肝臟缺血再灌注損傷（HIRI）是肝切除術(shù)、肝移植和失血性休克中常見的臨床問題。持續(xù)的HIRI可導(dǎo)致嚴(yán)重的肝功能障礙和全身炎癥反應(yīng)綜合征，最終引發(fā)多器官衰竭甚至死亡。然而，其分子機(jī)制尚未完全闡明。GRINA是一種定位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜的鈣穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)蛋白，在腦、肝臟及腎臟中均有較高表達(dá)。既往研究表明，GRINA通過調(diào)節(jié)未折疊蛋白反應(yīng)發(fā)揮抗凋亡作用，并在腦缺血再灌注損傷中發(fā)揮關(guān)鍵調(diào)控功能。但其在HIRI中的具體作用及機(jī)制仍不明確，因此，深入探討GRINA在肝臟疾病中的調(diào)控作用對(duì)于揭示HIRI的病理機(jī)制具有重要意義。

2025年1月，來自哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院麻勇教授團(tuán)隊(duì)的研究發(fā)現(xiàn)，GRINA在肝臟缺血再灌注后表達(dá)異常，其水平與肝損傷嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)，提示GRINA可能在HIRI中發(fā)揮保護(hù)作用。為此，研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了肝細(xì)胞特異性GRINA過表達(dá)和敲除的轉(zhuǎn)基因小鼠，并建立了HIRI模型。通過蛋白質(zhì)免疫印跡、RT-qPCR、HE染色、免疫組化、免疫熒光及TUNEL染色等多種方法，系統(tǒng)評(píng)估了GRINA在HIRI中的作用。結(jié)果表明，GRINA缺失顯著加重了HIRI引起的炎癥反應(yīng)和肝細(xì)胞凋亡，而GRINA過表達(dá)則明顯緩解了這些病理變化。在進(jìn)一步的機(jī)制研究中，研究人員采用轉(zhuǎn)錄組測(cè)序、質(zhì)譜分析和蛋白泛素化檢測(cè)等技術(shù)發(fā)現(xiàn)，GRINA主要通過與E3泛素連接酶HRD1及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激關(guān)鍵因子ATF6直接互作，促進(jìn)ATF6的多泛素化降解，從而降低內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激及自噬的過度激活，維持細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)。此外，通過AAV系統(tǒng)在小鼠肝細(xì)胞中過表達(dá)GRINA，同樣顯著降低了HIRI引起的肝損傷，并減緩了炎癥反應(yīng)和肝細(xì)胞凋亡，進(jìn)一步證明了GRINA在調(diào)控HIRI中的關(guān)鍵作用。

總之，該研究強(qiáng)調(diào)了GRINA在HIRI發(fā)病機(jī)制中的核心地位，提出構(gòu)建GRINA-HRD1-ATF6復(fù)合物對(duì)于抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)和肝細(xì)胞凋亡至關(guān)重要。研究結(jié)果表明，監(jiān)測(cè)GRINA表達(dá)水平有望成為評(píng)估肝移植和肝切除術(shù)后肝損傷的重要指標(biāo)和潛在靶點(diǎn)，同時(shí)也為開發(fā)基于GRINA調(diào)控的新型治療策略奠定了理論基礎(chǔ)。

摘譯自YU H，WANG C，QIAN B，et al.GRINA alleviates hepatic ischemia-reperfusion injury-induced apoptosis and ER-phagy by enhancing HRD1-mediated ATF6 ubiquitination［J］.J Hepatol，2025.DOI：10.1016/j.jhep.2025.01.012.［Epub ahead of print］

（哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院肝臟微創(chuàng)外科于洪鈞報(bào)道）