【摘要】 背景 支氣管哮喘（以下簡稱哮喘）前期是哮喘的疾病前狀態(tài)，研究表明此類患者可能更易發(fā)展為哮喘，然而目前尚缺乏有效的干預(yù)手段。目的 評價天灸散穴位貼敷治療哮喘前期的臨床療效與安全性，形成哮喘前期的中醫(yī)治未病外治方案。方法 本研究采用隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對照試驗設(shè)計。病例來源于2016-08-01—2019-12-31在廣東省中醫(yī)院就診的123例哮喘前期患者，隨機(jī)分配為試驗組62例和對照組61例。觀察期間試驗組完成50例，脫落12例；對照組完成38例，脫落22例，剔除1例（合并支氣管擴(kuò)張癥）。試驗組（50例）給予天灸散穴位貼敷，對照組（38例）給予安慰劑穴位貼敷。療程24周，治療結(jié)束后隨訪24周。比較兩組患者治療前（V1訪視）、治療第12周（V2訪視）、第24周（V3訪視）及第48周隨訪結(jié)束（V4訪視）時的主要結(jié)局指標(biāo)（支氣管激發(fā)/舒張試驗轉(zhuǎn)陰率）及次要結(jié)局指標(biāo)［支氣管激發(fā)/舒張試驗陽性率，肺功能第1秒用力呼氣末容積（FEV1）和小氣道功能指標(biāo)，中醫(yī)癥狀積分，健康狀況調(diào)查問卷（SF-36）評分，血清嗜酸細(xì)胞陽離子蛋白（ECP）和嗜酸性粒細(xì)胞比例（EOS%），血清總免疫球蛋白IgE（總IgE）水平］。治療期間觀察不良事件發(fā)生情況。結(jié)果 V2訪視、V3訪視、V4訪視時試驗組支氣管激發(fā)/舒張試驗轉(zhuǎn)陰率（66.1%、64.5%、58.1%）高于對照組（47.5%、44.3%、36.1%）（Plt;0.05）；組別對支氣管舒張試驗FEV1變化值主效應(yīng)顯著（P組間lt;0.05），V4訪視時試驗組支氣管舒張試驗FEV1變化值小于對照組（Plt;0.05）；V2訪視、V3訪視時試驗組呼氣峰值流量（PEF）治療前后差值大于對照組（Plt;0.05）；V4訪視時試驗組SF-36的生理機(jī)能（PF）、生理職能（RP）維度評分高于對照組（Plt;0.05）；治療前試驗組總體健康（GH）維度評分低于對照組（Plt;0.05），治療后兩組GH維度評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05）；V2訪視、V3訪視、V4訪視時試驗組中醫(yī)證候總積分低于對照組，但組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05）；V1訪視兩組血清ECP水平組間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05），V3訪視時試驗組血清ECP高于對照組（Plt;0.05），V1訪視、V3訪視時兩組血清EOS%水平及差值、ECP差值和血清總IgE水平及差值組間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05）。兩組不良事件發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05）。結(jié)論 天灸散穴位貼敷有效提高哮喘前期患者的支氣管激發(fā)/舒張試驗轉(zhuǎn)陰率，增加PEF，減少支氣管舒張試驗后FEV1變化值，改善生活質(zhì)量，且安全性好。

【關(guān)鍵詞】 支氣管哮喘；中醫(yī)外治法；中藥穴位貼敷；隨機(jī)對照試驗

【中圖分類號】 R 562.25 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】 A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2024.0044

Acupoint Application with Tianjiu Powder for Pre-asthma：a Randomized Controlled Trial

GUO Xin1，ZHOU Mingjuan1，2，F(xiàn)AN Feiting1，2，XIAO Jingmin1，2，CHI Yihe1，WU Lei1，2，LIN Lin1，2，CHEN Yuanbin1，2，3*

1.The Second Clinic Medical College，Guangzhou University of Chinese Medicine/State Key Laboratory of Dampness Syndrome of Chinese Medicine，Guangzhou 510120，China

2.Guangdong-Hong Kong-Macao Joint Laboratory for Research of Traditional Chinese Medicine and Immune Diseases/The Second Affiliated Hospital of Guangzhou University of Chinese Medicine，Guangzhou 510120，China

3.Guangdong Provincial Key Laboratory of Clinical Research on TCM Syndromes/The Second Affiliated Hospital of Guangzhou University of Chinese Medicine，Guangzhou 510120，China

*Corresponding author：CHEN Yuanbin，Associate chief physician；E-mail：chenyuanbin110@163.com

【Abstract】 Background Pre-asthma is a pre-disease state of asthma. However，effective interventions against pre-asthma at currently scant. Objective To assess the clinical efficacy and safety of acupoint application with Tianjiu Powder on treating pre-asthma，aiming to develop a traditional Chinese medicine（TCM） preventive therapy regimen for external treatment of pre-asthma. Methods This was a randomized，double-blind，placebo-parallel controlled trial. A total of 123 pre-asthma patients treated in the Guangdong Provincial Hospital of Chinese Medicine from August 1，2016 to December 31，2019 were recruited and randomly assigned into the treatment group（n=62） and control group（n=61） at a ratio of 1∶1. During the experimental period，12 cases were dropped off in the treatment group and finally 50 patients who completed the experiments were involved in. In the control group，38 cases were finally involved in after excluding 22 cases of drop-off and 1 with bronchiectasis. Acupoint application of Tianjiu Powder and placebo was respectively given to patients of the treatment group（n=50） and control group（n=38）. After 24 weeks of treatment，patients were followed up for another 24 weeks. Primary and secondary outcomes before the treatment（V1 visit），at 12 weeks（V2 visit），24 weeks（V3 visit） and 48 weeks of treatment（end of the follow-up，V4 visit） were compared between groups. The primary outcome was the negative conversion rate of the bronchial provocation test（BPT）/bronchial dilation test（BDT）. Secondary outcomes included the positive rate of BPT/BDT，forced expiratory volume in one second（FEV1），small airway function indicators，TCM syndrome score，the 36-item Short-Form（SF-36） score，serum eosinophil cationic protein（ECP），eosinophil percentage（EOS%）and total serum immunoglobulin E（IgE）. Adverse events were recorded during treatment. Results The negative conversion rate of BPT/BDT at V2（66.1% vs. 47.5%），V3（64.5% vs. 44.3%） and V4（58.1% vs. 36.1%） was significantly higher in the treatment group than that of control group（Plt;0.05）. The main effect of grouping on FEV1 change was significant in BDT（Pgroupinglt;0.05）. The change in FEV1 of BDT at V4 was significantly less in the treatment group than that of the control group（Plt;0.05）. The changes in the peak expiratory flow（PEF） before and after treatment at V2 and V3 were significantly larger in the treatment group than those of control group（Plt;0.05）. Physical Functioning（PF） and Role Physical（RP） scores of the SF-36 at V4 were significantly higher in the treatment group than those of the control group（Plt;0.05）. The General Health（GH） score of the SF-36 before the treatment was significantly lower in the treatment group than that of control group（Plt;0.05），but no significant difference after treatment was detected between groups（Pgt;0.05）. TCM syndrome scores at V2，V3 and V4 were significantly lower in the treatment group than those of the control group，but no significant differences were detected between the two groups（Pgt;0.05）. There was no significant difference in ECP at V1 between the two groups（Pgt;0.05），which，at V3 was significantly higher in the treatment group than control group（Plt;0.05）. There were no significant differences in EOS% and its difference，ECP difference and serum total IgE and its difference at V1 and V3 between the two groups（Pgt;0.05）. There was no significant difference in the incidence of adverse events between the two groups（Pgt;0.05）. Conclusion Acupoint application with Tianjiu Powder can enhance the rate of negative conversion rate of BPT/BDT，increase PEF，and reduce the change in FEV1 of BDT. It improves the quality of life and offers a high safety in treating pre-asthma.

【Key words】 Bronchial asthma；External application of Chinese medicine；Acupoint application of Chinese medicine；Randomized controlled trial

支氣管哮喘是一種以慢性氣道炎癥為基本特征的異質(zhì)性疾病，臨床主要表現(xiàn)為喘息、氣急，伴或不伴咳嗽、胸悶等癥狀［1］。目前全球已有超過3.3億的哮喘患者，預(yù)計2025年將達(dá)到4億［2］。隨著醫(yī)療水平的發(fā)展與進(jìn)步，2019年我國哮喘死亡率為1.74%，較2014年的1.85%有所下降［3］，但我國20歲以上人群中有4 570萬哮喘患者，患病率為4.2%［1］，并呈逐年上升趨勢。

《“健康中國2030”規(guī)劃綱要》［4］指出應(yīng)強(qiáng)化慢性病篩查和早期發(fā)現(xiàn)，以延緩或控制疾病的發(fā)生、發(fā)展。哮喘前期有喘息、氣急、咳嗽等呼吸道癥狀，并存在肺功能異常，表現(xiàn)為支氣管激發(fā)/舒張試驗可疑陽性。2015—2018年本課題組對146例支氣管激發(fā)或舒張試驗可疑陽性患者進(jìn)行6個月的跟蹤隨訪發(fā)現(xiàn)，可疑陽性轉(zhuǎn)陽性者的比例為10.27%，提示肺功能可疑陽性患者可能較易發(fā)展為哮喘，同時激發(fā)試驗可疑陽性轉(zhuǎn)陰性者的比例為40.8%，舒張試驗可疑陽性轉(zhuǎn)陰性者的比例為45.4%，提示此類患者的氣道炎性反應(yīng)大多處于可逆狀態(tài)，通過對治療干預(yù)措施進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)中藥穴位貼敷可能使支氣管激發(fā)/舒張試驗可疑陽性患者獲益，肺功能轉(zhuǎn)陰率達(dá)89.7%［5］。

穴位貼敷是一種以中醫(yī)經(jīng)絡(luò)學(xué)為理論基礎(chǔ)的中醫(yī)外治法，有助于調(diào)理臟腑陰陽氣血［6］。本研究聚焦哮喘早防、早治的防控難題，基于前期研究結(jié)果［5］，擬采用隨機(jī)對照試驗進(jìn)一步評價廣東省中醫(yī)院醫(yī)院制劑“天灸散”穴位貼敷治療哮喘前期的臨床療效及安全性，現(xiàn)將結(jié)果報告如下。本研究經(jīng)廣東省中醫(yī)院倫理委員會審批通過（倫理批件號：B2016-009-01），于中國臨床試驗注冊中心注冊（注冊號：ChiCTR-IOR-16008941）。

1 資料與方法

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)

哮喘前期的西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《支氣管哮喘防治指南（2016年版）》［7］、肺功能檢查指南［8-9］及前期研究［5］擬定：（1）出現(xiàn)喘息、氣急、胸悶、咳嗽等呼吸道癥狀；（2）符合支氣管激發(fā)試驗可疑陽性［吸入支氣管激發(fā)劑后，15%≤第1秒用力呼氣末容積（FEV1）下降率lt;20%］或支氣管舒張試驗可疑陽性（吸入支氣管舒張劑后，F(xiàn)EV1改善率lt;12%，但FEV1絕對值增加≥200 mL，或FEV1改善率≥12%，但FEV1絕對值增加lt;200 mL）。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

（1）年齡18～lt;75歲，男女不限；（2）符合上述哮喘前期的診斷標(biāo)準(zhǔn)；（3）胸部X線檢查正常；（4）自愿參加并簽署知情同意書。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）既往診斷為典型哮喘、咳嗽變異性哮喘或胸悶變異性哮喘；（2）合并有慢性阻塞性肺疾?。璺危?、支氣管擴(kuò)張癥、間質(zhì)性肺病、活動性肺結(jié)核等疾??；（3）中醫(yī)辨證為陰虛火旺者；（4）對治療方案內(nèi)所含藥物及膠布過敏；（5）合并嚴(yán)重心、肝、腎、血液系統(tǒng)疾??；（6）妊娠或哺乳期婦女；（7）精神疾病者。

1.4 剔除標(biāo)準(zhǔn)

（1）不符合納入標(biāo)準(zhǔn)而被誤納入者；（2）未按研究方案執(zhí)行者；（3）無任何可利用數(shù)據(jù)者。

1.5 脫落標(biāo)準(zhǔn)

（1）未完成研究方案規(guī)定觀察周期者；（2）自動退出試驗者；（3）失訪者。

1.6 一般資料

采用隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對照試驗設(shè)計。病例來源于2016-08-01—2019-12-31在廣東省中醫(yī)院就診的123例哮喘前期患者，隨機(jī)分配為試驗組62例和對照組61例。觀察期間試驗組完成50例，脫落12例；對照組完成38例，脫落22例，剔除1例（合并支氣管擴(kuò)張癥）。

兩組患者一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05），見表1。

1.7 方法

1.7.1 樣本量計算：依據(jù)“支氣管激發(fā)/舒張轉(zhuǎn)陰率”的療效改善效果，采用PASS軟件（Ver 11.0.2）估算樣本量。參考前期研究［5］數(shù)據(jù)，預(yù)計6個月內(nèi)試驗組支氣管激發(fā)/舒張轉(zhuǎn)陰率較對照組升高30%。使用雙側(cè)檢驗，取α=0.05，Power=1-β=0.9，估算每組樣本量約為50例，兩組共需100例。考慮脫落率約為20%，總例數(shù)調(diào)整為120例，每組60例。

1.7.2 盲法實施：患者順序號及對應(yīng)的分組結(jié)果為一級盲底，再將兩組用藥編盲，此為二級盲底，并隨機(jī)編制每位患者的藥物編號。研究者和參與者均被設(shè)盲。

1.7.3 干預(yù)措施：試驗組給予天灸散（廣東省中醫(yī)院醫(yī)院制劑，粵藥制字Z20080128）穴位貼敷，取生麻黃、白芥子、細(xì)辛、甘遂、延胡索按6∶4∶4∶1∶1的比例制成細(xì)末，取藥末10 g，加冰片適量和勻，使用老姜汁（生姜去皮絞汁過濾）10 mL調(diào)制成1 cm×1 cm×1 cm的藥餅，生產(chǎn)批號：160701。

對照組給予安慰劑穴位貼敷，安慰劑由蕎麥粉、板栗殼棕色素粉與紅曲紅色素粉按6∶3∶1的比例配制，并加入1 mL老姜汁，均勻混合后制成藥餅待用。治療藥物與安慰劑在外形、顏色、氣味等方面無差異。

操作方法：固定取穴［10］分為兩組，第一組：雙肺俞、雙脾俞、腰陽關(guān)、天突；第二組：雙膏肓、雙腎俞、雙定喘。醫(yī)師將藥餅置于5 cm×5 cm的膠布中央，貼于患者穴位上。每次選取一組腧穴，兩組交替進(jìn)行。兩組患者的治療頻次均為每周貼敷1次，貼敷1～2 h/次，當(dāng)皮膚出現(xiàn)中度反應(yīng)（局部潮紅、癢感、灼熱感、刺痛感）時取下敷料。

療程24周，治療結(jié)束隨訪24周。治療期間患者不得使用具有止咳化痰、抗炎平喘、抗過敏等功效的西藥或中藥，并避免服用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）類藥物以排除藥物相關(guān)性咳嗽，合并其他基礎(chǔ)疾病需繼續(xù)服用的藥物需詳細(xì)記錄。

1.8 觀察指標(biāo)及方法

1.8.1 （1）主要結(jié)局指標(biāo)：支氣管激發(fā)/舒張試驗轉(zhuǎn)陰率，陰性指支氣管激發(fā)試驗FEV1下降率lt;15%，或支氣管舒張試驗FEV1改善率lt;12%且FEV1絕對值增加

lt;200 mL。（2）次要結(jié)局指標(biāo)：①支氣管激發(fā)/舒張試驗陽性率，陽性指支氣管激發(fā)試驗FEV1下降率≥20%，或支氣管舒張試驗FEV1改善率≥12%且FEV1絕對值增加≥200 mL。②肺功能參數(shù)，比較肺功能FEV1和小氣道功能等參數(shù)指標(biāo)的變化。③中醫(yī)癥狀積分，參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》［11］，評估咳嗽、咽癢、咯痰、氣急、鼻塞和胸悶等癥狀變化，得分越高病情越嚴(yán)重。④健康狀況調(diào)查問卷（SF-36）評分，由生理機(jī)能（PF）、生理職能（RP）、軀體疼痛（BP）、總體健康（GH）、精力（VT）、社會功能（SF）、情感職能（RE）和精神健康（MH）8個維度組成，通過公式轉(zhuǎn)換成最終得分［12］。分值范圍0～100分，各維度分值越高，表明患者的生命質(zhì)量越好。⑤嗜酸性粒細(xì)胞炎癥水平評估，包括血清嗜酸細(xì)胞陽離子蛋白（ECP）和嗜酸性粒細(xì)胞比例（EOS%）。⑥血清總免疫球蛋白IgE（總IgE）水平評估。

主要結(jié)局指標(biāo)和次要結(jié)局指標(biāo)①～④均于治療前（V1訪視）、治療第12周（V2訪視）、治療第24周（V3訪視）及第48周隨訪結(jié)束（V4訪視）時進(jìn)行評估。次要結(jié)局指標(biāo)⑤、⑥均于V1、V3訪視時進(jìn)行評估。

1.8.2 安全性指標(biāo)：于治療前后檢測血常規(guī)、肝腎功能，隨時記錄不良事件。

1.9 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理分析。本研究采用全分析集（FAS）進(jìn)行分析，滿足完成隨機(jī)，且至少進(jìn)行了一次干預(yù)措施的受試者均納入FAS。本研究兩組患者（包括脫落和剔除病例）均滿足此條件，因此均進(jìn)入數(shù)據(jù)分析。計數(shù)資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher's確切概率法。計量資料服從正態(tài)分布時以（x-±s）表示，兩組間多個時間點比較采用重復(fù)測量方差分析，組內(nèi)比較采用配對樣本t檢驗；不服從正態(tài)分布時用M（P25，P75）表示，兩組間多個時間點比較采用廣義估計方程，組間兩兩比較采用非參數(shù)秩和檢驗。以Plt;0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 支氣管激發(fā)/舒張試驗結(jié)果

治療后，試驗組V2、V3、V4訪視時支氣管激發(fā)/舒張試驗轉(zhuǎn)陰率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Plt;0.05）；治療后兩組各訪視點支氣管激發(fā)/舒張試驗可疑陽性率及轉(zhuǎn)陽率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05），見表2。

2.2 肺功能參數(shù)

組別與時間對FEV1、第1秒用力呼氣末容積占預(yù)計值百分比（FEV1%）、用力肺活量（FVC）、呼氣峰值流量（PEF）及其所有差值不存在交互作用（P交互gt;0.05），組別分別對FEV1、FEV1%、FVC、PEF及其所有差值主效應(yīng)不顯著（P組間gt;0.05），時間分別對FEV1及其差值、FEV1%及其差值、FVC及其差值、PEF差值主效應(yīng)顯著（P時間lt;0.05），對PEF主效應(yīng)不顯著（P時間gt;0.05）。試驗組V2訪視時PEF治療前后差值大于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Plt;0.05）；治療前后兩組各訪視點FEV1、FEV1%、FVC及其差值比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05），見表3。

治療前后兩組各訪視點肺功能小氣道功能比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05），見表4。

組別與時間對支氣管激發(fā)試驗FEV1下降率、支氣管舒張試驗FEV1變化值及支氣管舒張試驗FEV1改善率不存在交互作用（P交互gt;0.05），組別分別對支氣管激發(fā)試驗FEV1下降率及支氣管舒張試驗FEV1改善率主效應(yīng)不顯著（P組間gt;0.05），對支氣管舒張試驗FEV1變化值主效應(yīng)顯著（P組間lt;0.05），時間分別對支氣管激發(fā)試驗FEV1下降率、支氣管舒張試驗FEV1變化值及支氣管舒張試驗FEV1改善率主效應(yīng)顯著（P時間lt;0.05）。試驗組V4訪視時支氣管舒張試驗FEV1變化值小于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Plt;0.05）；治療前后兩組各訪視點支氣管激發(fā)試驗FEV1下降率和支氣管舒張試驗FEV1改善率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05），見表5。

2.3 中醫(yī)證候積分

組別與時間對鼻塞積分、咯痰積分、氣急積分、胸悶積分、咽癢積分、中醫(yī)證候總積分及總積分差值不存在交互作用（P交互gt;0.05），對咳嗽積分存在交互作用

（P交互lt;0.05），組別對所有單項癥狀積分、中醫(yī)證候總積分及總積分差值主效應(yīng)不顯著（P組間gt;0.05），時間分別對鼻塞積分、咳嗽積分、咯痰積分、氣急積分、咽癢積分及中醫(yī)證候總積分主效應(yīng)顯著（P時間lt;0.05），對胸悶積分及總積分差值主效應(yīng)不顯著（P時間gt;0.05）。

治療前后兩組各訪視點單項癥狀積分、中醫(yī)證候總積分及治療前后總積分差值比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05），見表6。

2.4 SF-36量表評分

組別與時間對MH、RE、RP、SF及VT維度評分不存在交互作用（P交互gt;0.05），對BP、GH及PF維度評分存在交互作用（P交互lt;0.05），組別對各維度評分主效應(yīng)不顯著（P組間gt;0.05），時間對BP、MH、PF、RE、RP及VT維度評分主效應(yīng)不顯著（P時間gt;0.05），對GH及SF維度評分主效應(yīng)顯著（P時間lt;0.05）。V1訪視時，對照組GH維度評分高于試驗組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Plt;0.05）；基線不均衡，用協(xié)方差分析明確干預(yù)措施對治療后GH維度評分的影響，結(jié)果顯示，組別和治療前GH維度評分對治療后各訪視點GH維度評分不存在交互作用（P交互gt;0.05）。治療后各訪視點兩組患者GH維度評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05）。V1訪視、V2訪視、V3訪視時，兩組患者PF、RP維度評分比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05）；V4訪視時試驗組PF、RP維度評分均高于對照組（Plt;0.05）。治療前后兩組各訪視點BP、MH、RE、SF及VT維度評分比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05），見表7。

2.5 嗜酸性粒細(xì)胞炎癥水平

V1訪視時，兩組患者血清ECP水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05）；V3訪視時，試驗組血清ECP高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Plt;0.05）。治療前后兩組患者血清EOS%水平、差值及ECP差值比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05），見表8。

2.6 總IgE水平

治療前后兩組患者血清總IgE水平及差值比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05），見表9。

2.7 安全性觀察

研究期間，試驗組19例患者共發(fā)生24例次不良事件（鼻竇炎、變應(yīng)性鼻炎、胃痛、惡心嘔吐、腹痛、胃-食管反流、月經(jīng)失調(diào)各1例次，急性上呼吸道感染17例次），均為輕-中度不良事件，因果關(guān)系判斷考慮與研究藥物可能無關(guān)。對照組10例患者共發(fā)生15例次不良事件（急性闌尾炎、頭暈、腹瀉各1例次，急性上呼吸道感染12例次），其中急性闌尾炎為嚴(yán)重不良事件，其余為輕-中度不良事件，因果關(guān)系判斷考慮與研究藥物可能無關(guān)。試驗組（16.4%，10/61）和對照組（30.6%，19/62）不良事件發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=3.466，Pgt;0.05）。

3 討論

慢性疾病前期的研究逐漸成為熱點，例如慢阻肺前期已成為疾病關(guān)口前移亟需突破的重點領(lǐng)域，全球慢性阻塞性肺疾病倡議2023版［13］提出慢阻肺前期定義［14-16］。哮喘前期目前尚處于探索階段，全球尚無明確的定義及診斷標(biāo)準(zhǔn)。既往研究［17-18］對支氣管激發(fā)試驗可疑陽性患者給予正規(guī)哮喘治療，發(fā)現(xiàn)大部分患者支氣管激發(fā)試驗可轉(zhuǎn)陰，癥狀得到臨床控制。通過早期篩查哮喘前期人群并施予干預(yù)，實現(xiàn)逆轉(zhuǎn)氣流受限，延緩疾病發(fā)生發(fā)展并改善生命質(zhì)量，對防治哮喘具有重要意義。

哮喘屬于中醫(yī)“哮病”“喘病”等范疇，國醫(yī)大師周仲瑛認(rèn)為病機(jī)特點為本虛標(biāo)實，提出“發(fā)時治標(biāo)顧本、平時治本顧標(biāo)”［19］。多項系統(tǒng)評價表明，中藥穴位貼敷療法治療哮喘療效較好，可改善FEV1/FVC、PEF等肺功能指標(biāo)，提高生活質(zhì)量，減少中醫(yī)證候積分及哮喘急性發(fā)作次數(shù)［20-23］。然而，中醫(yī)外治法在哮喘前期的應(yīng)用研究尚缺乏臨床試驗報道。胡金亮等［24］報道督灸療法治療4例疑似哮喘患者，觀察到胸悶、呼吸困難、氣逆上沖等臨床癥狀可得到良好改善。課題組前期跟蹤隨訪發(fā)現(xiàn)［5］，支氣管激發(fā)/舒張試驗可疑陽性患者更易發(fā)展成哮喘，中藥穴位貼敷可能提高此類患者的肺功能轉(zhuǎn)陰率。天灸散治療肺系疾病具有廣泛的認(rèn)可度和較好的臨床療效，因此，本研究采用天灸散穴位貼敷治療哮喘前期患者，與安慰劑進(jìn)行對比，評價天灸散穴位貼敷治療哮喘前期的臨床療效與安全性。

本研究結(jié)果顯示，與對照組比較，V2、V3、V4訪視時期試驗組的支氣管激發(fā)/舒張試驗轉(zhuǎn)陰率分別增加18.6%、20.2%、22.0%，提示天灸散穴位貼敷可提高哮喘前期的支氣管激發(fā)/舒張試驗轉(zhuǎn)陰率，對其轉(zhuǎn)歸具有積極逆轉(zhuǎn)作用，這與前期流調(diào)研究［5］結(jié)果基本一致。本研究兩組患者在隨訪期的轉(zhuǎn)陰率較治療期有所下降，考慮與隨訪期患者未接受干預(yù)措施治療，部分已轉(zhuǎn)陰患者再次轉(zhuǎn)為可疑陽性或陽性有關(guān)。此外，研究提示天灸散可以在一定程度上改善PEF肺功能指標(biāo)，并減少支氣管舒張試驗后FEV1變化值，提示可能與減輕氣道反應(yīng)性相關(guān)。通過分析兩組SF-36評分，V1訪視時對照組GH維度評分高于試驗組，且與組別對治療后GH維度評分不存在交互作用，治療后試驗組GH維度評分較對照組明顯上升，同時根據(jù)PF、RP維度評分，提示天灸散可以改善患者的GH、PF、RP，提高了哮喘前期患者的生存質(zhì)量，減輕疾病影響。

哮喘發(fā)病機(jī)制目前考慮涉及支氣管痙攣、氣道水腫和炎癥、氣道高反應(yīng)性及氣道重塑［25］?，F(xiàn)代實驗研究表明，中藥穴位貼敷［26］可通過調(diào)節(jié)小鼠的炎性神經(jīng)肽類物質(zhì)分布和炎癥因子水平改善免疫炎癥反應(yīng)及氣道高反應(yīng)性，并且能改善新西蘭兔的氣道重塑情況。同時，穴位貼敷法可影響皮膚的微生物組群，激活皮膚免疫系統(tǒng)，調(diào)節(jié)炎性神經(jīng)肽類物質(zhì)的分布，并改善體液間的循環(huán)［26］。天灸散用藥多為氣味俱厚之品，藥味多歸肺脾胃經(jīng)，具有辛香走竄之性［27］，可改善陽虛大鼠的免疫功能，減輕免疫器官病理損傷［28］。白芥子-細(xì)辛為治療呼吸系統(tǒng)疾病常用藥對，根據(jù)現(xiàn)代藥理研究［29］，白芥子具有鎮(zhèn)咳祛痰作用，可以稀釋痰液，細(xì)辛具有止咳平喘作用，同時細(xì)辛酮可以減輕小鼠的炎癥浸潤、黏液產(chǎn)生和氣道高反應(yīng)性。因此，天灸散治療哮喘前期可能與抑制氣道炎癥和氣道高反應(yīng)性有關(guān)，從而緩解臨床癥狀，提升支氣管激發(fā)/舒張試驗轉(zhuǎn)陰率并改善生存質(zhì)量。

支氣管激發(fā)/舒張試驗陽性是診斷哮喘的金標(biāo)準(zhǔn)，本研究對照組在治療后各個訪視期的支氣管激發(fā)/舒張試驗轉(zhuǎn)陽率均高于我國20歲及以上人群的哮喘患病率4.2%［30］，提示哮喘前期人群發(fā)展為哮喘的概率更高，更需關(guān)注早期防控。試驗組治療后的中醫(yī)各癥狀積分及總積分均較治療前降低，相比對照組，試驗組的咯痰積分下降更快，咽癢積分及總積分下降更多，但兩組間無明顯差異，考慮與納入患者處于疾病前期、臨床癥狀較輕有關(guān)。組別與時間雖然對咳嗽積分存在交互作用，但兩兩比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。V3訪視時試驗組血清ECP高于對照組，考慮納入患者中有85例合并過敏性鼻炎、蕁麻疹、濕疹等過敏性疾病，可能會對血清ECP數(shù)值和結(jié)果造成干擾，亞組分析結(jié)果表明，有過敏性疾病患者和無過敏性疾病患者治療前后組間血清ECP比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。通過重復(fù)測量方差分析發(fā)現(xiàn)，時間對部分結(jié)局指標(biāo)主效應(yīng)顯著，但考慮哮喘前期氣道反應(yīng)性可逆，具有一定自限性，因此對于僅有時間主效應(yīng)顯著，未包含組別主效應(yīng)顯著的指標(biāo)不進(jìn)行深入分析。

本研究存在局限性：（1）哮喘前期患者癥狀較輕微，依從性相對較差，加上研究周期長達(dá)1年，導(dǎo)致本研究的脫落率超過20%；（2）單中心研究，存在研究人群單一，代表性不足；（3）哮喘前期發(fā)展為哮喘所需的時間周期尚不清晰，目前缺乏多中心大樣本的流調(diào)數(shù)據(jù)支撐，可能需要更長的隨訪時間觀察疾病的轉(zhuǎn)歸。

綜上所述，天灸散穴位貼敷能提高哮喘前期患者的支氣管激發(fā)/舒張試驗轉(zhuǎn)陰率，有助于轉(zhuǎn)歸預(yù)后，增加肺功能PEF，減少支氣管舒張試驗后FEV1變化值，改善生活質(zhì)量，可作為治療哮喘前期及防治哮喘的臨床輔助手段，為哮喘早期防控提供了新的治療思路。未來對哮喘前期的研究中，可以開展多中心大樣本研究，增加隨訪周期，加強(qiáng)對關(guān)鍵優(yōu)勢人群以及發(fā)展成哮喘的高危因素的研究。

作者貢獻(xiàn)：郭鑫收集數(shù)據(jù)，進(jìn)行表格的繪制與展示，撰寫論文；周明娟、范斐婷篩選病例，對患者進(jìn)行隨訪管理；郭鑫、肖晶旻負(fù)責(zé)統(tǒng)計學(xué)處理；郭鑫、池逸和進(jìn)行數(shù)據(jù)的收集與整理；吳蕾、陳遠(yuǎn)彬進(jìn)行論文的修訂；林琳負(fù)責(zé)研究監(jiān)督與質(zhì)控；陳遠(yuǎn)彬提出研究思路，負(fù)責(zé)研究設(shè)計，篩選病例，對文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。

郭鑫https：//orcid.org/0009-0008-8868-1969

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（收稿日期：2024-02-25；修回日期：2024-06-10）

（本文編輯：趙躍翠）