[摘" "要]" "近年來，隨著關(guān)于骨質(zhì)疏松癥研究的不斷深入，血小板衍生生長因子（platelet derived growth factor， PDGF）對于骨代謝的作用日益受到關(guān)注，PDGF能將成骨與成血管相耦聯(lián)，進而促進骨愈合，參與到骨代謝各個環(huán)節(jié)的調(diào)節(jié)，為骨質(zhì)疏松等骨代謝異常及骨缺損等疾病提供了一個治療可能。因此，本綜述旨在通過講述PDGF對骨細胞、干細胞及成骨和成血管偶聯(lián)等各個方面的作用，來闡明PDGF對于骨代謝的調(diào)節(jié)的研究進展。

[關(guān)鍵詞]" "血小板衍生生長因子；骨代謝；成血管；間充質(zhì)干細胞

[中圖分類號]" "R580" " " " " " " "[文獻標志碼]" "A" " " " " " " "[文章編號]" "1674-7887（2025）02-0175-05

Research progress on the regulation of bone metabolism by PDGF*

LI Changxuan1， 2**， ZHU Mengcheng2， HE Dawei3， HAO Yanming1， 2***" " " " （1Gusu College of Nanjing Medical University， Jiangsu 215300; 2Department of Arthrology， 3Department of Science and Education， the First People？蒺s Hospital of Kunshan， Kunshan Hospital Affiliated to Jiangsu University）

[Abstract]" "In recent years， with the continuous deepening of research on osteoporosis， the role of platelet derived growth factor（PDGF） in bone metabolism has attracted increasing attention. PDGF can couple osteogenesis and angiogenesis， promote bone healing， participate in the regulation of all aspects of bone metabolism， and provide a treatment possibility for osteoporosis and other bone metabolic abnormalities and bone defects. Therefore， this review aims to describe the effects of PDGF on bone cells， stem cells and the coupling of osteogenesis and angiogenesis to clarify the research progress of PDGF in the regulation of bone metabolism.

[Key words]" "platelet derived growth factor; bone metabolism; angiogenesis; mesenchymal stem cell

骨質(zhì)疏松癥是一種與年齡有關(guān)的慢性全身性代謝性疾病，它以骨量的減少、骨微結(jié)構(gòu)的破壞和骨脆性的增加為主要特點。目前，骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病率逐漸提高，已經(jīng)成為我國乃至全世界的主要的公共衛(wèi)生問題[1]。但在關(guān)于骨質(zhì)疏松治療的大多數(shù)研究中，不論是藥物療法、生物療法或細胞療法，都不可避免地導(dǎo)致新形成的骨骼變得更加脆弱，甚至在治療后出現(xiàn)低血鈣和繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進等不良反應(yīng)[2-3]。近來有研究[3]表明，在體外使用低劑量的血小板衍生生長因子-BB（platelet derived growth factor-BB， PDGF-BB）可以促進成骨，而體內(nèi)在相對較弱的蛋白激酶 G（protein kinase G， PKG）啟動子的作用下，通過使用過度表達PDGF-BB的慢病毒載體，會導(dǎo)致骨小梁形成和連接性增加，形成骨硬度較高的新生骨，促進骨代謝，并能避免服用藥物后所發(fā)生的骨軟化和繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進等不良反應(yīng)。本文將結(jié)合已有研究簡述PDGF對骨代謝的調(diào)節(jié)作用。

1" "PDGF的結(jié)構(gòu)

PDGF是一種貯存于血小板α顆粒中的堿性蛋白質(zhì)，為低分子質(zhì)量的促細胞分裂素，而具有活性的PDGF通常是由兩條PDGF蛋白鏈所形成的二聚體，其可使處于G1/G0期的細胞提前進入分裂增殖周期，因此PDGF具有刺激特定細胞趨化和生長的生物活性。PDGF包括PDGF-A、PDGF-B、PDGF-C、PDGF-D四種家族，但有關(guān)造血干細胞的基因治療方案的研究中，在相關(guān)骨生長因子的測試下，僅發(fā)現(xiàn)PDGF-BB可以促進骨形成[3]。

2" "PDGF與間充質(zhì)干細胞

2.1" "PDGF促進骨髓間充質(zhì)干細胞的募集、遷移和增殖，但抑制其成骨分化" "骨髓間充質(zhì)干細胞是人們在哺乳動物的骨髓基質(zhì)中發(fā)現(xiàn)的，能分化成骨、軟骨、脂肪和神經(jīng)等的具有多種分化潛能的細胞亞群，而PDGF-BB能夠刺激骨髓間充質(zhì)干細胞的增殖，促進血管生成和成骨增強，并在骨形成、骨重塑和骨折愈合過程中促進骨髓間充質(zhì)干細胞的募集，這兩個過程都具有劑量依賴性[4]。M.TSUBOSAKA等[5]也證實了PDGF在體內(nèi)可以誘導(dǎo)趨化反應(yīng)和DNA的合成，但在PDGF缺乏時這些反應(yīng)消失，這也證明了PDGF能促進骨髓間充質(zhì)干細胞的增殖。這一作用在PDGF-BB和IL-4的共過度表達中表現(xiàn)得更加明顯，與僅IL-4過度表達的骨髓間充質(zhì)干細胞相比，共過度表達PDGF-BB和IL-4的骨髓間充質(zhì)干細胞其可以增強細胞的增殖、活力及其成骨能力。但也有研究[6]證實PDGF-BB和IL-4的共過度表達能改善僅過度表達IL-4所抑制的骨髓間充質(zhì)干細胞成骨分化及增殖作用，而非增強間充質(zhì)干細胞的成骨分化。此外，N.ZHANG等[7]發(fā)現(xiàn)，與血小板衍生生長因子受體β（platelet derived growth factor receptor β， PDGFRβ）陽性小鼠相比，PDGFRβ缺失的小鼠，形成硬骨痂面積更大，更能促進骨愈合，且PDGF會抑制成骨分化，甚至抑制骨形態(tài)發(fā)生蛋白2（bone morphogenetic protein 2， BMP2）所誘導(dǎo)的成骨分化。

研究[8]表明，雖然PDGF可以通過促進間充質(zhì)干細胞的募集、遷移和增殖，從而在骨折的愈合、骨形成和重塑中發(fā)揮不可或缺的作用。但更重要的是，PDGF所刺激增殖的骨髓間充質(zhì)干細胞會在骨折愈合過程中的血管生成活躍時，形成新生血管上的周細胞，有助于穩(wěn)定新生血管，促進骨愈合[9-10]。但PDGF對于成骨分化和骨鈣素的活性具有抑制作用。

2.2" "PDGF能促進脂肪間充質(zhì)干細胞的成骨分化" "脂肪來源的間充質(zhì)干細胞與骨髓間充質(zhì)干細胞相同，不僅都有強大的多向分化的潛能，都可以分化成軟骨、骨等多種組織，而且脂肪來源的間充質(zhì)干細胞在體內(nèi)數(shù)量特別多且非常容易獲取，彌補了骨髓間充質(zhì)干細胞在體內(nèi)數(shù)量少[11]、不易獲取的缺點。脂肪間充質(zhì)干細胞的另一大優(yōu)勢就是其附著及增殖能力不會像骨髓間充質(zhì)干細胞那樣隨著年齡的增加而降低[12]。雖然PDGF能通過有絲分裂的方式促進骨髓間充質(zhì)干細胞的增殖，但其不會直接誘導(dǎo)骨髓間充質(zhì)干細胞的礦化，甚至會有抑制作用。然而，B.P.HUNG等[11]發(fā)現(xiàn)，PDGF可以直接增強脂肪來源的間充質(zhì)干細胞的礦化，增加骨密度；同時也驗證了，PDGF-BB能直接促進脂肪來源的間充質(zhì)干細胞的成骨作用。此外，肝素聯(lián)合脫細胞骨顆粒所誘導(dǎo)的PDGF在體外可以直接促進脂肪來源的間充質(zhì)干細胞的成骨分化，在體內(nèi)也可以促進骨愈合[12]。綜上所述，PDGF能夠刺激脂肪間充質(zhì)干細胞的成骨分化，增加骨礦化，增加骨密度。

3" "PDGF和成骨細胞、破骨細胞

3.1" "PDGF能夠顯著增加破骨細胞活性，促進骨吸收活動" "PDGF可顯著增強兩種破骨細胞活性標志物總酸性磷酸酶和抗酒石酸酸性磷酸酶的活性，促進破骨細胞的增殖，增強其活性。此外，PDGF在體內(nèi)可以通過激活蛋白-1復(fù)合物和轉(zhuǎn)錄因子-2的表達從而誘導(dǎo)IL-6的轉(zhuǎn)錄，而IL-6可以顯著加強破骨細胞的募集和形成[13]。表明PDGF不僅通過誘導(dǎo)IL-6的轉(zhuǎn)錄，間接促進破骨細胞的增殖和募集，也可以直接促進破骨細胞的增殖，增強其活性，從而誘導(dǎo)骨吸收活動加強，促進骨代謝活動[14-15]。

3.2 " PDGF主要發(fā)揮促進成骨細胞有絲分裂的作用，而不促進成骨細胞分化" "PDGF是一種低分子質(zhì)量的促細胞分裂素，因此PDGF主要促進成骨細胞有絲分裂，但是不會促進成骨細胞的分化[3]。這主要表現(xiàn)在PDGF會顯著提高體內(nèi)骨橋蛋白（成骨細胞活性標志物）的表達[16]，但是對于堿性磷酸酶（成骨細胞分化標志物）或Ⅰ型膠原蛋白（基質(zhì)礦化標志物）的表達幾乎沒有作用。S.NOVAK等[17]提出了PDGF對于堿性磷酸酶、骨鈣素及骨結(jié)節(jié)的形成具有抑制作用，進一步證明PDGF會抑制成骨細胞的分化。所以，PDGF-BB雖然會一定程度刺激各種骨細胞的增殖，也會增加骨吸收，促進骨代謝，但不會促進甚至會抑制成骨細胞的分化[17]，且不會增加骨細胞基質(zhì)的礦化。因此，用PDGF處理使用地塞米松的小鼠，不僅會使因地塞米松而增加的堿性磷酸酶和Ⅰ型膠原蛋白的表達減少，也會部分抑制地塞米松所誘導(dǎo)的基質(zhì)干細胞的成骨分化。但W.W.LIU等[18]研究證實鎂所誘導(dǎo)的小鼠顱骨來源成骨細胞前體細胞亞克隆E1（mouse calvaria-derived osteoblastic precursor cell subclone E1， MC3T3-E1）基因所表達的PDGF-BB能促進成骨分化。這兩者結(jié)果上的不同并不沖突，只是后者誘導(dǎo)表達PDGF所使用的誘導(dǎo)劑有所不同，本課題組猜想還會有其他的誘導(dǎo)劑可以產(chǎn)生同樣的效果，來彌補PDGF會抑制成骨細胞分化和骨基質(zhì)的礦化產(chǎn)生的缺點。

4" "PDGF通過耦合成骨和成血管來促進骨形成

骨形成大多是由脈管系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)驅(qū)動，脈管系統(tǒng)丟失可導(dǎo)致骨形成受阻和促進軟骨的形成[19]。隨著研究的深入，炎癥反應(yīng)和新生血管也被證實是啟動骨再生的關(guān)鍵因素[20-21]，所以成骨和成血管之間密不可分。在皮質(zhì)骨建模、骨膜骨建模及骨小梁重塑過程中，通過響應(yīng)體質(zhì)量的機械負荷，巨噬細胞及破骨前體細胞等多種細胞會分泌PDGF-BB，以招募血管內(nèi)皮細胞和成骨前體細胞，將血管生成和骨形成結(jié)合起來[4]，從而促進骨形成。

4.1" "PDGF通過誘導(dǎo)H型血管的形成來促進骨代謝" "骨吸收和骨形成雖存在差異，但均與血管生成相吻合。血管不僅會為骨組織提供必要的營養(yǎng)、氧氣、生長因子和激素，還會在骨形成中發(fā)揮至關(guān)重要的作用[19]。此前揭示了一種內(nèi)皮標志物CD31和內(nèi)黏蛋白（CD31hiEmcnhi）強陽性的特定血管亞型，被稱為H型血管[22]。在體內(nèi)，這種血管亞型的數(shù)量與年齡呈負相關(guān)[23]。研究[16]發(fā)現(xiàn)隨著骨量及骨祖細胞數(shù)量的減少，H型血管也會相應(yīng)減少，表明其在維持衰老小鼠骨量方面起著關(guān)鍵作用，以及其作為骨質(zhì)疏松癥和骨關(guān)節(jié)炎治療的有效治療靶點的潛力[16， 24-25]。此外，H型血管周圍會存在大量骨祖細胞，這在牙槽骨的愈合模型中也得到證實，H型血管會募集Runx2+的骨祖細胞，從而促進骨形成[26]，間接說明H型血管的數(shù)量會影響骨祖細胞的數(shù)量，為骨質(zhì)疏松癥提供了一個潛在的治療方式。同時，H型血管分化成為動脈的趨勢比其他類型血管更高[27]，說明H型血管分化形成骨組織中新小動脈的趨勢更高[28]。充分證明了H型血管與骨發(fā)育、骨愈合等骨代謝過程密切相關(guān)。

前破骨細胞分泌的PDGF-BB會誘導(dǎo)H型血管的形成，從而促進骨形成[24]，見圖1，證實了PDGF-BB會促進H型血管和骨的形成，參與成骨和成血管耦聯(lián)。在后續(xù)骨建模過程中，多種細胞可以分化形成骨膜抗酒石酸酸性磷酸酶陽性的單核細胞，其分泌的PDGF在H型血管的生成、骨膜衍生細胞的表達以及骨膜骨的生成中均起關(guān)鍵作用[29]。而J.HUANG等[25]發(fā)現(xiàn)去氫駱駝蓬堿可能通過促進成骨細胞分泌PDGF-BB誘導(dǎo)H型血管的生成，達到發(fā)揮骨保護的作用。綜上，PDGF可以通過促進CD31hiEmcnhi血管亞型的形成，從而促進骨形成，并可通過使用藥物促進PDGF-BB的分泌從而達到治療骨質(zhì)疏松的目的。

4.2" "PDGF能促進VEGF的表達，間接或直接地促進骨代謝" "VEGF是目前已知的誘導(dǎo)血管生成的最強生長因子，是促血管生成相關(guān)分子和細胞級聯(lián)反應(yīng)中的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑[30]。此外，VEGF也是骨祖細胞和血管之間分子交叉反應(yīng)的重要調(diào)節(jié)因子[31]。S.STEGEN等[32]提出，一方面，VEGF可以直接促進成骨細胞的分化和繁殖；另一方面，VEGF可以通過血管分泌基質(zhì)，促進血管內(nèi)皮細胞分泌成骨細胞因子，從而促進骨祖細胞向成骨細胞分化而間接發(fā)揮作用。此外，VEGF還可通過激活血管內(nèi)皮-鈣黏蛋白磷酸化來破壞內(nèi)皮細胞的連續(xù)性，從而增加血管內(nèi)皮細胞的通透性，加速破骨細胞的形成，促進骨吸收，協(xié)助骨重建[33]。但研究[34]發(fā)現(xiàn)成骨細胞產(chǎn)生的VEGF可通過刺激破骨細胞分化影響骨重塑。

研究[24]發(fā)現(xiàn)，PDGF-BB可顯著促進血管平滑肌中VEGF mRNA的表達，從而促進VEGF的表達。所以PDGF-BB通過促進VEGF的表達，將成骨和成血管耦聯(lián)起來，間接或直接促進骨吸收，協(xié)助骨重建，調(diào)節(jié)骨代謝。

5" "問題和展望

目前有關(guān)PDGF對骨代謝調(diào)節(jié)的研究，大部分聚焦于其對成骨與成血管耦聯(lián)及骨髓間充質(zhì)干細胞的作用的研究，而對于PDGF影響骨代謝的機制以及相關(guān)分子信號通路方面的研究數(shù)量極其有限，甚至是處于缺失狀態(tài)。目前大部分研究均是體外細胞或動物模型所進行的基礎(chǔ)實驗研究，而相關(guān)的回顧性及前瞻性的臨床研究幾乎未涉及，基礎(chǔ)實驗的結(jié)果無法在臨床上得到驗證。

在后續(xù)的研究需進一步明確PDGF與其他骨代謝相關(guān)因子及分子信號通路（如BMPs、Wnt信號通路等）的交互作用，從而為其治療骨質(zhì)疏松等骨疾病提供更加全面的理論基礎(chǔ)?？梢酝ㄟ^進行大樣本的回顧性研究，根據(jù)臨床上既往數(shù)據(jù)，檢索分析數(shù)據(jù)，為基礎(chǔ)實驗結(jié)果探尋一個臨床證據(jù)。此外，聯(lián)合治療策略也是未來趨勢，后續(xù)可以將PDGF于干細胞療法相結(jié)合，利用PDGF的趨化以及促進增殖的能，增強骨再生能力。相信隨著研究的不斷深入，PDGF在骨代謝疾病治療和骨組織工程領(lǐng)域能發(fā)生更大的作用。

[參考文獻]

[1]" "ZHENG Y， WANG J C， WANG Y W， et al. The hidden dangers of plant-based diets affecting bone health： a cross-sectional study with U.S. national health and nutrition examination survey（NHANES） data from 2005-2018[J]. Nutrients， 2023， 15（7）：1794.

[2]" "CHEN W， WASNIK S， FU Y， et al. Unique anabolic action of stem cell gene therapy overexpressing PDGFB-DSS6 fusion protein in OVX osteoporosis mouse model[J]. Bone Rep， 2020， 12：100236.

[3]" "TANG Y L， YANG K， LIU Q M， et al. Preosteoclast plays a pathogenic role in syndesmophyte formation of ankylosing spondylitis through the secreted PDGFB—GRB2/ERK/RUNX2 pathway[J]. Arthritis Res Ther， 2023， 25（1）：194.

[4]" "XIE H， CUI Z， WANG L， et al. PDGF-BB secreted by preosteoclasts induces angiogenesis during coupling with osteogenesis[J]. Nat Med， 2014， 20（11）：1270-1278.

[5]" "TSUBOSAKA M， MARUYAMA M， HUANG E E， et al. Effect on osteogenic differentiation of genetically modified IL4 or PDGF-BB over-expressing and IL4-PDGF-BB co-over-expressing bone marrow-derived mesenchymal stromal cells in vitro[J]. Bioengineering（Basel）， 2021， 8（11）：165.

[6]" "ZHANG N， LO C W， UTSUNOMIYA T， et al. PDGF-BB and IL-4 co-overexpression is a potential strategy to enhance mesenchymal stem cell-based bone regeneration[J]. Stem Cell Res Ther， 2021， 12（1）：40.

[7]" "ZHANG N， LO C W， UTSUNOMIYA T， et al. PDGF-BB and IL-4 co-overexpression is a potential strategy to enhance mesenchymal stem cell-based bone regeneration[J]. Stem Cell Res Ther， 2021， 12（1）：40.

[8]" "SUN Z， FUKUI M， TAKETANI S， et al. Predominant control of PDGF/PDGF receptor signaling in the migration and proliferation of human adipose-derived stem cells under culture conditions with a combination of growth factors[J]. Exp Ther Med， 2024， 27（4）：156.

[9]" "REIS T G， DEL COLLETTO A M S， SILVA L A S， et al. Recombinant human peptide growth factors， bone morphogenetic protein-7（rhBMP7）， and platelet-derived growth factor-BB（rhPDGF-BB） for osteoporosis treatment in an oophorectomized rat model[J]. Biomolecules， 2024， 14（3）：317.

[10]" "YIN Y， TANG Q M， XIE M R， et al. Insights into the mechanism of vascular endothelial cells on bone biology[J]. Biosci Rep， 2021， 41（1）：BSR20203258.

[11]" "HUNG B P， HUTTON D L， KOZIELSKI K L， et al. Platelet-derived growth factor BB enhances osteogenesis of adipose-derived but not bone marrow-derived mesenchymal stromal/stem cells[J]. Stem Cells， 2015， 33（9）：2773-2784.

[12]" "RINDONE A N， KACHNIARZ B， ACHEBE C C， et al. Heparin-conjugated decellularized bone particles promote enhanced osteogenic signaling of PDGF-BB to adipose-derived stem cells in tissue engineered bone grafts[J]. Adv Healthc Mater， 2019， 8（10）：e1801565.

[13]" "LIM S E， ESAIN V， KWAN W， et al. HIF1α-induced PDGFRβ signaling promotes developmental HSC production via IL-6 activation[J]. Exp Hematol， 2017， 46：83-95，e6.

[14]" "JILKA R L， HANGOC G， GIRASOLE G， et al. Increased osteoclast development after estrogen loss： mediation by interleukin-6[J]. Science， 1992， 257（5066）：88-91.

[15]" "ZHANG J K， PAN J， JING W. Motivating role of type H vessels in bone regeneration[J]. Cell Prolif， 2020， 53（9）：e12874.

[16]" "KUSUMBE A P， RAMASAMY S K， ADAMS R H. Coupling of angiogenesis and osteogenesis by a specific vessel subtype in bone[J]. Nature， 2014， 507（7492）：323-328.

[17]" "NOVAK S， MADUNIC J， SHUM L， et al. PDGF inhibits BMP2-induced bone healing[J]. NPJ Regen Med， 2023， 8（1）：3.

[18]" "LIU W W， GUO S， TANG Z， et al. Magnesium promotes bone formation and angiogenesis by enhancing MC3T3-E1 secretion of PDGF-BB[J]. Biochem Biophys Res Commun， 2020， 528（4）：664-670.

[19]" "QIN Q Z， LEE S， PATEL N， et al. Neurovascular coupling in bone regeneration[J]. Exp Mol Med， 2022， 54（11）：1844-1849.

[20]" "GUDER C， GRAVIUS S， BURGER C， et al. Osteoimmunology： a current update of the interplay between bone and the immune system[J]. Front Immunol， 2020， 11：58.

[21]" "SASSE S， SKORSKA A， LUX C A， et al. Angiogenic potential of bone marrow derived CD133+ and CD271+ int-ramyocardial stem cell trans-plantation post MI[J]. Cells， 2019， 9（1）：E78.

[22]" "RAMASAMY S K， KUSUMBE A P， WANG L， et al. Endothelial Notch activity promotes angiogenesis and osteogenesis in bone[J]. Nature， 2014， 507（7492）：376-380.

[23]" "ZHU Y， RUAN Z， LIN Z Y， et al. The association between CD31hiEmcnhi endothelial cells and bone mineral density in Chinese women[J]. J Bone Miner Metab， 2019， 37（6）：987-995.

[24]" "PENG Y， WU S， LI Y S， et al. Type H blood vessels in bone modeling and remodeling[J]. Theranostics， 2020， 10（1）：426-436.

[25]" "HUANG J， YIN H， RAO S S， et al. Harmine enhances type H vessel formation and prevents bone loss in ovariectomized mice[J]. Theranostics， 2018， 8（9）：2435-2446.

[26]" "YAN Z Q， WANG X K， ZHOU Y， et al. H-type blood vessels participate in alveolar bone remodeling during murine tooth extraction healing[J]. Oral Dis， 2020， 26（5）：998-1009.

[27]" "LANGE M， BABCZYK P， TOBIASCH E. Exosomes： a new hope for angiogenesis-mediated bone regeneration[J]. Int J Mol Sci， 2024， 25（10）：5204.

[28]" "DING W G， XU C Y， ZHANG Y G， et al. Advances in the understanding of the role of type-H vessels in the pathogenesis of osteoporosis[J]. Arch Osteoporos， 2020， 15（1）：5.

[29]" "GAO B， DENG R X， CHAI Y， et al. Macrophage-lineage TRAP+ cells recruit periosteum-derived cells for periosteal osteogenesis and regeneration[J]. J Clin Investig， 2019， 129（6）：2578-2594.

[30]" "MELINCOVICI C S， BO■CA A B， ■U■MAN S， et al. Vascular endothelial growth factor（VEGF）-key factor in normal and pathological angiogenesis[J]. Rom J Morphol Embryol， 2018， 59（2）：455-467.

[31]" "PEARLIN， NAYAK S， MANIVASAGAM G， et al. Progress of regenerative therapy in orthopedics[J]. Curr Osteoporos Rep， 2018， 16（2）：169-181.

[32]" "STEGEN S， VAN GASTEL N， CARMELIET G. Bringing new life to damaged bone： the importance of angiogenesis in bone repair and regeneration[J]. Bone， 2015， 70：19-27.

[33]" "CAO H J， ZHENG L Z， WANG N， et al. Src blockage by siRNA inhibits VEGF-induced vascular hyperpemeability and osteoclast activity-an in vitro mechanism study for preventing destructive repair of osteonecrosis[J]. Bone， 2015， 74：58-68.

[34]" "GERBER H P， VU T H， RYAN A M， et al. VEGF couples hypertrophic cartilage remodeling， ossification and angiogenesis during endochondral bone formation[J]. Nat Med， 1999， 5（6）：623-628.

[收稿日期] 2024-06-05