摘要：慢性膽汁淤積性肝病患者發(fā)生疑似藥物性肝損傷（DILI）的檢測、評估和管理等方面存在諸多挑戰(zhàn)，尤其是膽汁淤積性DILI在臨床和組織學(xué)上可能與潛在的膽汁淤積性肝病的進(jìn)展難以區(qū)分。目前，缺乏慢性膽汁淤積性肝病合并DILI的相關(guān)研究與管理規(guī)范。本文對慢性膽汁淤積性肝病合并DILI的潛在風(fēng)險(xiǎn)、因果關(guān)系及分型標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了探討，以期提高臨床工作者對該類疾病的認(rèn)識，為其防治及管理策略提供參考。

關(guān)鍵詞：膽汁淤積性肝??；化學(xué)性與藥物性肝損傷；診斷，鑒別

基金項(xiàng)目：中國醫(yī)藥教育協(xié)會(huì)2020重大科學(xué)攻關(guān)問題和醫(yī)藥技術(shù)難題（2020KTY001）；國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目（81673806）

New insights and prospects of drug-induced liver injury in the context of chronic cholestatic liver diseases

YUSimiao1，WANG Jiabo2，XIAO Xiaohe1，WANG Ruilin1

1.Department of Traditional Chinese Medicine for Liver Diseases，The Fifth Medical Center of Chinese PLA General Hospital，Beijing100039，China；2.School of Traditional Chinese Medicine，Capital Medical University，Beijing 100069，China

Corresponding author：WANG Ruilin，WRL7905@163.com（ORCID：0000-0002-7129-016X）

Abstract：Patients with chronic cholestatic liver diseases face numerous challenges in the detection，assessment，and management of suspected drug-induced liver injury（DILI），and in particular，it is difficult to distinguish cholestatic DILI from the progression of underlying cholestatic liver diseases clinically and histologically.Currently，there is a lack of related research and management guidelines for DILI with chronic cholestatic liver diseases.This article discusses the potential risks，causality，and classification criteria for chronic cholestatic liver diseases with DILI，in order to improve the understanding of such diseases among clinicians and provide a reference for prevention，treatment，and management strategies.

Key words：Cholestatic Liver Disease；Chemical and Drug Induced Liver Injury；Diagnosis，Differential

Research funding：China Medical Education Association，Major Scientific and Technological Challenges and Medical Technology Issues（2020KTY001）；General Project of National Natural Science Foundation of China（81673806）

肝臟是負(fù)責(zé)體內(nèi)物質(zhì)代謝、轉(zhuǎn)化和排泄的主要器官，為藥物誘導(dǎo)毒性的主要靶標(biāo)。藥物性肝損傷（DILI）是指因服用各類處方藥或非處方藥、保健品、天然藥物、生物制劑以及草藥和膳食補(bǔ)充劑等而引起的肝損傷［1］。DILI的發(fā)病率為14/10萬～25/10萬，并呈逐年上升趨勢［2-4］，已成為臨床醫(yī)生不容忽視的問題。雖然大多數(shù)DILI患者在停用可疑藥物后肝損傷可得到改善，但仍有超過10%的DILI患者進(jìn)展為慢性肝炎、肝衰竭，甚至死亡，其中既往存在慢性肝病基礎(chǔ)是其病情惡化進(jìn)展的主要因素之一［5］。臨床研究數(shù)據(jù)表明，39%～58%的DILI患者存在肝內(nèi)膽汁淤積［5-7］。膽汁淤積型DILI在臨床和組織學(xué)上，常常與潛在的膽汁淤積性肝病進(jìn)展難以區(qū)分，因此，膽汁淤積是DILI發(fā)生的原因還是結(jié)果不能完全明確［8］。此外，對于可能出現(xiàn)DILI的慢性膽汁淤積性肝病患者，亦缺乏專門的監(jiān)管指南系統(tǒng)地提出監(jiān)測和防治標(biāo)準(zhǔn)。因此，在慢性膽汁淤積性肝病基礎(chǔ)上合并DILI是亟需解決的臨床難題。本文將對慢性膽汁淤積性肝病合并DILI展開詳細(xì)論述，以便更好地為其診治管理策略提供參考。

1慢性膽汁淤積性肝病可能會(huì)增加DILI的不良預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)

一些學(xué)者提出存在慢性肝病基礎(chǔ)的患者可能會(huì)增加DILI的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，認(rèn)為慢性肝病可能會(huì)導(dǎo)致藥物在體內(nèi)清除率降低、代謝異常、排泄改變等，而使患者更易發(fā)生DILI［9-10］。但目前支持慢性肝病患者對DILI易感性增加的臨床數(shù)據(jù)有限。大量文獻(xiàn)證據(jù)表明，與沒有慢性肝病的患者相比，既往存在慢性肝病基礎(chǔ)的患者對DILI的易感性沒有增加［11-12］。但一旦發(fā)生DILI，由于肝再生受損，將會(huì)使具有慢性肝病基礎(chǔ)的患者更有可能發(fā)展為DILI慢性化及肝衰竭［13］。一項(xiàng)前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，與無潛在慢性肝病的患者相比，存在潛在慢性肝病基礎(chǔ)的患者中發(fā)生的DILI與更高的病死率相關(guān)（16%vs 5.2%，Plt;0.001）［5］。尤其是患有慢性膽汁淤積性肝病的DILI患者，在長期隨訪中發(fā)生慢性肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)更大，小部分患者還會(huì)進(jìn)一步發(fā)生肝硬化，這可能與慢性膽汁淤積性肝病中涉及的相關(guān)機(jī)制有關(guān)［14-15］。膽汁淤積是膽汁形成和/或膽汁流動(dòng)受損的結(jié)果，多由肝細(xì)胞功能缺陷或膽管遠(yuǎn)端的肝內(nèi)膽道阻塞性病變引起［16］。慢性膽汁淤積性肝病包括肝細(xì)胞性和膽管細(xì)胞性兩大類。肝細(xì)胞性膽汁淤積性肝病主要包括良性復(fù)發(fā)性肝內(nèi)膽汁淤積癥、進(jìn)行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積癥、ABCB4基因缺陷所致的遺傳性膽汁淤積性肝病，由膿毒癥和內(nèi)毒素血癥引起的膽汁淤積、膽汁淤積型病毒性肝炎等；膽管細(xì)胞性膽汁淤積性肝病則包括原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC）、原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC）、IgG4相關(guān)性膽管炎等［17］。其中，PBC和PSC是臨床上最為常見的慢性膽汁淤積性肝病，主要表現(xiàn)為膽管的自身免疫性炎癥反應(yīng)［18］。以PBC和PSC為代表的慢性膽汁淤積性肝病會(huì)影響體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白對膽汁酸及藥物等化學(xué)物質(zhì)的吸收、代謝和排泄，導(dǎo)致潛在有害膽汁酸的積累，并增加肝臟對外源性藥物的攝取。這一過程可能加重DILI患者的病情，使有害藥物成分在肝臟中蓄積。膽汁酸的蓄積會(huì)產(chǎn)生諸如內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)、活性氧形成增加、細(xì)胞死亡、抗氧化系統(tǒng)受損等一系列反應(yīng)，進(jìn)一步加重肝細(xì)胞及膽管的損傷，形成惡性循環(huán)，影響DILI患者的預(yù)后［19-21］。

2藥物可誘發(fā)或加重膽汁淤積性肝損傷

據(jù)報(bào)道，數(shù)百種藥物、草藥和化合物可誘發(fā)膽汁淤積性肝損傷，巴比妥類藥物、阿莫西林克拉維酸、呋喃妥因、硫唑嘌呤、性激素是導(dǎo)致膽汁淤積性肝損傷的最常見藥物［22］。基因決定的肝膽轉(zhuǎn)運(yùn)體和生物轉(zhuǎn)化酶的表達(dá)及功能變異，可能是藥物等外來化合物誘導(dǎo)膽汁淤積性肝損傷的重要危險(xiǎn)因素［23］。部分藥物進(jìn)入體內(nèi)后，可通過抑制肝細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)和/或功能，導(dǎo)致肝細(xì)胞膽汁分泌發(fā)生改變。隨之，可能引發(fā)膽管細(xì)胞的特異性炎癥或過敏反應(yīng)，進(jìn)而導(dǎo)致膽管內(nèi)膽汁淤積，最終干擾肝細(xì)胞膽汁分泌［24］。少數(shù)藥物，如氯丙嗪，可能會(huì)誘發(fā)膽管消失綜合征，導(dǎo)致永久性肝損傷，并最終發(fā)展為肝硬化［25］。目前藥物誘導(dǎo)的膽汁淤積性肝損傷除立即停用可疑藥物外，尚無有效治療手段［22］。有研究報(bào)道稱熊去氧膽酸治療可能對近2/3的藥物誘導(dǎo)的膽汁淤積性肝損傷患者產(chǎn)生有益影響［26］。此外，也有研究發(fā)現(xiàn)皮質(zhì)類固醇激素治療對藥物誘導(dǎo)的膽汁淤積性肝損傷有潛在治療作用［27］。但目前對于熊去氧膽酸和激素對藥物誘導(dǎo)的膽汁淤積性肝損傷治療作用尚缺乏可靠的臨床證據(jù)支持［22］。

熊去氧膽酸是治療PBC和PSC等慢性膽汁淤積性肝病的一線治療藥物，能明顯提高PBC及PSC患者的無肝移植存活率［28-29］。其中30%～40%的PBC/PSC患者對熊去氧膽酸治療應(yīng)答不佳，奧貝膽酸是指南推薦用于對熊去氧膽酸治療不耐受或應(yīng)答不佳患者的二線治療方案［28-29］。然而，有報(bào)道稱，以奧貝膽酸為代表的法尼酯X受體（farnesoid X receptor，F(xiàn)XR）激動(dòng)劑可能存在DILI風(fēng)險(xiǎn)［30］。一項(xiàng)來自美國食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的藥物安全性調(diào)查顯示，一種FXR激動(dòng)劑Ocaliva，在當(dāng)?shù)乇O(jiān)管部門批準(zhǔn)上市生產(chǎn)后的15個(gè)月內(nèi)，發(fā)生與Ocaliva藥物相關(guān)的死亡病例高達(dá)19例，嚴(yán)重肝損傷事件11例［31］。奧貝膽酸也被美國國立衛(wèi)生研究院列為“臨床上導(dǎo)致肝損傷的一種可疑原因”之一［32］。在幾項(xiàng)關(guān)于奧貝膽酸治療PBC的臨床試驗(yàn)中，也發(fā)現(xiàn)有部分患者出現(xiàn)急性肝損傷而中斷試驗(yàn)［33-35］。奧貝膽酸可能存在潛在的肝毒性，但其具體作用機(jī)制尚不清楚。最近一項(xiàng)報(bào)道詳細(xì)描述了1例PBC患者在停用高于推薦劑量的熊去氧膽酸（23 mg·kg?1·d?1）后開始使用奧貝膽酸治療，2個(gè)月后患者出現(xiàn)肝功能失代償，黃疸加重，病情惡化［36］。在一項(xiàng)對熊去氧膽酸應(yīng)答不佳的PBC患者進(jìn)行的Ⅱ期奧貝膽酸臨床試驗(yàn)中，出現(xiàn)了2例因服用了較高劑量（50 mg·kg?1·d?1）的奧貝膽酸而發(fā)生黃疸進(jìn)行性升高的病例［33］。說明奧貝膽酸的肝毒性可能與用藥劑量密切相關(guān)。故臨床治療PBC和PSC等慢性膽汁淤積性肝病時(shí)，需嚴(yán)格控制藥物使用劑量，尤其是服用奧貝膽酸或其他FXR激動(dòng)劑時(shí)，需要更頻繁監(jiān)測患者的肝功能指標(biāo)，判斷有無肝臟失代償情況，及早發(fā)現(xiàn)可能出現(xiàn)的DILI跡象，并調(diào)整藥物劑量或停藥。

3慢性膽汁淤積性肝病發(fā)生DILI的因果關(guān)系評估

膽汁淤積性肝病是一種由肝內(nèi)外各種原因造成的膽汁形成、分泌和排泄障礙，膽汁無法正常流入十二指腸而進(jìn)入血液的病理狀態(tài)［17］。慢性膽汁淤積性肝病病程持續(xù)時(shí)間超過6個(gè)月，臨床可表現(xiàn)為身目黃染、小便黃、乏力、瘙癢等癥狀，常伴有ALP異常升高，其病理變化多表現(xiàn)為肝細(xì)胞內(nèi)膽汁淤積，肝細(xì)胞呈羽毛狀變性，伴毛細(xì)膽管擴(kuò)張膽栓形成，長期的膽汁淤積可引起門管區(qū)纖維化，甚至進(jìn)展為肝硬化，這與膽汁淤積型DILI的臨床特征相似［37-40］。然而，由于缺乏特異性的疾病活動(dòng)標(biāo)志物，使得慢性膽汁淤積性肝病患者發(fā)生DILI時(shí)，DILI的因果關(guān)系難以評估［41］。臨床上，慢性膽汁淤積性肝病患者出現(xiàn)ALP、TBil、轉(zhuǎn)氨酶突然升高，需考慮DILI發(fā)生的可能，尤其是ALT≥5倍正常值上限，這在慢性膽汁淤積性肝病中并不常見［42］。肝臟生化指標(biāo)的突然異常升高除需考慮DILI可能外，還應(yīng)除外其他原因，如病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、酒精性肝炎、膽石癥等。慢性膽汁淤積性肝病合并自身免疫性肝炎的重疊綜合征和DILI發(fā)作最難以區(qū)分，既往研究發(fā)現(xiàn)，某些藥物可能是導(dǎo)致自身免疫性肝炎的潛在誘發(fā)因素，而且部分DILI發(fā)作也會(huì)導(dǎo)致抗核抗體和/或抗平滑肌抗體滴度升高以及免疫球蛋白G水平升高，誘導(dǎo)自身免疫性肝炎發(fā)生［43-44］。雖然自身免疫性肝炎和DILI的組織學(xué)特征存在重疊，均存在界面性肝炎、灶性壞死和門靜脈炎癥，但二者仍存在一定的差異，自身免疫性肝炎的門靜脈炎癥更明顯，且具有門靜脈漿細(xì)胞、腺泡內(nèi)淋巴細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞浸潤，玫瑰花結(jié)形成的特殊病理特征；相較于自身免疫性肝炎，門靜脈中性粒細(xì)胞和肝細(xì)胞膽汁淤積在DILI中更普遍，肝活檢病理檢查可區(qū)分自身免疫性肝炎和DILI發(fā)作［45］。因此，慢性膽汁淤積性肝病患者如果突然出現(xiàn)ALP、TBil、ALT升高，需警惕DILI可能，并應(yīng)再次復(fù)查生化指標(biāo)，排查其他可疑致病因素，必要時(shí)可進(jìn)一步肝活檢病理檢查明確診斷。即使如此，在許多情況下，仍然需要經(jīng)驗(yàn)豐富的專家根據(jù)臨床實(shí)際情況進(jìn)行判斷。

4慢性膽汁淤積性肝病基礎(chǔ)上的DILI分型

通常情況下，DILI的分型是依據(jù)國際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織理事會(huì)（CIOMS）于1990年制定的標(biāo)準(zhǔn)，即通過R值［（ALT/ALT正常值上限）/（ALP/ALP正常值上限）］將DILI分為肝細(xì)胞型、膽汁淤積型和混合型，當(dāng)R值≥5.0時(shí)為肝細(xì)胞型，當(dāng)R值≤2.0時(shí)為膽汁淤積型，當(dāng)2.0lt;R值lt;5.0時(shí)為混合型［46］。然而，這種分型標(biāo)準(zhǔn)對慢性膽汁淤積性肝病合并DILI的患者可能并不適用。慢性膽汁淤積性肝病患者的ALP水平通常較正常值偏高，為正常值上限的2～10倍，盡管部分患者的ALP水平在疾病早期可能在正常值范圍，但隨著疾病進(jìn)展，ALP水平升高的程度也會(huì)明顯高于ALT水平，這會(huì)影響R值在評估DILI分型時(shí)的準(zhǔn)確性［47-49］。尤其是膽汁淤積型DILI，在臨床表現(xiàn)和組織學(xué)特征上通常與慢性膽汁淤積性肝病難以區(qū)分［50］。因此，如果用R值定義慢性膽汁淤積性肝病患者的DILI分型，建議將出現(xiàn)疑似DILI事件前的生化檢查結(jié)果作為基線指標(biāo)，尤其是ALP水平。將ALT和ALP基線指標(biāo)值替代原R值計(jì)算公式中的正常值上限，這樣可減少慢性膽汁淤積性肝病對DILI分型計(jì)算的影響，但其分型診斷效能尚未進(jìn)行系統(tǒng)評估，還需要進(jìn)一步的大樣本臨床試驗(yàn)研究證實(shí)。

5小結(jié)與展望

在過去幾年中，全球范圍內(nèi)的慢性膽汁淤積性肝病和DILI發(fā)病率均呈上升趨勢［51-52］。相較于其他DILI患者，慢性膽汁淤積性肝病患者發(fā)生疑似DILI的檢測、評估和管理等方面往往面臨更多的挑戰(zhàn)。本文就慢性膽汁淤積性肝病合并DILI的潛在風(fēng)險(xiǎn)、相關(guān)因果關(guān)系及分型標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了探討，并對慢性膽汁淤積性肝病患者藥物使用的監(jiān)管，以及DILI的防治策略提出幾點(diǎn)建議及展望。在監(jiān)測和評估慢性膽汁淤積性肝病患者潛在DILI風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，建議將患者服用可疑藥物前的ALP和/或ALT指標(biāo)的穩(wěn)定最低水平作為參考，而非其正常值上限；如果出現(xiàn)肝功能異常，膽紅素、轉(zhuǎn)氨酶突然升高，且無法用其他原因解釋時(shí)，需警惕DILI可能，立即停用可疑藥物，并由經(jīng)驗(yàn)豐富的臨床專家進(jìn)行判斷，只有在確定了其他病因且肝功能恢復(fù)到基線水平后，才能重新考慮繼續(xù)服用此藥，如果是藥物因素導(dǎo)致肝功能異常，則應(yīng)永久停藥。此外，監(jiān)管部門需要通過實(shí)施合理的措施，建立全面的風(fēng)險(xiǎn)管理措施，包括建立藥物安全預(yù)警部門、制定適當(dāng)?shù)谋O(jiān)控和風(fēng)險(xiǎn)管理策略，臨床醫(yī)生需要將針對慢性膽汁淤積性肝病患者的風(fēng)險(xiǎn)管理措施納入臨床實(shí)踐，例如治療期間的定期監(jiān)測、及時(shí)識別疑似DILI、明確診斷以及停止或減少劑量。然而，目前有關(guān)慢性膽汁淤積性肝病患者發(fā)生DILI的文獻(xiàn)很少，且缺乏相關(guān)指南或?qū)＜夜沧R意見制定相應(yīng)的監(jiān)管和防治策略，仍有許多問題有待解答和確定，這凸顯了在這一重要而復(fù)雜的領(lǐng)域開展進(jìn)一步研究的必要性，未來可開展多中心、大樣本的研究，以增強(qiáng)對慢性膽汁淤積性肝病患者合并DILI的理解。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：余思邈負(fù)責(zé)文獻(xiàn)調(diào)研，分析資料，撰寫初稿；王伽伯、肖小河擬定寫作思路，修改論文；王睿林指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。

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收稿日期：2024-05-30；錄用日期：2024-07-22

本文編輯：劉曉紅