fēng)險。

3.3" "發(fā)病機制" "T2DM的特征是胰島素抵抗及高血糖狀態(tài)，動脈粥樣硬化（atherosclerosis， AS）是T2DM性大血管病變的始發(fā)因素，其具有復(fù)雜的發(fā)病機制，目前認為脂質(zhì)代謝和炎癥發(fā)揮著重要作用。AS早期階段與脂質(zhì)代謝改變和高膽固醇血癥有關(guān)，DM患者體內(nèi)存在的游離脂肪酸和Toll樣受體結(jié)合會激活某些信號通路，刺激炎癥介質(zhì)轉(zhuǎn)錄，炎癥又可加重胰島素抵抗。胰島素抵抗會使這種抑制血栓形成作用減弱，從而增強血小板聚集，產(chǎn)生血栓前狀態(tài)。同時體內(nèi)高血糖狀態(tài)會導(dǎo)致血管穩(wěn)態(tài)受損，增加活性氧（reactive oxygen species， ROS）的產(chǎn)生，而ROS會使一氧化氮失活，導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙和炎癥因子的表達[27-29]。當(dāng)局部血管壁內(nèi)皮細胞損傷后，泡沫細胞內(nèi)的脂質(zhì)積聚，形成“脂肪條紋”，進一步發(fā)展形成斑塊。同時脂肪條紋的形成，有助于局部產(chǎn)生炎癥介質(zhì)。脂質(zhì)及炎癥的相互作用形成惡性循環(huán)，加速了AS疾病的進程[27-28]。T2DM大血管病變發(fā)病機制中，脂質(zhì)代謝和炎癥均積極參與，相互影響。

Lp-PLA2與LDL結(jié)合參與AS的炎癥反應(yīng)過程，它分解產(chǎn)生的溶血磷脂酰膽堿（lysophosphatidylcholine， LPC）可促進內(nèi)皮下細胞釋放趨化及黏附因子，加快動脈中斑塊的沉積和硬化；Lp-PLA2還可通過從膜甘油磷脂中產(chǎn)生花生四烯酸前體，水解氧化磷脂以產(chǎn)生促炎性產(chǎn)物，炎癥活動平行增加，可導(dǎo)致斑塊核心區(qū)域壞死，以及Lp-PLA2會直接影響脂質(zhì)代謝，這可能進一步增加T2DM患者胰島素抵抗及脂肪組織炎癥；體內(nèi)高糖狀態(tài)，過量葡萄糖氧化產(chǎn)生的自由基可促進脂蛋白的氧化，從而增高Lp-PLA2的底物水平，增加斑塊破裂的風(fēng)險，最終形成血栓，引發(fā)動脈大血管事件[30]。

4" "Lp-PLA2與T2DM微血管病變

4.1" "流行病學(xué)" "T2DM微血管病變是DM常見的慢性并發(fā)癥之一，主要包括糖尿病腎病（diabetic kidney disease， DKD）、糖尿病視網(wǎng)膜病變（diabetic retinopathy， DR）及糖尿病神經(jīng)病變（diabetic neuropathy， DN），通常起病較隱匿。我國20%～40%的DM患者合并DKD，現(xiàn)已成為慢性腎臟病和終末期腎病的主要原因[5]。DR分為6期，Ⅰ～Ⅲ期為非增殖期視網(wǎng)膜病變（non-proliferative diabetic retinopathy， NPDR），Ⅳ～Ⅵ期為增殖期視網(wǎng)膜病變（proliferative diabetic retinopathy， PDR），出現(xiàn)PDR時常伴有其他并發(fā)癥，繼續(xù)發(fā)展可能會導(dǎo)致視力下降甚至失明，約35%的DM患者會出現(xiàn)這種情況[31]。DN包括中樞神經(jīng)、周圍神經(jīng)及自主神經(jīng)系統(tǒng)。糖尿病周圍神經(jīng)系統(tǒng)病變（diabetic peripheral neuropathy， DPN）最常見，是造成T2DM患者下肢疼痛、足部難治性潰瘍、壞疽及截肢的主要原因。2013年DN的患病率已高達51.1%[32]。目前針對DN的治療均為緩解癥狀，治療結(jié)果不樂觀。所以有必要盡早對T2DM微血管病變進行診斷與干預(yù)。

4.2" "臨床研究結(jié)果" "DKD主要表現(xiàn)為持續(xù)性白蛋白尿和腎小球濾過率進行性下降，蛋白尿是DKD損害的最早指標(biāo)，但由于尿標(biāo)本的不穩(wěn)定性及易受多種因素干擾，臨床易被忽視。研究[33]表明DKD與炎癥相關(guān)因子的增加和持續(xù)表達有關(guān)，目前Lp-PLA2這一炎癥因子作為大血管疾病標(biāo)志物的重要性已毋庸置疑，故推測其與微血管病變之間也聯(lián)系緊密。國內(nèi)外研究[34-35]表明，Lp-PLA2與T2DM患者DKD的發(fā)生發(fā)展呈正相關(guān)，與正常蛋白尿組T2DM患者相比，微量蛋白尿組和大量蛋白尿組Lp-PLA2升高，且大量蛋白尿組的Lp-PLA2高于微量蛋白尿組。但由于入組患者均為血糖控制不佳的住院患者，可能無法完全代表一般T2DM人群。隨著DKD的進展，Lp-PLA2水平也逐漸升高，可能有助于早期診斷DKD，但仍需更大規(guī)模的前瞻性研究來證實兩者的關(guān)系。

血-視網(wǎng)膜屏障（blood-retinal barrier， BRB）的破裂是DR的重要病理生理事件。研究[36]表明Lp-PLA2在T2DM引起的血管滲漏中起重要作用，Lp-PLA2抑制劑可減少BRB的滲漏。研究[31， 37]發(fā)現(xiàn)，DR患者的Lp-PLA2活性較正常人群高，也有NPDR患者Lp-PLA2升高。降低Lp-PLA2水平或許可以減少炎癥對視網(wǎng)膜的影響，炎癥水平降低可抑制BRB功能障礙及血管通透性的進一步發(fā)展。研究[38]表明，Lp-PLA2抑制劑可適度減少黃斑水腫及改善視力，但仍需更長時間及更多受試者的研究來確定其機制。相信未來Lp-PLA2這個靶點能為DR的治療提供新的思路。

DPN常表現(xiàn)為下肢對稱性疼痛和感覺異常。目前神經(jīng)傳導(dǎo)檢測被視為標(biāo)準(zhǔn)[39]，檢測小神經(jīng)纖維是近期的研究熱點[40-41]。但仍需建立更方便、準(zhǔn)確的DPN早期篩查和診斷分級方法，以更好地定量評估神經(jīng)損傷程度。診斷DPN時下肢彩超常同時提示AS，目前普遍認為Lp-PLA2在DM慢性炎癥以及血管病變中起重要作用[42]。Lp-PLA2與DPN之間關(guān)系密切，國內(nèi)學(xué)者[43]發(fā)現(xiàn)DPN患者的血清Lp-PLA2水平與感覺傳導(dǎo)速度異常率呈負相關(guān)。但其樣本量較小，且國外還尚未有相關(guān)研究，所以Lp-PLA2與DPN的關(guān)系還有待進一步研究。

4.3" "發(fā)病機制" "微循環(huán)血管內(nèi)穩(wěn)態(tài)異常和通透性增加是微血管病變的病理特征。長期高血糖環(huán)境會導(dǎo)致血管內(nèi)皮細胞及平滑肌細胞發(fā)生一系列變化。如形成晚期糖基化終產(chǎn)物（advanced glycation end-products， AGEs），氧化應(yīng)激引起細胞凋亡增加、線粒體功能障礙等。高血糖還會通過觸發(fā)多元醇途徑和己糖胺途徑誘導(dǎo)內(nèi)皮損傷。過度的AGEs形成會導(dǎo)致微血管增厚、內(nèi)皮功能障礙、周細胞丟失、血小板聚集增加。一些炎癥信號通路也是微血管病早期的關(guān)鍵之一。高糖引起的某些信號通路活化決定了各種炎癥分子的增強表達[44-45]。

Lp-PLA2在微血管功能障礙中發(fā)揮重要的作用，它將氧化的低密度脂蛋白（oxidized low density lipoprotein， oxLDL）水解成促炎物質(zhì)LPC、氧化游離脂肪酸，進一步導(dǎo)致微小動脈血管壁增厚，管腔狹窄、加速微血栓的形成。在DKD中，氧化磷脂的Lp-PLA2水解相關(guān)的炎癥活動，以及脂肪組織中血小板活化因子的聚集，會增加胰島素抵抗[34]。Lp-PLA2還可能參與維持DKD的微炎癥狀態(tài)，體內(nèi)長期炎癥狀態(tài)可導(dǎo)致微血管通透性增加，加速蛋白從尿中漏出。DR中糖尿病性黃斑水腫（diabetic macular edema， DME）是失明的主要原因，14%～25%的T2DM患者在10年隨訪中出現(xiàn)DME[46]。DM期間，在視網(wǎng)膜血管和神經(jīng)膠質(zhì)細胞損傷部位特異性地發(fā)現(xiàn)oxLDL，可能由血流中異常的Lp-PLA2活性導(dǎo)致，甚至由視網(wǎng)膜血管系統(tǒng)本身介導(dǎo)[47]。Lp-PLA2在炎癥刺激下形成級聯(lián)瀑布效應(yīng)，導(dǎo)致神經(jīng)周圍小膠質(zhì)細胞的增生，加快了神經(jīng)纖維變性速度，同時也促進了胰島素抵抗，形成惡性循環(huán)[43]。

綜上所述，目前Lp-PLA2已被證實與炎癥有關(guān)，還包括胰島素抵抗、內(nèi)皮功能障礙、代謝障礙等，這些均與DM密切相關(guān)。隨著對Lp-PLA2與T2DM關(guān)系研究的繼續(xù)深入，相信Lp-PLA2能成為T2DM慢性血管并發(fā)癥的早期診斷指標(biāo)，并為靶向特定炎癥因子治療T2DM慢性血管并發(fā)癥提供新的視角。

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[收稿日期] 2022-07-27