［摘要］" SJMHE1是一種源于日本血吸蟲熱休克蛋白60的小分子多肽，包含24個氨基酸。研究表明，SJMHE1通過誘導(dǎo)CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）、調(diào)節(jié)性B細(xì)胞、M2型巨噬細(xì)胞，調(diào)節(jié)輔助性T細(xì)胞1（Th1）/Th2、Th17/Tregs的平衡，抑制哮喘小鼠髓源性抑制細(xì)胞（MDSCs）、2型固有淋巴細(xì)胞（ILC2s）等機(jī)制調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)，在哮喘、炎癥性腸病、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等多種疾病中發(fā)揮重要的抗炎活性。本文對SJMHE1的免疫調(diào)節(jié)功能及其在炎癥性疾病中的作用進(jìn)行綜述，為炎癥性疾病的治療提供全新思路。

［關(guān)鍵詞］" 血吸蟲多肽SJMHE1；抗炎；免疫調(diào)節(jié)；炎癥性疾病

［中圖分類號］" R392" ［文獻(xiàn)標(biāo)志碼］" A" ［文章編號］" 1671-7783（2025）02-0180-05

DOI： 10.13312/j.issn.1671-7783.y240072

［引用格式］張雪麗， 賈玨， 楊玲， 等. 日本血吸蟲多肽SJMHE1在炎癥性疾病中的作用研究進(jìn)展［J］. 江蘇大學(xué)學(xué)報（醫(yī)學(xué)版）， 2025， 35（2）： 180-184.

［基金項目］江蘇省自然科學(xué)基金資助項目（BK20231251）；江蘇省第六期“333人才”卡脖子技術(shù)攻關(guān)項目［江蘇省人才辦（2022）21號文］

［作者簡介］張雪麗（1994—），女，碩士研究生；汪雪峰（通訊作者），博士生導(dǎo)師，E-mail： xuefengwang@ujs.edu.cn；袁國躍（通訊作者），主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師，E-mail： yuanguoyue@ujs.edu.cn

環(huán)境衛(wèi)生的改善使得處于發(fā)達(dá)國家或地區(qū)的人群感染細(xì)菌、蠕蟲等病原體的概率大幅降低，從而使其自身免疫性疾病、過敏性疾病的發(fā)病率顯著增加［1］。流行病學(xué)的調(diào)查研究以及臨床研究證據(jù)表明，病原體，尤其是蠕蟲感染能夠抑制宿主自身免疫性疾病和過敏性疾病的發(fā)展。蠕蟲感染與自身免疫、過敏等炎癥性疾病的發(fā)病率呈負(fù)相關(guān)［2-3］，例如伯氏瘧原蟲感染能抑制小鼠自發(fā)性的全身免疫性疾病［4］，血吸蟲感染能抑制小鼠過敏性哮喘的發(fā)展［5］。

近年來的研究發(fā)現(xiàn)，蠕蟲以及蠕蟲分子具有預(yù)防或治療炎癥性疾病的作用［6-7］?？诜i鞭蟲能夠改善炎性腸病患者的癥狀［8］。來源于棘唇蟲的含磷酰膽堿糖蛋白ES-62在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）、哮喘和系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）小鼠模型中具有疾病預(yù)防作用［9-11］。高壓滅菌的曼氏血吸蟲抗原（autoclaved Schistosoma mansoni antigen，ASMA）能夠緩解大鼠佐劑性關(guān)節(jié)炎的病理進(jìn)展［12］。日本血吸蟲蟲卵抗原p40（egg antigen p40 of Schistosoma japonicum，SJP40）能夠抑制過敏性哮喘小鼠的氣道炎癥［13］。然而，利用蠕蟲活蟲感染進(jìn)行治療存在諸多風(fēng)險，如感染誘導(dǎo)的損傷、疫苗效力降低等［7］。因此，從蠕蟲中篩選并鑒定具有免疫調(diào)節(jié)活性的小分子物質(zhì)更具有應(yīng)用價值。SJMHE1是來源于日本血吸蟲的一種小分子多肽，具有免疫調(diào)節(jié)功能，能夠緩解多種炎癥性疾病的進(jìn)展。本文對SJMHE1的免疫調(diào)節(jié)作用及其在炎癥性疾病中的干預(yù)作用進(jìn)行綜述。

1" SJMHE1的結(jié)構(gòu)與功能

SJMHE1是來源于日本血吸蟲熱休克蛋白60（Schistosoma japonicum heat shock protein 60，SJHSP60）的小分子多肽，含24個氨基酸，其序列為VPGGGTALLRCIPVLDTLSTKNED，位于SJHSP60（GenBank Accession No： AAW24883）aa437-460［14-15］。研究表明［14］，來源于日本血吸蟲蟲卵抗原及成蟲的抗原組分SJHSP60能夠誘導(dǎo)CD4+CD25+Tregs，具有免疫抑制作用。SJMHE1含有人和小鼠共同的T細(xì)胞表位，在體內(nèi)、體外也能誘導(dǎo)CD4+CD25+Tregs細(xì)胞，具有免疫調(diào)節(jié)活性。此外，SJMHE1在多種炎癥性疾病中表現(xiàn)出抗炎活性，有望發(fā)展為炎癥性疾病的治療藥物。

2" SJMHE1在炎癥性疾病中的抗炎作用

2.1" SJMHE1抑制哮喘小鼠的氣道炎癥

哮喘是一種慢性炎癥性氣道疾病，其臨床特征主要為氣道高反應(yīng)性、氣道狹窄等［16］。哮喘的發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，涉及多種免疫細(xì)胞、炎癥細(xì)胞因子以及炎癥通路［17］。Th1/Th2、Th17/Tregs的失衡被認(rèn)為與哮喘的氣道炎癥密切相關(guān)［18-19］。在卵清蛋白構(gòu)建的小鼠哮喘模型中，哮喘小鼠肺臟血管周圍嗜酸粒細(xì)胞增多、上皮損傷和水腫，而SJMHE1處理后，其炎癥評分降低；SJMHE1處理減少哮喘小鼠肺臟炎性細(xì)胞的浸潤，降低炎癥指數(shù)，減少哮喘小鼠肺泡灌洗液中嗜酸粒細(xì)胞的數(shù)量［20-25］。SJMHE1處理可有效抑制哮喘小鼠的氣道炎癥。

2.2" SJMHE1抑制變應(yīng)性鼻炎的炎癥反應(yīng)

變應(yīng)性鼻炎是一種常見的鼻呼吸道過敏性炎癥疾病，主要表現(xiàn)為打噴嚏、鼻塞、清鼻涕和鼻瘙癢等癥狀。Gao等［26］研究發(fā)現(xiàn)，SJMHE1處理可改善變應(yīng)性鼻炎小鼠的多種臨床癥狀。與變應(yīng)性鼻炎小鼠模型組相比，SJMHE1處理可降低變應(yīng)性鼻炎小鼠撓鼻和打噴嚏的次數(shù)，減輕由撓鼻所造成的皮膚損傷，減少鼻黏膜組織中嗜酸粒細(xì)胞的數(shù)量，緩解鼻黏膜炎癥細(xì)胞浸潤及纖維化進(jìn)展，降低鼻灌洗液、脾臟和血清中炎性細(xì)胞因子水平，從而有效抑制變應(yīng)性鼻炎小鼠的炎癥反應(yīng)。

2.3" SJMHE1抑制急、慢性腸炎小鼠的炎癥反應(yīng)

炎癥性腸?。↖BD）是以慢性復(fù)發(fā)性腸道炎癥為特征的消化系統(tǒng)疾病，包括克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎。研究發(fā)現(xiàn)蠕蟲誘導(dǎo)的免疫調(diào)節(jié)可用于IBD的治療，譬如：口服日本血吸蟲卵能夠減輕三硝基苯磺酸誘導(dǎo)的小鼠結(jié)腸炎［27-28］。Shan等［29］報道，SJMHE1可顯著抑制葡聚糖硫酸鈉誘導(dǎo)的急、慢性結(jié)腸炎，改善疾病癥狀和結(jié)腸病理損傷。在葡聚糖硫酸鈉構(gòu)建的急、慢性結(jié)腸炎小鼠模型中，腸炎小鼠表現(xiàn)出體重減輕、便血、腹瀉、結(jié)腸縮短等癥狀；疾病活動指數(shù)、中性粒細(xì)胞數(shù)量及活性、炎性細(xì)胞浸潤顯著增加。SJMHE1處理后小鼠體重與結(jié)腸長度增加，疾病活動指數(shù)及結(jié)腸炎性細(xì)胞浸潤降低。SJMHE1處理可有效抑制急、慢性腸炎小鼠的炎癥反應(yīng)。

2.4" SJMHE1抑制RA小鼠的關(guān)節(jié)炎癥

RA是一種全身性炎癥疾病，也是炎性關(guān)節(jié)炎最常見的形式，其病理表現(xiàn)為免疫細(xì)胞浸潤、滑膜襯里增生、血管翳形成以及關(guān)節(jié)軟骨和骨破壞［30］。血吸蟲感染引起的免疫反應(yīng)對關(guān)節(jié)炎的治療作用已有報道［31］。在膠原蛋白誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎（collagen-induced arthritis，CIA）小鼠模型中，CIA小鼠關(guān)節(jié)出現(xiàn)了炎癥細(xì)胞浸潤、滑膜增生、關(guān)節(jié)間隙變窄、血管翳形成、軟骨破壞等臨床癥狀；SJMHE1處理能改善CIA小鼠關(guān)節(jié)炎癥細(xì)胞浸潤、軟骨破壞、關(guān)節(jié)侵蝕等臨床癥狀，降低CIA臨床評分［32-33］。且SJMHE1治療并未引起CIA小鼠肝、腎等重要臟器的損傷和病理學(xué)變化，具有較好的生物安全性。

2.5" SJMHE1抑制自身免疫性甲狀腺炎的炎癥反應(yīng)

自身免疫性甲狀腺炎（autoimmune thyroiditis，AIT）是一種以橋本甲狀腺炎為代表的、常見的自身免疫性疾病，影響全球3%～5%的患者［34］。AIT的病理特征包括血清中存在甲狀腺特異性自身抗體，淋巴細(xì)胞大量浸潤，甲狀腺內(nèi)濾泡結(jié)構(gòu)破壞［35-36］。最近的研究發(fā)現(xiàn)［37］，SJMHE1通過減輕甲狀腺炎癥反應(yīng)，緩解小鼠AIT癥狀。與正常小鼠相比，AIT小鼠表現(xiàn)出甲狀腺濾泡結(jié)構(gòu)破壞顯著、大小不均，周邊存在炎癥細(xì)胞浸潤等特征；SJMHE1處理減輕了AIT小鼠的上述癥狀，降低了AIT小鼠甲狀腺組織的炎癥評分。據(jù)報道，濾泡細(xì)胞焦亡可能參與橋本甲狀腺炎發(fā)病［35，38］。Zhang等［19］報道，SJMHE1處理可保護(hù)人甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞免受過量碘誘導(dǎo)的焦亡。

3" SJMHE1誘導(dǎo)的抗炎機(jī)制

3.1" SJMHE1誘導(dǎo)CD4+CD25+Tregs

CD4+CD25+Tregs是CD4+T細(xì)胞亞群之一，在維持免疫耐受和免疫穩(wěn)態(tài)、預(yù)防自身免疫性疾病、減少慢性炎癥性疾病中起著重要作用。多種病原體（如瘧原蟲、利什曼原蟲、HBV等）感染通過誘導(dǎo)CD4+CD25+Tregs，直接或間接（分泌IL-10、TGF-β等抗炎細(xì)胞因子）作用于靶細(xì)胞，抑制宿主的免疫應(yīng)答，從而促進(jìn)其自身的生存［39］。汪雪峰［39］使用SJMHE1于尾脊部皮下免疫小鼠或體外與Nave小鼠的脾、淋巴結(jié)細(xì)胞共孵育能顯著增加CD4+CD25+Foxp3+Tregs的數(shù)量，誘導(dǎo)細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4（CTLA4）、IL-10、TGF-β等抑制因子的表達(dá)，調(diào)節(jié)CD4+CD25+Tregs免疫抑制功能。

抗原遞呈細(xì)胞的成熟狀態(tài)與Tregs的誘導(dǎo)相關(guān)。SJMHE1處理的骨髓來源的樹突狀細(xì)胞（bone marrow-derived dendritic cells，BMDCs）和巨噬細(xì)胞呈現(xiàn)出不成熟狀態(tài)，且其處理后的BMDCs和巨噬細(xì)胞能增加共培養(yǎng)體系中CD4+CD25+Tregs的數(shù)量，表明不成熟的BMDCs和巨噬細(xì)胞可能參與了SJMHE1誘導(dǎo)CD4+CD25+Tregs的過程。Toll樣受體（toll-like receptors，TLR）在初始CD4+T細(xì)胞分化中發(fā)揮著重要作用［40-41］。研究表明，選擇性激活CD4+CD25+Tregs的TLR2/4可促進(jìn)其增殖，并加強其免疫抑制活性［42-44］。SJMHE1處理能夠增加TLR2-/-小鼠CD4+CD25+Tregs的數(shù)量，但無法誘導(dǎo)TLR4-/-小鼠CD4+CD25+Tregs的增加，表明TLR2可能介導(dǎo)了SJMHE1對CD4+CD25+Tregs的誘導(dǎo)。綜合以上研究結(jié)果，SJMHE1可能通過抗原遞呈細(xì)胞上的TLR2誘導(dǎo)CD4+CD25+Tregs，增強其免疫抑制功能。

3.2" SJMHE1誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性B細(xì)胞、M2型巨噬細(xì)胞

除了對Tregs的調(diào)節(jié)外，Gao等［26］發(fā)現(xiàn)SJMHE1能夠與CD19陽性的B細(xì)胞結(jié)合，增加調(diào)節(jié)性B細(xì)胞和B10細(xì)胞的比例，上調(diào)PR結(jié)構(gòu)域蛋白1（PR domain containing protein 1，PRDM1）的蛋白水平，在緩解變應(yīng)性鼻炎中發(fā)揮作用。Ma等［45］發(fā)現(xiàn)SJMHE1能夠誘導(dǎo)M2型巨噬細(xì)胞，以巨噬細(xì)胞依賴性的方式促進(jìn)外周髓鞘生長和功能再生，促進(jìn)坐骨神經(jīng)損傷大鼠的神經(jīng)再生與修復(fù)。

3.3" SJMHE1調(diào)節(jié)Th1/Th2、Th17/Tregs細(xì)胞的平衡

Th1/Th2細(xì)胞、Th17/Tregs細(xì)胞失衡可導(dǎo)致多種炎癥性疾病的發(fā)生，如哮喘、IBD、RA、SLE等［46-49］。最近的研究發(fā)現(xiàn)，SJMHE1在調(diào)節(jié)Th1/Th2、Th17/Tregs細(xì)胞平衡中發(fā)揮作用。SJMHE1處理可降低哮喘小鼠脾細(xì)胞中Th2、Th17細(xì)胞比例，以及Th2、Th17相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子、細(xì)胞因子的表達(dá)，緩解哮喘小鼠Th1/Th2、Th17/Tregs細(xì)胞失衡［20］。機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)SJMHE1通過下調(diào)miR-155、磷酸化信號傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄活化因子3（p-STAT3）水平，上調(diào)p-STAT5水平，從而調(diào)節(jié)哮喘小鼠Th17/Tregs細(xì)胞的平衡，抑制哮喘小鼠氣道炎癥。Zhang等［21］發(fā)現(xiàn)SJMHE1可抑制過敏性哮喘小鼠的氣道炎癥反應(yīng)，主要通過降低Th2細(xì)胞比例，增加Th1和Tregs細(xì)胞比例，調(diào)節(jié)過敏性哮喘小鼠脾細(xì)胞和肺中促炎、抗炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生，增加過敏性哮喘小鼠肺組織中Foxp3和T-bet的表達(dá)，降低GATA結(jié)合蛋白3（GATA3）和維甲酸相關(guān)孤核受體γT（RORγT）的表達(dá)。鄭玉［50］報道SJMHE1通過miR-21、miR-17調(diào)節(jié)p-STAT3、磷酸酶與張力蛋白同源物（PTEN）的水平進(jìn)而緩解哮喘小鼠脾臟Th1/Th2和Th17/Tregs細(xì)胞的失衡，抑制相關(guān)細(xì)胞因子、轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)，改善哮喘小鼠氣道炎癥。馮玎琦等［22］也發(fā)現(xiàn)SJMHE1能夠調(diào)節(jié)哮喘小鼠Th17/Tregs細(xì)胞平衡，抑制哮喘小鼠氣道炎癥。此外，Shan等［29］報道SJMHE1處理可降低急性結(jié)腸炎小鼠脾細(xì)胞和腸系膜淋巴結(jié)中Th1和Th17細(xì)胞比例，增加Th2和Tregs細(xì)胞比例，調(diào)節(jié)脾細(xì)胞和結(jié)腸中促炎和抗炎細(xì)胞因子的表達(dá)，調(diào)節(jié)腸炎小鼠的Th細(xì)胞平衡。

3.4" SJMHE1調(diào)節(jié)ILC2、Th2、MDSCs細(xì)胞比例

2型固有淋巴細(xì)胞（ILC2）是ILC家族成員，參與寄生蟲感染的早期免疫應(yīng)答，調(diào)節(jié)其他2型免疫細(xì)胞，如Th2、M2型巨噬細(xì)胞和嗜酸粒細(xì)胞的功能，在組織穩(wěn)態(tài)和修復(fù)的調(diào)節(jié)中具有關(guān)鍵作用［51］。王婷等［25］報道，SJMHE1能夠降低哮喘小鼠肺泡灌洗液中Th2細(xì)胞和ILC2的比例，下調(diào)IL-4、IL-5、IL-13和GATA3的轉(zhuǎn)錄水平，抑制卵清蛋白誘導(dǎo)的過敏性哮喘小鼠氣道炎癥。單文琪等［24］也發(fā)現(xiàn)SJMHE1通過抑制神經(jīng)介素U（NMU）的表達(dá)，降低ILC2和Th2細(xì)胞的活化和增殖，下調(diào)2型細(xì)胞因子（IL-4、IL-5、IL-13）的表達(dá)，緩解哮喘小鼠的炎癥反應(yīng)。此外，李莉等［23］報道SJMHE1能夠減少卵清蛋白誘導(dǎo)的哮喘小鼠脾臟和肺組織中MDSCs的數(shù)量，抑制哮喘小鼠氣道炎癥。

4" 結(jié)語

炎癥是機(jī)體遭受感染或損傷時產(chǎn)生的一種防御機(jī)制。適當(dāng)、短暫的炎性反應(yīng)通常發(fā)揮有益的作用，而過度、持續(xù)的炎性反應(yīng)會導(dǎo)致組織損傷，引起多種炎癥性疾病。因此，尋找安全、有效的抗炎藥物抑制炎癥反應(yīng)在炎癥性疾病的防治中具有重要意義。來源于日本血吸蟲的小分子多肽SJMHE1具有良好的免疫抑制活性。SJMHE1通過誘導(dǎo)CD4+CD25+Tregs、調(diào)節(jié)性B細(xì)胞、M2型巨噬細(xì)胞，調(diào)節(jié)Th1/Th2、Th17/Tregs細(xì)胞的平衡，降低MDSCs和ILC2細(xì)胞比例，調(diào)節(jié)抗炎和促炎因子的表達(dá)，進(jìn)行免疫調(diào)節(jié)，并在多種炎癥性疾病中呈現(xiàn)出較好的抗炎活性。而且，作為一種小分子多肽，SJMHE1無免疫原性，具有較好的生物安全性，提示其有望開發(fā)為炎癥性疾病的新型治療藥物。目前，關(guān)于SJMHE1的文獻(xiàn)報道還較少，相關(guān)功能及其在炎癥性疾病中的探究尚在初步階段。因此，深入探究SJMHE1在炎癥性疾病中的防治作用、闡明相關(guān)分子機(jī)制，挖掘關(guān)鍵調(diào)控因子，可為炎癥性疾病的治療提供新的靶點，為炎癥性疾病的藥物研發(fā)提供新的思路。

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［收稿日期］" 2024-04-07" ［編輯］" 何承志