【摘要】 背景 原發(fā)性非病毒性肝細(xì)胞癌（NBNC-HCC）的發(fā)病率持續(xù)增加，脂質(zhì)代謝異常伴隨炎癥是NBNC-HCC發(fā)生的主要原因之一，炎性指標(biāo)的檢測和評(píng)估可能是預(yù)測NBNC-HCC預(yù)后的重要方法。目的 本研究探討單核細(xì)胞/高密度脂蛋白比值（MHR）預(yù)測NBNC-HCC患者的預(yù)后價(jià)值。方法 收集2013年1月—2020年2月在河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院被診斷為NBNC-HCC的患者119例，收集患者的基線資料和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果。將患者依據(jù)MHR值四分位數(shù)分為Q1（MHRlt;0.33，n=28）、Q2（0.33≤MHRlt;0.66，n=31）、Q3（0.66≤MHRlt;1.59，n=30）、Q4（MHR≥1.59，n=30）組。對患者進(jìn)行定期隨訪，記錄患者的生存狀態(tài)、死亡時(shí)間等資料，主要觀察終點(diǎn)為NBNC-HCC患者的總生存期（OS）。繪制限制性立方樣圖（RCS）評(píng)估入院時(shí)MHR與患者死亡的相關(guān)性。繪制受試者工作特征曲線（ROC曲線）分析入院時(shí)MHR對NBNC-HCC患者36個(gè)月預(yù)后的預(yù)測價(jià)值。采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型和BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型分析NBNC-HCC患者的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。采用Kaplan-Meier法繪制NBNC-HCC患者預(yù)后的生存曲線并進(jìn)行Log-rank檢驗(yàn)。結(jié)果 Q1～Q4組患者糖尿病、接受手術(shù)比例、巴塞羅那分期（BCLC分期）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶（AST）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（γ-GT）、膽堿酯酶（CHE）、尿素（UREA）、肌酐（Scr）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)（RBC）、單核細(xì)胞計(jì)數(shù)（MONO）、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)（NEUT）、白蛋白-膽紅素評(píng)分（ALBI評(píng)分）比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。繪制MHR、MONO、HDL-C預(yù)測NBNC-HCC患者預(yù)后的ROC曲線，結(jié)果顯示MHR（AUC=0.822，95%CI=0.742～0.903，Plt;0.05）對患者預(yù)后的預(yù)測作用優(yōu)于MONO（AUC=0.723，95%CI=0.618～0.828）（Z=4.34，Plt;0.05）和HDL-C（AUC=0.216，95%CI=0.119～0.313）（Z=2.088，Plt;0.05）。多因素Cox回歸分析結(jié)果顯示BCLC分期B～D期、CRP和MHR是NBNC-HCC患者全因死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（Plt;0.05）。調(diào)整高血壓、吸煙、飲酒、糖尿病、ALT、AST后，Q2（OR=1.926，95%CI=1.005～3.689，P=0.015）、Q3（OR=3.418，95%CI=1.774～6.586，Plt;0.05）、Q4組（OR=7.677，95%CI=3.773～15.621，Plt;0.05）是患者死亡的危險(xiǎn)因素。RCS結(jié)果顯示，入院時(shí)MHR與NBNC-HCC患者預(yù)后的死亡風(fēng)險(xiǎn)存在非線性劑量-反應(yīng)關(guān)系（P總趨勢lt;0.001，P非線性lt;0.001），當(dāng)入院時(shí)MHRgt;0.67時(shí)，HRgt;1，入院時(shí)MHR為NBNC-HCC患者死亡的危險(xiǎn)因素（Plt;0.05）。BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型分析發(fā)現(xiàn)影響NBNC-HCC患者預(yù)后的主要因素包括BCLC分期（100.0%）、血管侵犯（76.3%）、肝外轉(zhuǎn)移（40.6%）、MHR（39.3%）、CRP（38.7%）、ALBI評(píng)分（35.5%）、總膽紅素（35.0%）、MONO（34.8%）、NEUT（29.8%）等。Q1～Q4組累積生存率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=61.86，Plt;0.001）。結(jié)論 MHR是NBNC-HCC患者不良預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，具有較好的預(yù)測價(jià)值。

【關(guān)鍵詞】 癌，肝細(xì)胞；原發(fā)性非病毒性肝細(xì)胞癌；單核細(xì)胞/高密度脂蛋白膽固醇比值；隊(duì)列研究

【中圖分類號(hào)】 R 730.261 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】 A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0855

The Impact of the Monocyte-to-High-Density Lipoprotein Cholesterol Ratio on the Prognosis of Patients with Non-Viral，Non-Alcoholic Hepatocellular Carcinoma：a Retrospective Cohort Study

LOU Xianzhe1，MIAO Tongguo2，ZHANG Shiya1，MA Dong 3*，NAN Yuemin 2*

1.School of Public Health，North China University of Science and Technology，Tangshan 063210，China

2.Department of Hepatology，the Third Hospital of Hebei Medical University，Shijiazhuang 050051，China

3.Hebei Medical University，Shijiazhuang 050017，China

*Corresponding authors：MA Dong，Doctoral supervisor；E-mail：madong119@hebmu.edu.cn

NAN Yuemin，Chief physician/Doctoral supervisor；E-mail：nanyuemin@163.com

【Abstract】 Background The incidence of primary non-viral hepatocellular carcinoma（NBNC-HCC）continues to increase，and abnormal lipid metabolism accompanied by inflammation is one of the main causes of NBNC-HCC，so the detection and evaluation of inflammatory markers may be an important method to predict the prognosis of NBNC-HCC. Objective To investigate the prognostic value of monocyte/high-density lipoprotein ratio（MHR）as a predictor in patients with NBNC-HCC. Methods A total of 119 patients diagnosed with NBNC-HCC at the Third Hospital of Hebei Medical University between January 2013 and February 2020 were enrolled. General information and laboratory test results were collected. Patients were divided into four groups based on the quartiles of their MHR values： Q1（MHRlt;0.33，n=28），Q2（0.33≤MHRlt;0.66，n=31），Q3（0.66≤MHRlt;1.59，n=30），and Q4（MHR≥1.59，n=30）. Patients were followed up regularly，and data on their survival status and time of death were recorded. The primary endpoint was the overall survival（OS）of patients with NBNC-HCC. Restricted cubic splines（RCS）were plotted to assess the correlation between MHR at admission and patient mortality. Receiver operating characteristic（ROC）curves were plotted to analyze the value of MHR at admission in predicting 36-month survival of patients with NBNC-HCC. Cox proportional hazards models and BP neural network models were used to analyze the independent risk factors for patients with NBNC-HCC. The Kaplan-Meier method was used to plot survival curves for the prognosis of patients with NBNC-HCC，and the Log-rank test was performed. Results There were statistically significant differences in diabetes，proportion of surgeries，Barcelona Clinic Liver Cancer（BCLC）stage，aspartate aminotransferase（AST），C-reactive protein（CRP），gamma-glutamyltransferase（γ-GT），cholinesterase（CHE），urea（UREA），creatinine（Scr），high-density lipoprotein cholesterol（HDL-C），white blood cell count（WBC），red blood cell count（RBC），monocyte count（MONO），neutrophil count（NEUT），and albumin-bilirubin（ALBI）score among the Q1 to Q4 groups（Plt;0.05）. ROC curves were plotted for MHR，MONO，and HDL-C to predict the prognosis of patients with NBNC-HCC. The results showed that MHR（AUC=0.822，95%CI=0.742-0.903，Plt;0.05）had a better predictive effect on patient prognosis than MONO（AUC=0.723，95%CI=0.618-0.828）（Z=4.34，Plt;0.05）and HDL-C（AUC=0.216，95%CI=0.119-0.313）（Z=2.088，Plt;0.05）. Multivariate Cox regression analysis showed that BCLC stage B-D，CRP，and MHR were independent risk factors for all-cause mortality in patients with NBNC-HCC（Plt;0.05）. After adjusting for hypertension，smoking，alcohol consumption，diabetes，alanine aminotransferase（ALT），and AST，Q2（OR=1.926，95%CI=1.005-3.689，P=0.015），Q3（OR=3.418，95%CI=1.774-6.586，Plt;0.05），and Q4（OR=7.677，95%CI=3.773-15.621，Plt;0.05）were risk factors for patient mortality. RCS results showed a non-linear dose-response relationship between MHR at admission and the risk of mortality in patients with NBNC-HCC（Ptrendlt;0.001，Pnon-linearitylt;0.001）. When MHR at admission wasgt;0.67，the hazard ratio（HR）wasgt;1，indicating that MHR at admission was a risk factor for mortality in patients with NBNC-HCC（Plt;0.05）. BP neural network model analysis found that the main factors affecting the prognosis of patients with NBNC-HCC included BCLC stage（100.0%），vascular invasion（76.3%），extrahepatic metastasis（40.6%），MHR（39.3%），CRP（38.7%），ALBI score（35.5%），total bilirubin（35.0%），MONO（34.8%），and NEUT（29.8%）. There was a statistically significant difference in the cumulative survival rates among the Q1 to Q4 groups（χ2=61.86，Plt;0.001）. Conclusion MHR was related to the prognosis of NBNC-HCC patients with a good predictive value.

【Key words】 Carcinoma，hepatocellular；NBNC-HCC；Monocyte-to-high-density lipoprotein cholesterol ratio；Cohort studies

原發(fā)性肝細(xì)胞癌（primary hepatocellular carcinoma，HCC）是全球第3位的癌癥死亡原因，是我國發(fā)病率第4位的惡性腫瘤和第2位的腫瘤死亡病因，其惡性程度高，浸潤和轉(zhuǎn)移發(fā)生早、預(yù)后差，多數(shù)患者在確診時(shí)已進(jìn)入中晚期，喪失最佳治療時(shí)機(jī)［1-2］。盡管乙型肝炎病毒（HBV）、丙型肝炎病毒（HCV）感染是導(dǎo)致HCC的主要因素［3］，但是隨著全球范圍內(nèi)乙肝疫苗的長期、廣泛接種和抗病毒干擾素的應(yīng)用，病毒感染導(dǎo)致的肝癌患者數(shù)量正逐漸減少；與此同時(shí)，原發(fā)性非病毒性肝細(xì)胞癌（NBNC-HCC）發(fā)病率卻逐漸上升［4］。NAGAOKI等［5］報(bào)道顯示NBNC-HCC患者占招募對象的比例從2009年的26.5%增加到2018年的46.3%。

目前NBNC-HCC的發(fā)病機(jī)制仍不明確，可能與代謝綜合征相關(guān)，且2020年提出的代謝功能障礙相關(guān)脂肪肝（MAFLD）的定義將有助于更準(zhǔn)確地評(píng)估代謝綜合征與NBNC-HCC之間的關(guān)聯(lián)。LIN等［6］在近十年的隨訪研究中發(fā)現(xiàn)，HCC中MAFLD發(fā)病率的增加主要是由于NBNC-HCC患者中MAFLD的比例較高，提出脂質(zhì)代謝紊亂驅(qū)動(dòng)炎癥反應(yīng)是導(dǎo)致NBNC-HCC發(fā)生的主要原因之一。單核細(xì)胞來源于骨髓中的造血干細(xì)胞，在維持機(jī)體穩(wěn)態(tài)、脂質(zhì)清除和炎癥中發(fā)揮關(guān)鍵作用。單核細(xì)胞在穩(wěn)態(tài)下處于靜息狀態(tài)，一旦機(jī)體受到病原體攻擊或脂質(zhì)堆積，單核細(xì)胞就會(huì)迅速遷移到外周組織，分化為巨噬細(xì)胞，具有快速調(diào)整其功能表型以響應(yīng)機(jī)體環(huán)境的變化［7］。高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）具有膽固醇逆向運(yùn)輸、抗炎和抗氧化等作用［8］，單核細(xì)胞與高密度脂蛋白膽固醇比值（MHR）體現(xiàn)了脂質(zhì)代謝紊亂驅(qū)動(dòng)炎癥反應(yīng)的嚴(yán)重程度。KANBAY等［9］首次發(fā)現(xiàn)，高M(jìn)HR與慢性腎臟疾病患者新發(fā)心血管事件密切相關(guān)。最近多項(xiàng)研究同樣證實(shí)MHR與心血管疾病相關(guān)［10-12］，但是與NBNC-HCC的相關(guān)性研究尚未見報(bào)道。因此，本研究旨在通過回顧性調(diào)查研究探討MHR對NBNC-HCC患者預(yù)后的預(yù)測價(jià)值。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選擇2013年1月—2020年2月在河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院被診斷為NBNC-HCC的患者119例，所有NBNC-HCC患者經(jīng)血清HBV表面抗原和HCV抗體、HBV-DNA和HCV-RNA檢測陰性，經(jīng)臨床或病理診斷為HCC。既往合并其他癌癥病史且臨床資料及隨訪信息不完整的病例不納入本次研究。

1.2 資料收集

1.2.1 基本資料：患者資料來自于河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院電子住院病歷系統(tǒng)，包括性別、年齡、既往病史、吸煙、飲酒等因素。

1.2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查：包括丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶（AST）、總蛋白（TP）、白蛋白（ALB）、球蛋白（GLB）、總膽紅素（TB）、乳酸脫氫酶（LDH）、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（γGT）、堿性磷酸酶（ALP）、肌酐（Scr）、尿素（UREA）、尿酸（UA）、血糖（FBG）、血小板計(jì)數(shù)（PLT）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)（RBC）、血紅蛋白（HGB）、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)（NEUT）、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)（LYMPH）、單核細(xì)胞計(jì)數(shù)（MONO）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、HDL-C、膽堿酯酶（CHE）等，計(jì)算MHR與白蛋白-膽紅素（ALBI）評(píng)分，ALBI評(píng)分=0.66×lg（膽紅素）

（μmol/L）+［-0.085×白蛋白（g/L）］?；颊邔?shí)驗(yàn)室檢查均在入院24 h內(nèi)完成。

1.2.3 隨訪：患者隨訪數(shù)據(jù)主要通過定期電話的方式進(jìn)行，隨訪截止時(shí)間為2023年4月，隨訪時(shí)長為預(yù)后36個(gè)月。記錄患者的生存狀態(tài)、死亡時(shí)間等資料。本研究的主要觀察終點(diǎn)為NBNC-HCC患者的總生存期（overall survival，OS）。OS被定義為從最初被診斷為NBNC-HCC至死亡或最后1次隨訪的時(shí)間間隔。

1.2.4 手術(shù)方式與分組：本研究納入的NBNC-HCC患者，巴塞羅那分期（BCLC分期）的A期（n=15）患者行超聲引導(dǎo)下經(jīng)皮射頻消融方案，BCLC分期的B期（n=31）、C期（n=57）患者行肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)方案，BCLC分期為D期（n=16）患者以對癥姑息治療為主要治療方式。同時(shí)將患者依據(jù)MHR值四分位數(shù)分為Q1（MHRlt;0.33，n=28）、Q2（0.33≤MHRlt;0.66，n=31）、Q3（0.66≤MHRlt;1.59，n=30）、Q4（MHR≥1.59，n=30）組。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 24.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（x-±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，多組間比較采用Kruskal-Wallis H檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用R 4.2.1軟件計(jì)算并繪制限制性立方樣圖（RCS），評(píng)估入院時(shí)MHR與患者死亡的相關(guān)性。繪制受試者工作特征曲線（ROC曲線）分析入院時(shí)MHR對NBNC-HCC患者36個(gè)月預(yù)后的預(yù)測價(jià)值。采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型和BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型分析NBNC-HCC患者的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。采用Kaplan-Meier法繪制NBNC-HCC患者預(yù)后的生存曲線并進(jìn)行Log-rank檢驗(yàn)。以Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 Q1～Q4組患者基線資料與實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)比較

本研究共納入NBNC-HCC患者119例，Q1～Q4組患者糖尿病、接受手術(shù)比例、BCLC分期、AST、CRP、γ-GT、CHE、UREA、Scr、HDL-C、WBC、RBC、MONO、NEUT、ALBI評(píng)分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）；其余基線資料與實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），見表1。

2.2 MHR、MONO、HDL-C對NBNC-HCC患者預(yù)后的預(yù)測價(jià)值

繪制MHR、MONO、HDL-C預(yù)測NBNC-HCC患者預(yù)后的ROC曲線，結(jié)果顯示MHR（AUC=0.822，95%CI=0.742～0.903，Plt;0.05）對患者預(yù)后的預(yù)測作用優(yōu)于MONO（AUC=0.723，95%CI=0.618～0.828）（Z=4.34，Plt;0.05）和HDL-C（AUC=0.216，95%CI=0.119～0.313）（Z=2.088，Plt;0.05），最佳截?cái)嘀禐?.531，靈敏度為69.1%，特異度為84.0%，見圖1。

2.3 NBNC-HCC患者全因死亡的單因素和多因素Cox回歸分析

以NBNC-HCC患者隨訪36個(gè)月后是否發(fā)生全因死亡（賦值：否=0，是=1）為因變量，單因素Cox回歸分析結(jié)果顯示糖尿?。ㄙx值：否=0，是=1）、門靜脈高壓（賦值：否=0，是=1）、發(fā)生肝外轉(zhuǎn)移（賦值：否=0，是=1）、血管侵犯（賦值：否=0，是=1）、BCLC分期（賦值：A期=0，B期=1，C期=2，D期=3）、ALT、AST、ALBI評(píng)分、TB、CRP、ALP、LDH、γ-GT、UREA、WBC、PLT、MONO、NEUT和MHR（賦值均為實(shí)測值）是患者全因死亡的影響因素（Plt;0.05）。將單因素Cox回歸分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的結(jié)果納入多因素Cox回歸分析，結(jié)果顯示BCLC分期B～D期、CRP和MHR是NBNC-HCC患者全因死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（Plt;0.05），見表2。

2.4 MHR分組對NBNC-HCC患者預(yù)后的死亡風(fēng)險(xiǎn)

分析

進(jìn)一步采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型探究MHR分組對NBNC-HCC患者預(yù)后的風(fēng)險(xiǎn)。調(diào)整年齡和性別后，Q2（OR=2.161，95%CI=1.17～3.993，Plt;0.05）、Q3（OR=3.468，95%CI=1.894～6.356，Plt;0.05）和Q4組（OR=9.083，95%CI=4.804～17.171，Plt;0.05）是患者死亡的危險(xiǎn)因素；調(diào)整高血壓、吸煙、飲酒、糖尿病、ALT、AST后，Q2（OR=1.926，95%CI=1.005～3.689，P=0.015）、Q3（OR=3.418，95%CI=1.774～6.586，Plt;0.05）、Q4組（OR=7.677，95%CI=3.773～15.621，Plt;0.05）是患者死亡的危險(xiǎn)因素，見表3。

2.5 入院時(shí)MHR與NBNC-HCC患者死亡相關(guān)性的RCS結(jié)果

RCS結(jié)果顯示，入院時(shí)MHR與NBNC-HCC患者預(yù)后的死亡風(fēng)險(xiǎn)存在非線性劑量-反應(yīng)關(guān)系（P總趨勢lt;

0.001，P非線性lt;0.001），當(dāng)入院時(shí)MHRgt;0.67時(shí)，HRgt;1，入院時(shí)MHR為NBNC-HCC患者死亡的危險(xiǎn)因素（Plt;0.05），見圖2。

2.6 BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型敏感性分析

以患者隨訪36個(gè)月生存或死亡為結(jié)局變量，將單因素Cox回歸模型分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量作為自變量輸入BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型進(jìn)行驗(yàn)證，得到一個(gè)隱含層數(shù)為1、隱含層神經(jīng)元數(shù)為5的BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型，發(fā)現(xiàn)影響NBNC-HCC患者預(yù)后的主要因素是BCLC分期（100.0%）、血管侵犯（76.3%）、肝外轉(zhuǎn)移（40.6%）、MHR（39.3%）、CRP（38.7%）、ALBI評(píng)分（35.5%）、TB（35.0%）、MONO（34.8%）、NEUT（29.8%）、PLT（22.0%）、LDH（15.0%）、UREA（14.0%）、γ-GT（12.3%）、ALT（3.3%）、ALB（3.0%）、AST（2.0%）和WBC（1.3%），見圖3。

2.7 Q1～Q4組NBNC-HCC患者累積生存率的比較

Q1～Q4組累積生存率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=61.86，Plt;0.001），見圖4。

3 討論

近年來，由于糖尿病、肥胖及相關(guān)代謝綜合征患者的增加，NBNC-HCC的發(fā)生率迅速上升［13］。盡管診療手段不斷發(fā)展，肝癌的近期療效有所改善，但患者的預(yù)后仍然較差。因此，尋找有效預(yù)測肝癌患者預(yù)后的指標(biāo)非常重要。機(jī)體炎癥是腫瘤發(fā)生、發(fā)展過程中不可缺少的因素，其作用機(jī)制可能通過腫瘤相關(guān)的炎性細(xì)胞分泌和表達(dá)一系列的炎癥遞質(zhì)、趨化因子及其受體，機(jī)體在這些介質(zhì)和因子作用下促進(jìn)腫瘤增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移，從而影響癌癥患者的預(yù)后［14-15］。單核細(xì)胞可反映機(jī)體的腫瘤負(fù)荷狀態(tài)和免疫抑制情況，并且HDL-C具有調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝紊亂、抗炎和抗氧化作用［16］，因此，采用MHR預(yù)測脂代謝紊亂驅(qū)動(dòng)炎癥為主要誘導(dǎo)因素的NBNC-HCC可能具有一定應(yīng)用價(jià)值。

本研究發(fā)現(xiàn)BCLC分期、CRP和MHR是NBNC-HCC患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并且MHR對NBNC-HCC患者預(yù)后生存具有較好的預(yù)測價(jià)值。BCLC分期在HCC中應(yīng)用廣泛，與其他分期（如Okuda分期、TNM分期）方式相比，其能更全面反映肝癌的進(jìn)展情況。CRP是機(jī)體內(nèi)由肝臟細(xì)胞合成的急性炎癥蛋白，促進(jìn)巨噬細(xì)胞的吞噬功能和炎癥反應(yīng)。已有報(bào)道顯示，高水平CRP是惡性腫瘤不良預(yù)后的預(yù)測指標(biāo)［17］。李嫚等［18］的研究結(jié)果顯示，術(shù)前CRP與白蛋白比值升高提示HCC患者預(yù)后不良，是影響患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。結(jié)合炎癥反應(yīng)在HCC發(fā)生及發(fā)展中的作用以及本研究結(jié)果顯示，CRP可能與NBNC-HCC患者的預(yù)后同樣存在一定的關(guān)聯(lián)。LIN等［19］在NBNC-HCC的復(fù)發(fā)預(yù)測模型中指出，中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞的比值（NLR）是重要的復(fù)發(fā)預(yù)測因子，可能與中性粒細(xì)胞的促癌作用相關(guān)，預(yù)測模型的AUC為0.725（95%CI=0.706～0.749），本研究MHR的AUC為0.822（95%CI=0.742～0.903），效能優(yōu)于NLR預(yù)測模型結(jié)果。未來可在擴(kuò)大樣本量的基礎(chǔ)上將兩指標(biāo)聯(lián)合進(jìn)行分析。另外，在MAFLD的診斷標(biāo)準(zhǔn)中，HDL-Clt;1.0 mmol/L是表示代謝風(fēng)險(xiǎn)異常指標(biāo)之一［20］，在本研究的Q2、Q3和Q4組中，HDL-C均lt;1.0 mmol/L，

更加凸顯出MHR在預(yù)測NBNC-HCC患者預(yù)后方面的價(jià)值。

本研究通過BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型進(jìn)一步驗(yàn)證了MHR在預(yù)測NBNC-HCC患者預(yù)后方面的重要性。以對輸出變量影響最顯著的因素為參考依據(jù)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化，得出標(biāo)準(zhǔn)化的重要性值，以標(biāo)準(zhǔn)化的重要性值表示各因素對輸出變量影響的顯著性。分析結(jié)果顯示對輸出變量影響顯著的變量依次是BCLC分期、血管侵犯、肝外轉(zhuǎn)移、MHR、CRP、ALBI評(píng)分、TB、MONO、NEUT、PLT、LDH、UREA、γ-GT、ALT、ALB、AST和WBC，與Cox回歸分析和與ROC曲線結(jié)果一致，MHR對NBNC-HCC患者的預(yù)后密切相關(guān)。另外，RCS結(jié)果顯示，MHR與患者預(yù)后死亡率呈非線性正相關(guān)，而且Kaplan-Meier生存曲線結(jié)果，顯示MHR較高組NBNC-HCC患者的死亡率升高。

我國一項(xiàng)針對肝癌人群的Meta分析顯示，吸煙、飲酒和糖尿病是我國人群肝癌發(fā)病的危險(xiǎn)因素［21］。曹毛毛等［22］對2020年全球肝癌流行情況的分析結(jié)果顯示，男性肝癌發(fā)病率顯著高于女性，肝癌發(fā)病數(shù)隨年齡增加逐漸上升。在實(shí)驗(yàn)室檢查中，ALT和AST是常見的可以反映肝臟健康狀況的指標(biāo)。因此，將年齡、性別、吸煙、飲酒、糖尿病、ALT和AST作為混雜因素納入Cox回歸模型中，MHR作為分組變量，結(jié)果顯示，即使調(diào)整了上述混雜因素后，MHR仍與NBNC-HCC患者的不良預(yù)后相關(guān)，Q2、Q3和Q4組死亡風(fēng)險(xiǎn)分別為Q1組的1.926倍、3.418倍和7.677倍。

本研究存在一定限制：本研究是單中心、回顧性研究，樣本量有限，盡管多因素分析中排除了一些可能的相關(guān)因素，但仍不能完全排除其他不可測或不恰當(dāng)入選的因素，故本研究中體現(xiàn)的相關(guān)性可能會(huì)出現(xiàn)偏倚；其次，本研究僅分析了NBNC-HCC患者入院時(shí)MHR對中晚期預(yù)后的相關(guān)性，連續(xù)性、長期性地觀察MHR變化可能會(huì)更有價(jià)值。綜上所述，MHR升高是NBNC-HCC患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，具有較好的預(yù)測價(jià)值。

作者貢獻(xiàn)：婁賢哲負(fù)責(zé)樣本收集與整理，統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，圖表的繪制與展示，文章撰寫與修改；苗同國負(fù)責(zé)稿件的評(píng)審，提供數(shù)據(jù)資源；張仕雅負(fù)責(zé)樣本的收集與整理；馬冬負(fù)責(zé)文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，研究的實(shí)施，稿件的評(píng)審；南月敏負(fù)責(zé)文章質(zhì)量控制，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。

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（收稿日期：2023-11-10；修回日期：2024-09-24）

（本文編輯：鄒琳）