【摘要】 背景 表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）的靶向治療已成為表皮生長因子受體（EGFR）突變晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的規(guī)范治療方案，但臨床發(fā)現(xiàn)了不可避免的原發(fā)性或繼發(fā)性耐藥最終導(dǎo)致了疾病進(jìn)展。為此，尋找早期預(yù)測有效人群的標(biāo)志物和探索延長或逆轉(zhuǎn)繼發(fā)性耐藥的優(yōu)化治療方案成為國內(nèi)外研究重點(diǎn)。目的 依據(jù)國內(nèi)外文獻(xiàn)數(shù)據(jù)系統(tǒng)評價(jià)EGFR-TKI聯(lián)合化療一線治療EGFR突變晚期NSCLC的療效及安全性。方法 計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Embase、Cochrane Library數(shù)據(jù)庫發(fā)布的有關(guān)EGFR-TKI聯(lián)合化療對比單藥EGFR-TKI一線治療EGFR突變晚期NSCLC患者療效及安全性的隨機(jī)對照試驗(yàn)，檢索時(shí)間為建庫至2023年11月。由2名研究者獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取數(shù)據(jù)并評價(jià)納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)，對無進(jìn)展生存期（PFS）、總生存期（OS）、客觀緩解率（ORR）、疾病控制率（DCR）以及≥3級不良反應(yīng)等數(shù)據(jù)收集和分析?；诨€臨床特征進(jìn)行亞組分析，使用RevMan 5.4.1版本進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果 納入符合條件的10項(xiàng)研究，共2 029例患者，其中EGFR-TKI聯(lián)合化療組1 049例患者，單純EGFR-TKI組980例患者。Meta分析結(jié)果顯示，與單純EGFR-TKI組相比，EGFR-TKI聯(lián)合化療組可延長EGFR突變晚期NSCLC患者的PFS（HR=0.54，95%CI=0.49～0.60，Plt;0.000 01）和OS（HR=0.69，95%CI=0.59～0.79，Plt;0.000 01）。與單純EGFR-TKI組相比，EGFR-TKI聯(lián)合化療組可提高EGFR突變晚期NSCLC患者的ORR（OR=1.95，95%CI=1.57～2.42，Plt;0.000 01）和DCR（OR=1.76，95%CI=1.13～2.74，P=0.01）。在伴隨腦轉(zhuǎn)移的患者中，與單純EGFR-TKI治療相比，EGFR-TKI聯(lián)合化療延長EGFR突變晚期NSCLC患者的PFS（HR=0.42，95%CI=0.34～0.52，Plt;0.000 01）和OS（HR=0.69，95%CI=0.51～0.94，P=0.02）。在基線無腦轉(zhuǎn)移的患者中，與單純EGFR-TKI治療相比，EGFR-TKI聯(lián)合化療延長EGFR突變晚期NSCLC患者的PFS（HR=0.62，95%CI=0.53～0.72，Plt;0.000 01）。EGFR-TKI聯(lián)合化療治療EGFR突變晚期NSCLC患者的≥3級不良反應(yīng)發(fā)生率高于單純EGFR-TKI治療（OR=4.25，95%CI=2.74～6.61，Plt;0.000 01）。結(jié)論 EGFR-TKI聯(lián)合化療可顯著延長EGFR突變晚期NSCLC患者的一線PFS及OS，尤其是基線腦轉(zhuǎn)移患者；但不良反應(yīng)發(fā)生率增加，尤其是≥3級血液學(xué)相關(guān)毒副作用發(fā)生率，整體是安全可控的。

【關(guān)鍵詞】 非小細(xì)胞肺癌；表皮生長因子受體突變；表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑；聯(lián)合治療；Meta分析

【中圖分類號】 R 730.26 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】 A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2024.0351

Efficacy and Safety of EGFR-TKI Combined with Chemotherapy for the First-line Treatment of EGFR-mutated Advanced Non-small Cell Lung Cancer：a Meta-analysis

SHI Jian*，WANG Yajing，HOU Ran，HUANG Yajie，DUAN Xiaoyang

Medical Oncology，the Fourth Hospital of Hebei Medical University，Shijiazhuang 050000，China

*Corresponding author：SHI Jian，Chief physician/Professor/Doctoral supervisor；E-mail：shijian6668@126.com

SHI Jian and WANG Yajing are co-first authors

【Abstract】 Background Targeted therapy with epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors（EGFR-TKIs） has become a standardized treatment option for epidermal growth factor receptor（EGFR） mutation-positive advanced non-small cell lung cancer（NSCLC），but clinical findings of unavoidable primary or secondary resistance ultimately lead to disease progression. For this reason，finding markers for early prediction of effective populations and exploring optimized therapeutic regimens to prolong or reverse secondary resistance have become the focus of research at home and abroad. Objective To systematically evaluate the efficacy and safety of EGFR-TKI combined with chemotherapy for the first-line treatment of EGFR-mutated advanced non-small cell lung cancer based on data from domestic and international literature. Methods Three professionally recognized databases，PubMed，Embase，and Cochrane Library，were searched for randomized controlled trials eligible for the efficacy and safety of EGFR-TKI combination chemotherapy versus single-agent EGFR-TKI for the first-line treatment of patients with EGFR-mutated advanced non-small-cell lung cancer published from the time of construction to November 2023.Data on progression-free survival（PFS），overall survival（OS），objective remission rate（ORR），disease control rate（DCR），and grade≥3 adverse events were collected and analyzed by two investigators who independently screened the literature，extracted the data，and evaluated the risk of bias of the included studies. Subgroup analyses were performed based on baseline clinical characteristics，and data were statistically analyzed using RevMan 5.4.1. Results Ten eligible studies with a total of 2 029 patients were included，including 1 049 patients in the experimental group of EGFR-TKI combined with standard chemotherapy；and 980 patients in the control group of EGFR-TKI alone. Meta-analysis showed that compared with EGFR-TKI monotherapy，EGFR-TKI combination chemotherapy prolonged PFS（HR=0.54，95%CI=0.49-0.60，Plt;0.000 01） and OS（HR=0.69，95%CI=0.59-0.79，Plt;0.000 01）. Compared with EGFR-TKI monotherapy，EGFR-TKI combination chemotherapy improved ORR（OR=1.95，95%CI=1.57-2.42，Plt;0.000 01） and DCR（OR=1.76，95%CI=1.13-2.74，P=0.01） in patients with advanced NSCLC with EGFR mutations. In patients with concomitant brain metastases，EGFR-TKI combination chemotherapy prolonged PFS（HR=0.42，95%CI=0.34-0.52，Plt;0.000 01） and OS（HR=0.69，95%CI=0.51-0.94，P=0.02） in patients with EGFR-mutated advanced NSCLC compared with single-agent EGFR-TKI treatment.In patients without brain metastases at baseline，EGFR-TKI combination chemotherapy prolonged PFS compared with single-agent EGFR-TKI treatment in patients with advanced NSCLC with EGFR mutations（HR=0.62，95%CI=0.53-0.72，Plt;0.000 01）. The incidence of grade ≥3 adverse reactions was higher with EGFR-TKI combination chemotherapy than with single-agent EGFR-TKI treatment in patients with advanced NSCLC with EGFR mutations（OR=4.25，95%CI=2.74-6.61，Plt;0.000 01）. The incidence of grade ≥3 adverse reactions was higher in the combination therapy group than in the monotherapy group. Conclusion EGFR-TKI combination chemotherapy significantly prolongs first-line PFS and OS in EGFR-mutated advanced non-small cell lung cancer，especially in patients with baseline brain metastases. The incidence of adverse events was increased in the combination therapy group，particularly the incidence of grade ≥3 hematologic toxicity，but was overall safe and manageable.

【Key words】 Non-small cell lung cancer；Epidermal growth factor receptor mutations；Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors；Combination therapy；Meta-analysis

肺癌的發(fā)病率在全球高居首位，是癌癥死亡的首要原因［1］。非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）是肺癌最常見的組織學(xué)類型，約占所有肺癌的85%［2］。表皮生長因子受體（EGFR）的異常激活可以通過啟動MAPK、PI3K-AKT及STAT3/5等信號通路促進(jìn)細(xì)胞的增殖及轉(zhuǎn)移［3］。EGFR作為NSCLC常見的致癌驅(qū)動基因，尤其是在不吸煙的亞洲女性肺腺癌患者中，EGFR突變率高達(dá)67%［4］，其中EGFR 19外顯子的缺失突變和EGFR 21外顯子L858R突變是常見的突變類型，約占EGFR突變的90%［5］。因此，針對表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）的開發(fā)使NSCLC的傳統(tǒng)治療模式產(chǎn)生了巨大變革。

既往眾多臨床試驗(yàn)表明，EGFR-TKI的一線治療療效優(yōu)于傳統(tǒng)的含鉑雙藥化療，使中位無進(jìn)展生存期（PFS）延長至9～19個(gè)月，且毒副作用發(fā)生率更低，因其良好的療效及較高的耐受性，EGFR-TKI已被美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南推薦為EGFR突變NSCLC患者的一線治療［5-6］。然而，EGFR-TKI的治療效果在不同患者間有顯著差異，無論初始的治療效果如何，絕大多數(shù)患者會不可避免地出現(xiàn)獲得性耐藥，尤其是第三代EGFR-TKI耐藥后機(jī)制更復(fù)雜且耐藥后無標(biāo)準(zhǔn)的治療方案［7］，這給一線治療的長期獲益帶來巨大挑戰(zhàn)。究其原因，考慮為EGFR突變的NSCLC具有顯著的腫瘤異質(zhì)性，EGFR野生型及突變型細(xì)胞亞群可以存在于同一原發(fā)NSCLC中，EGFR突變的細(xì)胞亞群中可能攜帶不同的共突變［8］。具有不同遺傳背景的細(xì)胞亞群對不同的治療藥物敏感。因此，覆蓋各種亞群提高腫瘤的緩解率及防止耐藥性產(chǎn)生的優(yōu)化治療策略成為研究重點(diǎn)，在無新藥上市之前，對聯(lián)合治療的模式進(jìn)行探索確有必要。

化療作為傳統(tǒng)的治療方式，直接殺死腫瘤細(xì)胞發(fā)揮抗腫瘤作用。臨床前研究表明化療與EGFR-TKI的聯(lián)合治療可以延緩獲得性耐藥的產(chǎn)生，培美曲塞可以通過抑制胸苷酸合成酶介導(dǎo)的胸苷酸代謝，延緩吉非替尼的耐藥［9］。LA MONICA等［10］研究表明培美曲塞可減少EGFR T790M突變及上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化介導(dǎo)的EGFR-TKI耐藥。既往多項(xiàng)研究表明，年齡、吸煙史、美國東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）評分、種族、腦轉(zhuǎn)移、EGFR突變類型等多種臨床病理特征是影響不同治療效果的相關(guān)因素［11-12］。眾多臨床研究在一線環(huán)境中證實(shí)EGFR-TKI聯(lián)合化療可延長患者的PFS，但對于總生存期（OS）的獲益并未取得一致的結(jié)果，且對于合并腦轉(zhuǎn)移患者的生存獲益尚存在爭議。本研究旨在回顧已發(fā)表的隨機(jī)對照試驗(yàn)，系統(tǒng)評價(jià)聯(lián)合治療的生存獲益，并根據(jù)臨床特征進(jìn)行亞組分析，以期確定聯(lián)合治療的潛在獲益人群，為臨床治療方案的個(gè)體化選擇提供客觀依據(jù)。本研究PROSPERO注冊號為CRD42023474650。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Embase、Cochrane Library數(shù)據(jù)庫發(fā)布的所有符合EGFR-TKI聯(lián)合化療對比單藥EGFR-TKI一線治療EGFR突變晚期NSCLC患者療效及安全性的文章，檢索關(guān)鍵詞包括“Carcinoma，Non-Small-Cell Lung、non small cell lung cancer、NSCLC、EGFR、epidermal growth factor receptor、Tyrosine Kinase Inhibitors、chemotherapy、Pemetrexed、Cisplatin、Nidaplatin、Gemcitabine、Carboplatin、first-line、combined、randomized controlled trial”等以及多個(gè)相關(guān)主題詞。為了更全面地檢索相關(guān)文章，同時(shí)審查原始研究中引用的參考文獻(xiàn)。檢索時(shí)間為建庫至2023年11月。PubMed檢索策略可掃描本文首頁二維碼查看。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 研究類型：英文發(fā)表的隨機(jī)對照試驗(yàn)。

1.2.2 研究對象：經(jīng)病理學(xué)診斷的未經(jīng)系統(tǒng)全身治療的EGFR突變晚期NSCLC患者。

1.2.3 干預(yù)措施：試驗(yàn)組為EGFR-TKI聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療，對照組為單純EGFR-TKI治療。

1.2.4 結(jié)局指標(biāo)：主要結(jié)局為PFS、OS；次要結(jié)局為客觀緩解率（ORR）、疾病控制率（DCR）；安全性為≥3級不良反應(yīng)（AEs）發(fā)生情況。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）研究中不包括EGFR-TKI聯(lián)合化療；（2）非一線治療；（3）文獻(xiàn)類型為回顧性研究、綜述、病例報(bào)告、基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)、薈萃分析、會議摘要或非英文出版物；（4）缺少完整數(shù)據(jù)或全文。

1.4 文獻(xiàn)篩選及數(shù)據(jù)提取

由2名研究者根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立進(jìn)行文章篩選及數(shù)據(jù)提取，若提取過程中出現(xiàn)分歧，則由更高職稱研究者第三方謹(jǐn)慎協(xié)商判定。提取數(shù)據(jù)如下：第一作者、試驗(yàn)名稱、試驗(yàn)設(shè)計(jì)、發(fā)表年份、國家、治療方案、樣本量、臨床特征（EGFR突變類型、性別、年齡、吸煙史、基線ECOG評分、腦轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移、組織學(xué)類型、臨床分期）、療效（PFS、OS、ORR、DCR）以及毒副作用（≥3級AEs）。若文章中未提供部分信息，則嘗試聯(lián)系研究作者以獲取更多信息，如果仍無法獲得，描述為未報(bào)告（not reported，NR）。

1.5 結(jié)局評估

根據(jù)實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）1.1評估［13］，療效分為完全緩解（ CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）、疾病進(jìn)展（PD）。ORR=（CR+PR）/總例數(shù)×100%；DCR=（CR+PR+SD）/總例數(shù)×100%。

1.6 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估

使用Cochrane系統(tǒng)評價(jià)手冊5.1.0中推薦的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估工具對納入的隨機(jī)對照試驗(yàn)進(jìn)行質(zhì)量評估，主要包括7項(xiàng)內(nèi)容：隨機(jī)序列的生成、分配隱藏、受試者及研究者的盲法、研究結(jié)果評估的盲法、結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)的完整性、研究結(jié)果的選擇性報(bào)告以及其他偏倚來源。由2名研究者根據(jù)評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立進(jìn)行質(zhì)量評估，若匯總時(shí)出現(xiàn)分歧則協(xié)商解決。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

使用RevMan 5.4.1版本進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，生存資料采用風(fēng)險(xiǎn)比（HR）、二分類資料應(yīng)用優(yōu)勢比（OR）表示并計(jì)算95%可信區(qū)間（CI）。研究間異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)或I2值進(jìn)行評估，若Pgt;0.05或I2lt;50%，則采用固定效應(yīng)模型，反之，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型。若研究間存在顯著異質(zhì)性，應(yīng)用Stata 16MP版本進(jìn)行逐一剔除的敏感性分析確定異質(zhì)性來源。根據(jù)EGFR突變類型、基線有無腦轉(zhuǎn)移以及其他臨床特征進(jìn)行亞組分析，以Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對PFS、OS繪制漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初檢共獲得2 205篇相關(guān)文獻(xiàn)，剔除重復(fù)文獻(xiàn)后剩余1 685篇文獻(xiàn)；通過閱讀標(biāo)題及摘要后，剩余107篇文獻(xiàn)；最后經(jīng)閱讀全文最終納入10項(xiàng)研究，包括12篇文獻(xiàn)［14-25］，其中YANG等［16］、CHENG等［21］分別報(bào)告同一試驗(yàn)NCT01469000的PFS和OS，MIYAUCHI等［15］和HOSOMI等［18］分別報(bào)告同一試驗(yàn)NEJ009的PFS和OS。研究篩選具體流程見圖1。

2.2 納入文獻(xiàn)的主要特征

10項(xiàng)研究［14-25］共包括2 029例患者（試驗(yàn)組：

1 049例；對照組：980例），亞洲及非亞洲人群均被納入研究。其中6項(xiàng)研究［14-21］比較吉非替尼聯(lián)合以培美曲塞為基礎(chǔ)的化療與吉非替尼作為一線治療的療效，2項(xiàng)研究［22-23］比較?？颂婺崧?lián)合化療對比單藥?？颂婺岬寞熜?，1項(xiàng)研究［24］分析厄洛替尼聯(lián)合化療的療效，F(xiàn)LAURA2研究［25］分析三代EGFR-TKI奧希替尼聯(lián)合化療對比單藥奧希替尼的療效。所有研究描述了納入患者的EGFR突變類型；4項(xiàng)研究［14-15，17-18，25］分析了腦轉(zhuǎn)移患者聯(lián)合治療的療效。納入研究的詳細(xì)基本特征見表1，納入研究的生存分析資料見表2。

2.3 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估

運(yùn)用Cochrane系統(tǒng)評價(jià)手冊中的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估工具對納入的10項(xiàng)研究進(jìn)行評估，在RevMan 5.4.1中構(gòu)建了偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖及匯總表，見圖2、3，結(jié)果顯示所有納入的研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)較低。

2.4 Meta分析

2.4.1 PFS：納入的10項(xiàng)研究［14-25］均報(bào)告了PFS，研究間異質(zhì)性較低（I2=8%，P=0.37），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，與EGFR-TKI單藥治療相比，EGFR-TKI聯(lián)合化療可延長EGFR突變晚期NSCLC患者的PFS（HR=0.54，95%CI=0.49～0.60，Plt;0.000 01），見圖4。

7項(xiàng)研究［14-19，21，23，25］報(bào)告了EGFR 19Del突變?nèi)巳旱腜FS，研究間異質(zhì)性較低（I2=10%，P=0.35），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，與EGFR-TKI單藥治療相比，EGFR-TKI聯(lián)合化療可延長攜帶EGFR 19Del突變晚期NSCLC患者的PFS（HR=0.54，95%CI=0.46～0.62，Plt;0.000 01）。6項(xiàng)研究［14-16，18-19，21，23，25］報(bào)告了EGFR L858R突變?nèi)巳旱腜FS，研究間異質(zhì)性較低（I2=0，P=0.63），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，與EGFR-TKI單藥治療相比，EGFR-TKI聯(lián)合化療可延長攜帶EGFR L858R突變晚期NSCLC患者的PFS（HR=0.54，95%CI=0.45～0.66，Plt;0.000 01），見圖5。

4項(xiàng)研究［14-15，17-18，25］共納入539例基線腦轉(zhuǎn)移患者，研究間異質(zhì)性較低（I2=0，P=0.53），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，在伴隨腦轉(zhuǎn)移患者中，與單藥EGFR-TKI治療相比，EGFR-TKI聯(lián)合化療可延長患者的PFS（HR=0.42，95%CI=0.34～0.52，Plt;0.000 01）；5項(xiàng)研究［15，17-18，22-23，25］報(bào)告了基線無腦轉(zhuǎn)移患者的PFS，共涉及1 106例患者，研究間異質(zhì)性較低（I2=0，P=0.41），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，在基線無腦轉(zhuǎn)移患者中，與單藥EGFR-TKI治療相比，EGFR-TKI聯(lián)合化療可延長患者的PFS（HR=0.62，95%CI=0.53～0.72，Plt;0.000 01），見圖6。另外，與基線無腦轉(zhuǎn)移患者相比，基線腦轉(zhuǎn)移患者在EGFR-TKI聯(lián)合化療中有更顯著的PFS獲益，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.005）。

此外，還根據(jù)性別、年齡、基線ECOG評分、吸煙狀況、是否亞洲人群分為不同亞組進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示在所有亞組中EGFR-TKI聯(lián)合化療可延長患者的PFS（Plt;0.05），見表3。其中在年齡lt;65歲亞組中，研究間存在中等異質(zhì)性（I2=65%，P=0.01），敏感性分析表明排除任一研究后結(jié)果依舊穩(wěn)健。

2.4.2 OS：納入的9項(xiàng)研究［14-24］報(bào)告了OS的結(jié)果且均是分析一代EGFR-TKI聯(lián)合化療的療效。研究間異質(zhì)性較低（I2=38%，P=0.11），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，與EGFR-TKI單藥治療相比，EGFR-TKI聯(lián)合化療可延長患者的OS（HR=0.69，95%CI=0.59～0.79，Plt;0.000 01），見圖7。

在基于NSCLC患者攜帶的EGFR突變類型進(jìn)行的亞組分析中，EGFR-TKI單藥治療和EGFR-TKI聯(lián)合化療的OS比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（EGFR 19Del亞組：HR=0.59，95%CI=0.31～1.12，P=0.11；EGFR L858R突變亞組：HR=0.88，95%CI=0.63～1.21，P=0.43），見圖8。其中，關(guān)于EGFR 19Del亞組患者的OS分析異質(zhì)性較高，但考慮僅納入2項(xiàng)研究［14-15，18］，未進(jìn)行敏感性分析，考慮研究間異質(zhì)性與納入患者類型有關(guān)，HOU等［14］研究僅涉及基線腦轉(zhuǎn)移患者。

2項(xiàng)研究［14-15，18］報(bào)告基線腦轉(zhuǎn)移患者的OS結(jié)果，3項(xiàng)研究［15，22-23］報(bào)告基線無腦轉(zhuǎn)移患者的OS結(jié)果。Meta分析結(jié)果顯示，在基線腦轉(zhuǎn)移患者中，與EGFR-TKI單藥治療相比，EGFR-TKI聯(lián)合化療可延長患者的OS（HR=0.69，95%CI=0.51～0.94，P=0.02）；而在基線無腦轉(zhuǎn)移患者中，EGFR-TKI單藥治療和EGFR-TKI聯(lián)合化療的OS比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義HR=0.79，95%CI=0.63～1.00，P=0.05），見圖9。

8項(xiàng)研究［14-23］報(bào)告了亞洲人群的OS結(jié)果，研究間存在中等異質(zhì)性（I2=45%，P=0.08），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，在亞洲人群中，與單藥EGFR-TKI相比，EGFR-TKI聯(lián)合化療可延長患者的OS（HR=0.69，95%CI=0.60～0.80，Plt;0.000 01），見圖10。

2.4.3 ORR：10項(xiàng)研究［14-25］報(bào)告了ORR，見表2。研究間異質(zhì)性較低（I2=0，P=0.62），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，與單純EGFR-TKI組相比，EGFR-TKI聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療組可提高EGFR突變晚期NSCLC患者的ORR（OR=1.95，95%CI=1.57～2.42，Plt;0.000 01），見圖11。

2.4.4 DCR：7項(xiàng)研究［14，16，19，20-23，25］報(bào)告了DCR，見表2。研究間異質(zhì)性較低（I2=0，P=0.57），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，與單純EGFR-TKI組相比，EGFR-TKI聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療組可提高EGFR突變晚期NSCLC患者的DCR（OR=1.76，95%CI=1.13～2.74，P=0.01），見圖12。

2.4.5 安全性：納入的10項(xiàng)研究［14-25］均報(bào)告了≥3級AEs，見表4。兩組在肝功能障礙/轉(zhuǎn)氨酶升高（P=0.43）及皮疹（P=0.50）發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。EGFR-TKI聯(lián)合化療白細(xì)胞減少（OR=8.00，95%CI=2.02～31.75，P=0.003）、中性粒細(xì)胞減少（OR=10.18，95%CI=2.42～42.78，P=0.002）、貧血（OR=11.02，95%CI=4.26～28.47，Plt;0.000 01）、血小板減少（OR=10.42，95%CI=3.14～34.60，P=0.000 1）、厭食（OR=5.30，95%CI=2.1～13.38，P=0.000 4）以及腹瀉（OR=2.26，95%CI=1.31～3.92，P=0.003）發(fā)生率高于EGFR-TKI單藥治療。EGFR-TKI聯(lián)合化療治療EGFR突變晚期NSCLC患者的≥3級AEs總體發(fā)生率高于單純EGFR-TKI治療，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=4.25，95%CI=2.74～6.61，Plt;0.000 01），見圖13。

2.5 發(fā)表偏倚及敏感性分析

因?yàn)榧{入的研究數(shù)量有限（n=10），未采用Egger's檢驗(yàn)探索發(fā)表偏倚來源，運(yùn)用漏斗圖進(jìn)行PFS及OS的發(fā)表偏倚檢測，結(jié)果顯示每項(xiàng)研究的分散點(diǎn)基本均勻?qū)ΨQ分布在倒漏斗圖中，表明存在發(fā)表偏倚的可能性較小。另外，還針對異質(zhì)性較高的結(jié)果（I2gt;50%），進(jìn)行逐一剔除的敏感性分析，結(jié)果顯示，除安全性分析中肝功能障礙/轉(zhuǎn)氨酶升高亞組結(jié)果不穩(wěn)健外，其余結(jié)果指標(biāo)均提示穩(wěn)健，肝功能障礙/轉(zhuǎn)氨酶升高亞組的異質(zhì)性來源可能是NEJ009研究［15，18］，因?yàn)樵摻M中單藥EGFR-TKI的肝功能障礙發(fā)生率高于聯(lián)合治療組，排除該研究后，其結(jié)局依舊穩(wěn)健。

3 討論

NSCLC的發(fā)病率仍然呈上升趨勢，尤其是新型抗腫瘤藥物開發(fā)以來，患者有效生存期的延長，不可避免地發(fā)生繼發(fā)性耐藥，成為癌癥相關(guān)死亡的首要原因，為全球帶來巨大的社會經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。眾多學(xué)者為克服這一困境，對多種聯(lián)合治療方案進(jìn)行探索，臨床前研究表明，細(xì)胞毒性藥物與EGFR-TKI的聯(lián)用可協(xié)同誘導(dǎo)細(xì)胞死亡并且抑制血管內(nèi)皮生長因子誘導(dǎo)的異常血管生成，從而達(dá)到改善瘤內(nèi)藥物遞送的目的［26］。目前在全球已經(jīng)進(jìn)行了多項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)評估EGFR-TKI聯(lián)合化療在一線環(huán)境中的療效及安全性。

為了更好地了解聯(lián)合治療的療效，本研究納入10項(xiàng)研究評估EGFR-TKI聯(lián)合化療對比單藥EGFR-TKI對EGFR突變晚期NSCLC的療效及安全性，同時(shí)根據(jù)臨床病理特征進(jìn)行亞組分析，結(jié)果表明EGFR-TKI聯(lián)合化療對比EGFR-TKI單藥顯著改善了NSCLC患者的ORR及DCR，延長了患者的PFS及OS。與WU等［27］關(guān)于一代EGFR-TKI的薈萃分析結(jié)果一致，特別指出雙藥化療及同步化療與更好的OS獲益相關(guān)。但ZHU等［28］薈萃分析未顯示出聯(lián)合治療組的DCR及OS獲益。分析這一原因可能是后者納入的樣本量較少，后續(xù)治療強(qiáng)度欠佳，并未嚴(yán)格限制EGFR突變?nèi)后w等導(dǎo)致最終OS獲益不明顯。既往研究表明，在化療聯(lián)合EGFR-TKI和單藥EGFR-TKI治療組中獲得性EGFR T790M突變的發(fā)生率相似，而且后續(xù)應(yīng)用三代EGFR-TKI的PFS在兩組之間也沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異［14］，這可能是一線PFS獲益最終轉(zhuǎn)化為OS獲益的潛在原因。

EGFR 19Del與EGFR L858R突變的患者是兩個(gè)不同的疾病群體，既往有研究表明，奧希替尼和一代EGFR-TKI的聯(lián)合化療分別是EGFR 19Del與EGFR L858R突變的晚期NSCLC患者的首選一線治療［29］。本研究分析數(shù)據(jù)也同樣支持上述結(jié)果，兩個(gè)亞組在聯(lián)合治療組均可以獲得顯著的PFS獲益且兩亞組之間無顯著差異，盡管與攜帶EGFR L858R突變的患者相比，攜帶EGFR19Del的NSCLC患者有更好的OS獲益趨勢但差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（HR=0.59與0.88）。然而MOSCA等［30］薈萃分析表明，EGFR 19Del的患者在單藥三代EGFR-TKI治療中可以獲得顯著PFS及OS的獲益（OS：HR=0.67，95%CI=0.51～0.87），在攜帶EGFR L858R突變的患者中三代EGFR-TKI無明顯的OS獲益，而本研究表明聯(lián)合治療組可以降低攜帶EGFR L858R突變患者12%的死亡風(fēng)險(xiǎn)（HR=0.88與1.00）。因此，三代EGFR-TKI似乎是攜帶EGFR 19Del NSCLC患者的優(yōu)選治療方案，而對于EGFR L858R突變的患者EGFR-TKI聯(lián)合化療方案可能療效更好，但是總體來說，攜帶EGFR L858R突變晚期NSCLC患者預(yù)后更差。EGFR 19Del與EGFR L858R突變NSCLC患者之間的不同基因組景觀可以間接解釋這一現(xiàn)象。既往研究表明，在一、二代EGFR-TKI治療進(jìn)展后，與攜帶L858R突變的患者相比，攜帶EGFR19DeL的患者，尤其是E746_A750del亞型的患者具有更高的獲得性T790M突變頻率，以至于后線治療中奧希替尼的應(yīng)用促進(jìn)更好的OS［31-32］。而EGFR L858R突變的患者更易攜帶伴隨突變［33］，從而導(dǎo)致腫瘤異質(zhì)性增加或者生存信號通路的旁路激活，對生存產(chǎn)生負(fù)面影響?；熆梢詼p少EGFR-TKI治療對于細(xì)胞亞群的選擇性壓力，非選擇性殺傷預(yù)先存在的部分耐藥細(xì)胞群并且可以上調(diào)轉(zhuǎn)化生長因子α（TGF-α）表達(dá)和釋放，促進(jìn)EGFR通路的激活從而增加EGFR-TKI的抗腫瘤作用［34］。既往多項(xiàng)回顧性研究也表明，合并腫瘤蛋白p53（TP53）突變或腫瘤突變負(fù)荷增加是單藥EGFR-TKI治療療效欠佳的預(yù)測因子，強(qiáng)化的一線治療，如聯(lián)合化療可能是該類型患者的有效治療方式［35-37］。此外，ZHOU等［38］研究發(fā)現(xiàn)與EGFR 19DeL患者相比，攜帶EGFR L858R突變的患者存在更高水平的基線程序性細(xì)胞死亡蛋白配體1（PD-L1）表達(dá)及CD8+耗竭T淋巴細(xì)胞浸潤，導(dǎo)致對EGFR-TKI的治療效果欠佳，但對免疫治療聯(lián)合抗血管生成治療的敏感性可能更高。因此，基于分子檢測技術(shù)的發(fā)展，在未來根據(jù)基因組景觀及免疫學(xué)微環(huán)境給予患者個(gè)體化的聯(lián)合治療方案以及尋找EGFR-TKI聯(lián)合化療的最佳獲益人群是未來研究的重點(diǎn)。

腦轉(zhuǎn)移是單藥EGFR-TKI療效不良的預(yù)測因子，目前三代EGFR-TKI因其優(yōu)越的顱內(nèi)療效已被歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會推薦為EGFR陽性NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的首選一線治療［39］。然而，在FLAURA及FLAURA中國研究中基線腦轉(zhuǎn)移患者應(yīng)用三代EGFR-TKI的OS獲益均不顯著［40-41］。一項(xiàng)薈萃分析也表明在腦轉(zhuǎn)移亞組中，相比于一代EGFR-TKI，三代EGFR-TKI并未帶來OS獲益（HR=0.88，95%CI=0.65～1.21）［30］。本研究結(jié)果可能為基線腦轉(zhuǎn)移患者提供了一種潛在替代的一線治療方案，在基線伴有腦轉(zhuǎn)移的患者應(yīng)用EGFR-TKI聯(lián)合化療具有更好的PFS（HR=0.42，95%CI=0.34～0.52，Plt;0.000 01）及OS獲益（HR=0.69，95%CI=0.51～0.94，P=0.02）。此外，既往多項(xiàng)薈萃分析表明，在基線腦轉(zhuǎn)移患者中，EGFR-TKI聯(lián)合抗血管生成也沒有帶來OS獲益（HR=0.69，95%CI=0.46～1.02，P=0.06）［30，42］，因此，一代EGFR-TKI聯(lián)合化療可能是基線腦轉(zhuǎn)移患者的最佳一線治療選擇，但應(yīng)該謹(jǐn)慎解讀這一結(jié)果，因?yàn)闃颖玖枯^少，僅涉及兩項(xiàng)研究，仍需大型前瞻性研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

亞裔及非亞裔患者在EGFR突變頻率、疾病特點(diǎn)、對治療的反應(yīng)中存在明顯差異［43］。本研究根據(jù)亞裔及非亞裔進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示在聯(lián)合治療過程中兩亞組均有顯著的PFS獲益。此外，在亞洲人群中，聯(lián)合治療組也與更好的OS相關(guān)。研究表明EGFR突變晚期NSCLC患者應(yīng)用EGFR-TKI聯(lián)合化療一線治療的反應(yīng)不受種族的影響。在FLAURA研究中［40］，預(yù)先分層的亞洲及非亞洲患者中無進(jìn)展生存風(fēng)險(xiǎn)比也相似，然而，在死亡風(fēng)險(xiǎn)比方面，兩亞組之間卻存在巨大差異（亞洲組：HR=1.00，95%CI=0.75～1.32；非亞洲組：HR=0.54，95%CI=0.38～0.77），這一結(jié)局可能與社會經(jīng)濟(jì)因素或醫(yī)療保健差異等有關(guān)。因此，對于亞洲患者來說，一代EGFR-TKI聯(lián)合化療可能是三代EGFR-TKI一線治療的潛在替代方案，尤其是對于醫(yī)療保健不完善或相對貧困的國家。

在嚴(yán)重不良反應(yīng)的分析中，與單藥EGFR-TKI相比，聯(lián)合治療組顯著增加了≥3級AEs發(fā)生率（Plt;0.000 01），尤其是血液學(xué)相關(guān)毒性的發(fā)生率更高，其次是胃腸道毒性，這與既往報(bào)道的化療所致的常見毒副作用類似，可能與細(xì)胞毒性藥物非選擇性抑制細(xì)胞增殖有關(guān)。在EGFR-TKI引起的毒性方面，如≥3級皮疹及肝功能障礙無顯著差異，說明化療并沒有增加EGFR-TKI的毒性。除了聯(lián)合治療方案探索之外，如何準(zhǔn)確管理增加的毒副作用，也是需要重視的問題。目前已有多種藥物治療措施來治療特異性毒副作用，而開發(fā)新型靶向藥物特異性載體可能成為提高療效并減輕毒副作用發(fā)生的潛在方法。幾項(xiàng)臨床前研究已經(jīng)證明通過藥物修飾增加藥物的選擇性遞送，可以減少毒副作用的發(fā)生。為提高靶病灶的選擇性及滲透性，ZHU等［44］研究團(tuán)隊(duì)將串聯(lián)納米膠束Angiopep-2與多西紫杉醇結(jié)合促進(jìn)了化療藥物的滲透及腫瘤細(xì)胞攝取，增強(qiáng)了神經(jīng)膠質(zhì)瘤的殺傷作用，提供了高效且特異性的化療且?guī)缀鯖]有毒副作用。LI等［45］將索拉非尼與載脂蛋白E肽交聯(lián)修飾形成新型ApoE-Ms-SF用于治療肝細(xì)胞癌，體外細(xì)胞試驗(yàn)表明可以通過增加靶病灶的藥物濃度、延長循環(huán)時(shí)間等增強(qiáng)血管生成的抑制作用、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡并減少毒副作用的發(fā)生。因此，相信針對EGFR-TKI的靶向納米藥物的開發(fā)，可以為患者帶來高效減毒的新方案。

本研究仍有一些局限性：（1）納入的研究有限，僅1篇關(guān)于三代EGFR-TKI聯(lián)合化療一線治療療效的研究，未對一代EGFR-TKI聯(lián)合化療與三代EGFR-TKI聯(lián)合化療進(jìn)行亞組分析；（2）本研究的結(jié)果，尤其是亞組分析，僅涉及納入研究的部分患者且各研究之間的分層因素不同，這可能對結(jié)果產(chǎn)生影響；（3）OS的結(jié)果可能會因?yàn)楹缶€治療方案的選擇或治療強(qiáng)度而受到影響，而本研究并不能對此進(jìn)行分析；（4）可能某些特定亞組適合聯(lián)合治療，但納入的某些研究未對這些亞組進(jìn)行事前設(shè)定，而且治療方案之間的療效比較僅是HR值之間的間接比較，這可能會影響亞組分析的結(jié)果；（5）兩項(xiàng)研究的HR及95%CI是根據(jù)TIERNEY等［46］提出的方法推導(dǎo)的，可能不具有直接從原始研究的生存曲線中提取數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性。

4 小結(jié)

在EGFR突變晚期NSCLC患者的一線治療中，與單藥EGFR-TKI相比，EGFR-TKI聯(lián)合化療可顯著延長患者的PFS、OS，并改善ORR、DCR。聯(lián)合治療的嚴(yán)重毒副作用發(fā)生率有所增加，尤其是血液學(xué)相關(guān)毒副作用，但可耐受。臨床特征的亞組分析表明，與基線非腦轉(zhuǎn)移患者相比，基線腦轉(zhuǎn)移亞組聯(lián)合治療有更好的PFS及OS獲益，而年齡、ECOG評分、性別、種族、吸煙史等臨床特征與PFS獲益無顯著關(guān)系。對于基線腦轉(zhuǎn)移、攜帶EGFR L858R突變以及亞洲患者來說，EGFR-TKI聯(lián)合化療可能是標(biāo)準(zhǔn)一線治療的潛在替代治療方案，而對于攜帶EGFR 19Del的患者三代EGFR-TKI能夠帶來更大的OS獲益，仍是首選治療方案。在未來應(yīng)該將EGFR突變類型、基線腦轉(zhuǎn)移、種族、合并TP53突變、腫瘤突變負(fù)荷等作為預(yù)先分層因素進(jìn)行大型前瞻性臨床研究驗(yàn)證研究結(jié)果，從而指導(dǎo)臨床的一線治療選擇。

作者貢獻(xiàn)：史健負(fù)責(zé)文章的修訂，把控論文的質(zhì)量，對文章整體負(fù)責(zé)；王亞靜負(fù)責(zé)文章的設(shè)計(jì)與構(gòu)思、圖表的制作、結(jié)果解讀及文章的撰寫；侯冉、黃婭婕和段曉陽負(fù)責(zé)文獻(xiàn)檢索策略的制定、文獻(xiàn)篩選、數(shù)據(jù)提取以及風(fēng)險(xiǎn)偏倚的評估。

本文無利益沖突。

參考文獻(xiàn)

SIEGEL R L，MILLER K D，WAGLE N S，et al. Cancer statistics，2023［J］. CA Cancer J Clin，2023，73（1）：17-48. DOI：10.3322/caac.21763.

TESTA U，CASTELLI G，PELOSI E. Lung cancers：molecular characterization，clonal heterogeneity and evolution，and cancer stem cells［J］. Cancers，2018，10（8）：248. DOI：10.3390/cancers10080248.

MITSUDOMI T，YATABE Y. Mutations of the epidermal growth factor receptor gene and related genes as determinants of epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors sensitivity in lung cancer［J］. Cancer Sci，2007，98（12）：1817-1824. DOI：10.1111/j.1349-7006.2007.00607.x.

LI S Y，CHOI Y L，GONG Z L，et al. Comprehensive characterization of oncogenic drivers in Asian lung adenocarcinoma［J］. J Thorac Oncol，2016，11（12）：2129-2140. DOI：10.1016/j.jtho.2016.08.142.

TIAN X L，GU T X，LEE M H，et al. Challenge and countermeasures for EGFR targeted therapy in non-small cell lung cancer［J］. Biochim Biophys Acta Rev Cancer，2022，1877（1）：188645. DOI：10.1016/j.bbcan.2021.188645.

ETTINGER D S，WOOD D E，AISNER D L，et al. NCCN guidelines? insights：non-small cell lung cancer，version 2. 2023［J］. J Natl Compr Canc Netw，2023，21（4）：340-350. DOI：10.6004/jnccn.2023.0020.

FU K，XIE F C，WANG F，et al. Therapeutic strategies for EGFR-mutated non-small cell lung cancer patients with osimertinib resistance［J］. J Hematol Oncol，2022，15（1）：173. DOI：10.1186/s13045-022-01391-4.

CAI W J，LIN D M，WU C Y，et al. Intratumoral heterogeneity of ALK-rearranged and ALK/EGFR coaltered lung adenocarcinoma［J］. J Clin Oncol，2015，33（32）：3701-3709. DOI：10.1200/JCO.2014.58.8293.

CHEN Y，ZHANG C，JIN S D，et al. Pemetrexed induces ROS generation and cellular senescence by attenuating TS-mediated thymidylate metabolism to reverse gefitinib resistance in NSCLC［J］. J Cell Mol Med，2023，27（14）：2032-2044. DOI：10.1111/jcmm.17799.

LA MONICA S，MADEDDU D，TISEO M，et al. Combination of gefitinib and pemetrexed prevents the acquisition of TKI resistance in NSCLC cell lines carrying EGFR-activating mutation［J］. J Thorac Oncol，2016，11（7）：1051-1063. DOI：10.1016/j.jtho.2016.03.006.

YANG F，ZHANG W G，SHANG X L，et al. Comparison of the efficacy and safety of first-line treatments based on clinicopathological characteristics for patients with advanced epidermal growth factor receptor mutated non-small-cell lung cancer：a systematic review and network meta-analysis［J］. Crit Rev Oncol Hematol，2022，177：103760. DOI：10.1016/j.critrevonc.2022.103760.

LIN J H，LIN D，XU L，et al. The association between clinical prognostic factors and epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor（EGFR-TKI）efficacy in advanced non-small-cell lung cancer patients：a retrospective assessment of 94 cases with EGFR mutations［J］. Oncotarget，2017，8（2）：3412-3421. DOI：10.18632/oncotarget.13787.

WATANABE H，OKADA M，KAJI Y，et al. New response evaluation criteria in solid tumours-revised RECIST guideline（version 1.1）［J］. Gan To Kagaku Ryoho，2009，36（13）：2495-2501.

HOU X，LI M C，WU G W，et al. Gefitinib plus chemotherapy vs gefitinib alone in untreated EGFR-mutant non-small cell lung cancer in patients with brain metastases：the GAP BRAIN open-label，randomized，multicenter，phase 3 study［J］. JAMA Netw Open，2023，6（2）：e2255050. DOI：10.1001/jamanetworkopen.2022.55050.

MIYAUCHI E，MORITA S，NAKAMURA A，et al. Updated analysis of NEJ009：gefitinib-alone versus gefitinib plus chemotherapy for non-small-cell lung cancer with mutated EGFR［J］. J Clin Oncol，2022，40（31）：3587-3592. DOI：10.1200/JCO.21.02911.

YANG J C，CHENG Y，MURAKAMI H，et al. A randomized phase 2 study of gefitinib with or without pemetrexed as first-line treatment in nonsquamous NSCLC with EGFR mutation：final overall survival and biomarker analysis［J］. J Thorac Oncol，2020，15（1）：91-100. DOI：10.1016/j.jtho.2019.09.008.

NORONHA V，PATIL V M，JOSHI A，et al. Gefitinib versus gefitinib plus pemetrexed and carboplatin chemotherapy in EGFR-mutated lung cancer［J］. J Clin Oncol，2020，38（2）：124-136. DOI：10.1200/JCO.19.01154.

HOSOMI Y，MORITA S，SUGAWARA S，et al. Gefitinib alone versus gefitinib plus chemotherapy for non-small-cell lung cancer with mutated epidermal growth factor receptor：NEJ009 study［J］. J Clin Oncol，2020，38（2）：115-123. DOI：10.1200/JCO.19.01488.

HAN B H，JIN B，CHU T Q，et al. Combination of chemotherapy and gefitinib as first-line treatment for patients with advanced lung adenocarcinoma and sensitive EGFR mutations：a randomized controlled trial［J］. Int J Cancer，2017，141（6）：1249-1256. DOI：10.1002/ijc.30806.

AN C L，ZHANG J J，CHU H J，et al. Study of gefitinib and pemetrexed as first-line treatment in patients with advanced non-small cell lung cancer harboring EGFR mutation［J］. Pathol Oncol Res，2016，22（4）：763-768. DOI：10.1007/s12253-016-0067-4.

CHENG Y，MURAKAMI H，YANG P C，et al. Randomized phase II trial of gefitinib with and without pemetrexed as first-line therapy in patients with advanced nonsquamous non-small-cell lung cancer with activating epidermal growth factor receptor mutations［J］. J Clin Oncol，2016，34（27）：3258-3266. DOI：10.1200/JCO.2016.66.9218.

SUN S J，HAN J D，LIU W，et al. Sequential chemotherapy and icotinib as first-line treatment for advanced epidermal growth factor receptor-mutated non-small cell lung cancer［J］. World J Clin Cases，2022，10（18）：6069-6081. DOI：10.12998/wjcc.v10.i18.6069.

XU L S，QI Q，ZHANG Y，et al. Combination of icotinib and chemotherapy as first-line treatment for advanced lung adenocarcinoma in patients with sensitive EGFR mutations：a randomized controlled study［J］. Lung Cancer，2019，133：23-31. DOI：10.1016/j.lungcan.2019.05.008.

GIJTENBEEK R G P，VAN DER NOORT V，AERTS J G J V，et al.

Randomised controlled trial of first-line tyrosine-kinase inhibitor（TKI）versus intercalated TKI with chemotherapy for EGFR-mutated nonsmall cell lung cancer［J］. ERJ Open Res，2022，

8（4）：00239-02022. DOI：10.1183/23120541.00239-2022.

PLANCHARD D，J?NNE P A，CHENG Y，et al. Osimertinib with or without chemotherapy in EGFR-mutated advanced NSCLC［J］. N Engl J Med，2023，389（21）：1935-1948. DOI：10.1056/NEJMoa2306434.

AO L Y，F(xiàn)ANG S C，ZHANG K X，et al. Sequence-dependent synergistic effect of aumolertinib-pemetrexed combined therapy on EGFR-mutant non-small-cell lung carcinoma with pre-clinical and clinical evidence［J］. J Exp Clin Cancer Res，2022，41（1）：163. DOI：10.1186/s13046-022-02369-3.

WU Q，LUO W X，LI W，et al. First-generation EGFR-TKI plus chemotherapy versus EGFR-TKI alone as first-line treatment in advanced NSCLC with EGFR activating mutation：a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials［J］. Front Oncol，2021，11：598265. DOI：10.3389/fonc.2021.598265.

ZHU C M，LIAN X Y，ZHANG H Y，et al. EGFR tyrosine kinase inhibitors alone or in combination with chemotherapy for non-small-cell lung cancer with EGFR mutations：a meta-analysis of randomized controlled trials［J］. J Cancer Res Ther，2021，

17（3）：664-670. DOI：10.4103/jcrt.JCRT_195_20.

XIE T J，ZOU Z H，LIU C C，et al. Front-line therapy in EGFR exon 19 deletion and 21 Leu858Arg mutations in advanced non-small cell lung cancer：a network meta-analysis［J］. Evid Based Complement Alternat Med，2021，2021：9311875. DOI：10.1155/2021/9311875.

MOSCA M，CONCI N，DI FEDERICO A，et al. First-generation epidermal growth factor receptor inhibitors plus antiangiogenic drugs versus third-generation epidermal growth factor receptor inhibitors in advanced non-small-cell lung cancer：a meta-analysis［J］. JCO Precis Oncol，2023，7：e2300073. DOI：10.1200/PO.23.00073.

HUANG L T，ZHANG S L，HAN C B，et al. Impact of EGFR exon 19 deletion subtypes on clinical outcomes in EGFR-TKI-Treated advanced non-small-cell lung cancer［J］. Lung Cancer，2022，166：9-16. DOI：10.1016/j.lungcan.2022.01.014.

LIANG H R，PAN Z K，WANG W，et al. The alteration of T790M between 19 del and L858R in NSCLC in the course of EGFR-TKIs therapy：a literature-based pooled analysis［J］. J Thorac Dis，2018，10（4）：2311-2320. DOI：10.21037/jtd.2018.03.150.

HONG S D，GAO F F，F(xiàn)U S，et al. Concomitant genetic alterations with response to treatment and epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors in patients with EGFR-mutant advanced non-small cell lung cancer［J］. JAMA Oncol，2018，4（5）：739-742. DOI：10.1001/jamaoncol.2018.0049.

CHENG H，AN S J，DONG S，et al. Molecular mechanism of the schedule-dependent synergistic interaction in EGFR-mutant non-small cell lung cancer cell lines treated with paclitaxel and gefitinib［J］. J Hematol Oncol，2011，4：5. DOI：10.1186/1756-8722-4-5.

SHANG K，HUANG H X，XU Y K，et al. Efficacy and safety analyses of epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors combined with chemotherapy in the treatment of advanced non-small-cell lung cancer with an EGFR/TP53 co-mutation［J］. BMC Cancer，2022，22（1）：1295. DOI：10.1186/s12885-022-10391-z.

YANG Z Y，CHEN Y，WANG Y N，et al. Efficacy of EGFR-TKI plus chemotherapy or monotherapy as first-line treatment for advanced EGFR-mutant lung adenocarcinoma patients with co-mutations［J］. Front Oncol，2021，11：681429. DOI：10.3389/fonc.2021.681429.

CHENG M L，OXNARD G R. Does TMB impact the effectiveness of TKIs in EGFR-mutant NSCLC？［J］. Clin Cancer Res，2019，25（3）：899-900. DOI：10.1158/1078-0432.CCR-18-2368.

ZHOU J，YU X，HOU L K，et al. Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor remodels tumor microenvironment by upregulating LAG-3 in advanced non-small-cell lung cancer［J］. Lung Cancer，2021，153：143-149.

PASSARO A，LEIGHL N，BLACKHALL F，et al. ESMO expert consensus statements on the management of EGFR mutant non-small-cell lung cancer［J］. Ann Oncol，2022，33（5）：466-487. DOI：10.1016/j.annonc.2022.02.003.

RAMALINGAM S S，VANSTEENKISTE J，PLANCHARD D，et al.

Overall survival with osimertinib in untreated，EGFR-mutated advanced NSCLC［J］. N Engl J Med，2020，382（1）：41-50.

CHENG Y，HE Y，LI W，et al. Osimertinib versus comparator EGFR TKI as first-line treatment for EGFR-mutated advanced NSCLC：FLAURA China，a randomized study［J］. Target Oncol，2021，16（2）：165-176.

LI R J，LI W Y，ZHANG F，et al. Bevacizumab plus erlotinib versus erlotinib alone for advanced EGFR-mutant non-small cell lung cancer：a meta-analysis of randomized clinical trials［J］. Eur J Med Res，2023，28（1）：302.

KIM E. Comparing EGFR tyrosine kinase inhibitor treatments in EGFR-mutated non-small cell lung cancer across Asian and non-Asian patients：a plain language summary［J］. Future Oncol，2022，18（4）：417-424. DOI：10.2217/fon-2021-0684.

ZHU Y Q，JIANG Y，MENG F H，et al. Highly efficacious and specific anti-glioma chemotherapy by tandem nanomicelles co-functionalized with brain tumor-targeting and cell-penetrating peptides［J］. J Control Release，2018，278：1-8.

LI Y W，WEI J J，WEI Y H，et al. Apolipoprotein E peptide-guided disulfide-cross-linked micelles for targeted delivery of sorafenib to hepatocellular carcinoma［J］. Biomacromolecules，2020，21（2）：716-724. DOI：10.1021/acs.biomac.9b01419.

TIERNEY J F，STEWART L A，GHERSI D，et al. Practical methods for incorporating summary time-to-event data into meta-analysis［J］. Trials，2007，8：16.

（收稿日期：2024-08-26；修回日期：2024-10-13）

（本文編輯：賈萌萌）