摘要： 目的 探討宮頸癌細(xì)胞中的t-復(fù)合物11（t-complex 11， TCP11）基因表達(dá)水平與鋅指蛋白143 （Zinc finger protein 143， ZNF143）蛋白質(zhì)表達(dá)的關(guān)系，探討TCP11基因與腫瘤干細(xì)胞標(biāo)志物的關(guān)系及其對宮頸癌細(xì)胞增殖和遷移的影響。方法 采用TCP11基因慢病毒載體感染宮頸癌SiHa和HeLa細(xì)胞，過表達(dá)TCP11基因的細(xì)胞為實(shí)驗(yàn)組，慢病毒空載體感染的細(xì)胞為對照組（NC 組） 。用小干擾RNA方法，敲低宮頸癌SiHa和HeLa細(xì)胞中TCP11的表達(dá)。用Western blot方法檢測HeLa和SiHa細(xì)胞中 ZNF143及腫瘤干細(xì)胞標(biāo)志物的蛋白質(zhì)表達(dá)水平，MTT和集落形成實(shí)驗(yàn)方法對宮頸癌細(xì)胞的增殖能力進(jìn)行測定，Transwell實(shí)驗(yàn)方法檢測宮頸癌細(xì)胞的遷移能力。結(jié)果 在宮頸癌細(xì)胞中高表達(dá)TCP11，發(fā)現(xiàn)ZNF143表達(dá)顯著降低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＜0.001）; 腫瘤干細(xì)胞標(biāo)志物的蛋白質(zhì)表達(dá)水平顯著降低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＜0.01）；SiHa和HeLa 細(xì)胞增殖和遷移水平顯著降低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＜0.001；P＜0.01）。在宮頸癌細(xì)胞中敲低TCP11，ZNF143表達(dá)水平顯著增加，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＜0.001）; 腫瘤干細(xì)胞標(biāo)志物的蛋白質(zhì)表達(dá)水平顯著增加，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＜0.01）; SiHa和HeLa 細(xì)胞增殖和遷移水平顯著增加，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01；P＜0.001）。結(jié)論 TCP11可以影響宮頸癌細(xì)胞中ZNF143的表達(dá)，從而影響腫瘤干細(xì)胞的功能，對宮頸癌細(xì)胞增殖和遷移發(fā)揮作用。

關(guān)鍵詞：宮頸癌；t-復(fù)合物11；腫瘤干細(xì)胞；鋅指蛋白143；細(xì)胞增殖和遷移

中圖分類號：R34中圖分類號文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A文獻(xiàn)標(biāo)識碼

DOI：10.13880/j.cnki.65-1174/n.2025.22.004

文章編號：1007-7383（2025）01-0022-07

TCP11 affects proliferation and migration of cervical cancer cell by influencing ZNF143 expression

ZHAO" Xian，ZHU" Xinli，LI" Weixin，ZHANG" Xuechen，DONG" Yangliu，WANG" Le，ZHE" Xiangyi，PAN" Zemin*

（School of Medicine/Key Laboratory of Xinjiang Endemic and Ethnic Diseases， Shihezi University， Shihezi，Xinjiang 832002， China）

Abstract：" Objective To investigate the relationship between t-complex 11 （TCP11） gene expression level and zinc finger protein 143 （ZNF143） protein expression in cervical cancer cells， and to explore the relationship between TCP11 gene and tumor stem cell markers and its effect on the proliferation and migration of cervical cancer cells.Methods Lentivirus of TCP11 gene vector was used to infect cervical cancer cells SiHa and HeLa， and cells infected with overexpression of TCP11 gene were the experimental group， and cells infected with empty lentiviral vector were the control group （NC group）. Small interfering RNA was used to knock down the expression of TCP11 in cervical cancer cells SiHa and HeLa. The protein expression levels of ZNF143 and tumor stem cell markers in HeLa and SiHa cancer cells were detected by Western blot， and the proliferation ability of cervical cancer cells was measured by MTT and colony formation assay， and the migration ability of cervical cancer cells was detected by Transwell assay. Results High expression of TCP11 in cervical cancer cells significantly decreased the expression of ZNF143， the difference is statistically significant （Plt;0.001）; the expression of tumor stem cell markers decreased， the difference is statistically significant （Plt;0.01）; the proliferation and the migration level of SiHa and HeLa cells was significantly decreased， the difference is statistically significant （Plt;0.001; Plt;0.01）. Knockdown of TCP11 in cervical cancer cells increased the expression of ZNF143， the difference is statistically significant （P＜0.001）; the expression of tumor stem cell markers increased， the difference is statistically significant （P＜0.01）; the proliferation and the migration level of SiHa and HeLa cells was increased， the difference is statistically significant （P＜0.01; P＜0.001）. Conclusion TCP11 can affect the expression of ZNF143 in cervical cancer cells， thereby affecting the function of tumor stem cells and playing a role in the proliferation and migration of cervical cancer cells.

Key words： cervical cancer;t-complex 11;tumor stem cells;Zinc finger protein 143;cell proliferation and migration

宮頸癌是全世界女性癌癥死亡的最常見原因，2022年全球癌癥數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)發(fā)布宮頸癌新增病例為661021例，約占新發(fā)癌癥病例的3.3%，在年度統(tǒng)計(jì)中，位列女性癌癥相關(guān)死亡的第四大原因^［1］。大多數(shù)宮頸癌發(fā)生在宮頸柱狀上皮和宮頸鱗狀上皮的交界處，可以擴(kuò)散到其他身體部位（轉(zhuǎn)移），包括肺、肝、膀胱、陰道和直腸^［2］。人乳頭瘤病毒是患宮頸癌的一個(gè)重要原因^［3］。

TCP11是TCP家族的主要成員之一，前期研究顯示，TCP11與宮頸癌發(fā)生有關(guān)，但具體作用機(jī)制尚不清楚。通過STRING分析發(fā)現(xiàn)TCP11可以結(jié)合ZNF143發(fā)揮作用。ZNF143參與多種細(xì)胞和生物學(xué)過程，包括細(xì)胞生長、細(xì)胞增殖、細(xì)胞周期調(diào)控^［4］、癌癥發(fā)生、DNA修復(fù)、染色質(zhì)環(huán)形成^［5］、遺傳性疾病等。并且具有調(diào)節(jié)胚胎發(fā)育，維持干細(xì)胞干性和調(diào)節(jié)干細(xì)胞自我更新的功能。ZNF143與肺腺癌^［6］、肝細(xì)胞癌^［7］、卵巢癌^［8］等多種腫瘤的進(jìn)展密切相關(guān)。近年來，腫瘤干細(xì)胞（cancer stem cell， CSC）受到越來越多的關(guān)注。腫瘤的生長是由隱藏在癌癥中的少量腫瘤干細(xì)胞推動(dòng)的。在許多常見癌癥（包括白血病、乳腺癌、結(jié)直腸癌和腦癌）中都發(fā)現(xiàn)了腫瘤干細(xì)胞的相關(guān)報(bào)道。消滅腫瘤干細(xì)胞可能為宮頸癌的治療提供一個(gè)新的思路。本研究通過調(diào)節(jié)TCP11的表達(dá)，分析對ZNF143表達(dá)的影響，研究腫瘤干細(xì)胞的標(biāo)志物的變化，進(jìn)而明確對宮頸癌細(xì)胞增殖和遷移的作用，對于明確TCP11在宮頸癌中發(fā)揮的作用有重要的意義。

1 材料與方法

實(shí)驗(yàn)用細(xì)胞及試劑詳細(xì)情況：SiHa、HeLa細(xì)胞系，武漢普諾賽生命科技有限公司；

C33A、HaCaT細(xì)胞系，武漢普諾賽生命科技有限公司；

DMEM和FBS（胎牛血清），武漢普諾賽生命科技有限公司；

青鏈霉素混合液，北京索萊寶科技有限公司；

胰蛋白酶-EDTA消化液（含酚紅），北京索萊寶科技有限公司；

高效RIPA裂解液，北京索萊寶科技有限公司；

TCP11慢病毒表達(dá)載體，上海吉?jiǎng)P基因科技有限公司；

小干擾RNA，上海吉瑪制藥技術(shù)有限公司；

實(shí)時(shí)熒光定量試劑和反轉(zhuǎn)錄試劑盒，上海Takara 生物科技公司；

RNAiso Plus，上海Takara 生物科技公司；

ZNF143 Polyclonal antibody，武漢三鷹生物技術(shù)有限公司；

TCP11 Polyclonal antibody，武漢三鷹生物技術(shù)有限公司；

SOX2 Polyclonal antibody，武漢三鷹生物技術(shù)有限公司；

c-Myc antibody，上海埃必威生物技術(shù)有限公司；

KLF4 antibody，上海埃必威生物技術(shù)有限公司；

OCT4 antibody，上海埃必威生物技術(shù)有限公司；

Mouse Anti-GAPDH mAb，中杉金橋；

Mouse Anti-β actin mAb，中杉金橋；

山羊抗小鼠IgG/辣根過氧化物酶標(biāo)記，中杉金橋；

EDU Imaging Kits（Cy3）試劑盒，上海偉寰生物科技有限公司；

ECL化學(xué)發(fā)光底物，白鯊生物科技有限公司；

Lipo8000^TM轉(zhuǎn)染試劑，上海碧云天生物技術(shù)股份有限公司；

BCA蛋白濃度測定試劑盒，上海碧云天生物技術(shù)股份有限公司。

1.1 細(xì)胞培養(yǎng)

人類宮頸癌SiHa細(xì)胞系、HeLa細(xì)胞系和C33A細(xì)胞系使用DMEM培養(yǎng)基中添加10%胎牛血清和1%青鏈霉素混合液，人類永生化表皮細(xì)胞HaCaT細(xì)胞系使用DMEM培養(yǎng)基中添加15%胎牛血清和1%青鏈霉素混合液，并置于37℃的5% CO2加濕培養(yǎng)箱中培養(yǎng)。

1.2 感染

將含有TCP11慢病毒表達(dá)載體，表達(dá)載體在TCP11蛋白質(zhì)后添加3個(gè)Flag。感染到SiHa和HeLa細(xì)胞中，在感染72 h后嘌呤霉素處理細(xì)胞以消除未感染的細(xì)胞。

設(shè)計(jì)并合成siRNA片段，TCP11-Homo-1436（5′-GCUCUAAGCACUCAUAAUATT-3′），使用Lipo8000^TM轉(zhuǎn)染試劑，轉(zhuǎn)染SiHa和HeLa細(xì)胞。

1.3 RNA提取和實(shí)時(shí)熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)

根據(jù)說明書使用RNAiso Plus提取細(xì)胞總RNA。然后使用PrimeScript^TMRT reagent Kit with gDNA Eraser （TaKaRa）將RNA逆轉(zhuǎn)錄為cDNA。采用SYBRPremix DimerEraser^TM和LightCycler 96實(shí)時(shí)PCR系統(tǒng)對cDNA進(jìn)行qPCR分析。聚合酶鏈反應(yīng)在20 μL的總體積中進(jìn)行40個(gè)循環(huán)，反應(yīng)條件95 ℃ 30 s、95℃ 3 s、60℃ 30 s。以GAPDH的表達(dá)水平作為內(nèi)源對照。采用2^-△△Ct定量法測定基因表達(dá)水平。

1.4 免疫印跡實(shí)驗(yàn)

細(xì)胞在高效RIPA裂解液中裂解30 min，在4 ℃下，以12000 g離心15 min，通過BCA法測定蛋白質(zhì)含量。蛋白質(zhì)在100 ℃的上樣緩沖液中變性10 min，然后上樣到SDS-PAGE凝膠上，電泳并轉(zhuǎn)移到PVDF膜上。將膜置于5% BSA中室溫下封閉2～2.5 h，用TCP11、ZNF143、SOX2、c-Myc、 KLF4和OCT4抗體在4 ℃下過夜，然后用相應(yīng)的辣根過氧化物酶聯(lián)二抗室溫下孵育2～2.5 h。使用ECL檢測試劑盒對膜上的條帶進(jìn)行可視化。使用Image J軟件對圖像進(jìn)行定量分析。

1.5 MTT實(shí)驗(yàn)

在96孔板中每孔接種2×103個(gè)細(xì)胞，每組重復(fù)3個(gè)孔。細(xì)胞貼壁后，每孔加入20 μL MTT［3-（4，5-二甲基噻唑-2-基）-2，5-二苯基溴化四唑］試劑，37 ℃孵育4 h。然后除去培養(yǎng)基，加入150 μL DMSO。避光混勻孵育15 min，用490 nm波長每24 h測量OD值。

1.6 集落形成實(shí)驗(yàn)

在6孔板中每孔接種1×103個(gè)細(xì)胞，每3～4 d換液，培養(yǎng)約10～15 d。然后，用PBS洗滌細(xì)胞2次，用4%多聚甲醛固定液固定30 min，用0.1%結(jié)晶紫染液染色30 min。

1.7 遷移實(shí)驗(yàn)

將2×104個(gè)細(xì)胞置于200 μL無血清培養(yǎng)基中吹打混勻，然后將細(xì)胞懸液接種于24孔transwell培養(yǎng)室的上室中 ，同時(shí)在下室中加入600 μL含15% FBS的DMEM培養(yǎng)基，37℃，CO2培養(yǎng)箱中孵育36 h后，用4%多聚甲醛固定液固定30 min，用0.1%結(jié)晶紫染液染色30 min。

1.8 EDU實(shí)驗(yàn)

使用EDU Imaging Kits（Cy3）試劑盒根據(jù)說明書檢測宮頸癌細(xì)胞的增殖。在細(xì)胞培養(yǎng)液中加入終濃度為10μmol·L^-1的熒光染料5-乙基-20-脫氧尿嘧啶（EdU） 2 h，細(xì)胞核用Hoechst-33342避光染色15 min，在熒光顯微鏡下觀察。

1.9 數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)

數(shù)據(jù)使用IBM SPSS statistics 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。組間比較采用t檢驗(yàn)，數(shù)據(jù)以平均值±SD表示。P＜0.05表明差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 宮頸癌細(xì)胞中過表達(dá)TCP11抑制ZNF143的表達(dá)

采用Wesstern blot分析TCP11在不同的宮頸癌細(xì)胞系和HaCaT細(xì)胞系（人類永生化表皮細(xì)胞）中的表達(dá)水平，發(fā)現(xiàn)宮頸癌細(xì)胞系TCP11蛋白質(zhì)表達(dá)水平明顯高于HaCaT細(xì)胞系（圖1A，圖1B）。

選擇HPV感染的SiHa細(xì)胞和HeLa細(xì)胞，感染過表達(dá)TCP11的慢病毒，TCP11表達(dá)上調(diào)的細(xì)胞和相應(yīng)的對照細(xì)胞（圖1C）運(yùn)用STRING軟件分析預(yù)測TCP11蛋白質(zhì)可能與ZNF143蛋白質(zhì)存在相互作用（圖1D）。研究發(fā)現(xiàn)，TCP11高表達(dá)后，ZNF143表達(dá)降低 （圖1E，圖1F），差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。

2.2 宮頸癌細(xì)胞中過表達(dá)TCP11降低腫瘤干細(xì)胞標(biāo)志物的表達(dá)，抑制細(xì)胞增殖和遷移

研究發(fā)現(xiàn)過表達(dá)TCP11的宮頸癌SiHa和HeLa細(xì)胞中，ZNF143表達(dá)水平降低，干細(xì)胞標(biāo)志物c-Myc、KLF4、SOX2和OCT4表達(dá)水平顯著降低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖2A，圖2B）（Plt;0.01，Plt;0.001）。

提示ZNF143表達(dá)降低使腫瘤干細(xì)胞標(biāo)志物表達(dá)降低。運(yùn)用MTT實(shí)驗(yàn)、集落形成實(shí)驗(yàn)、遷移實(shí)驗(yàn)和EDU實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，過表達(dá)TCP11后，降低ZNF143的表達(dá)，干細(xì)胞標(biāo)志物表達(dá)水平降低，細(xì)胞的增殖顯著降低，集落形成數(shù)量顯著減少，細(xì)胞遷移率顯著降低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖2C～圖2H和圖2I）（P＜0.01，P＜0.001）。

2.3 宮頸癌細(xì)胞中敲低TCP11表達(dá)促進(jìn)ZNF143的表達(dá)

在宮頸癌細(xì)胞SiHa、HeLa中運(yùn)用siRNA方法敲低TCP11基因的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)TCP11基因表達(dá)水平顯著降低 （圖3A～圖3C），差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.01，Plt;0.001），ZNF143蛋白的表達(dá)水平與對照組相比顯著增加（圖3D，圖3E），差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。

2.4 宮頸癌細(xì)胞中敲低TCP11增加腫瘤干細(xì)胞標(biāo)志物蛋白質(zhì)的表達(dá)及細(xì)胞增殖和遷移

宮頸癌細(xì)胞中敲低TCP11后，腫瘤干細(xì)胞標(biāo)志物c-Myc、KLF4、OCT4、SOX2的表達(dá)水平顯著增加，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖4A，圖4B）（Plt;0.01，Plt;0.001）。表明腫瘤干細(xì)胞的多譜系分化和自我更新能力得到了促進(jìn)，增強(qiáng)了宮頸癌的進(jìn)展。通過MTT實(shí)驗(yàn)和集落形成實(shí)驗(yàn)檢測宮頸癌細(xì)胞增殖，發(fā)現(xiàn)敲低宮頸癌細(xì)胞中TCP11表達(dá)，細(xì)胞增殖能力明顯高于NC對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖4C～圖4E）（Plt;0.05，P＜0.01，P＜0.001）。Transwell實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)敲低TCP11基因的宮頸癌細(xì)胞遷移能力顯著高于NC對照細(xì)胞，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖4F，圖4G）（P＜0.001）。

3 討論

TCP11基因與細(xì)胞分化、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、多細(xì)胞生物發(fā)育和蛋白激酶A信號轉(zhuǎn)導(dǎo)有關(guān)^［9-10］ 。通過STRING數(shù)據(jù)庫分析，發(fā)現(xiàn)TCP11蛋白質(zhì)和ZNF143蛋白之間可能存在相互作用，ZNF143的異常表達(dá)參與了癌細(xì)胞的增殖、遷移和存活，與腫瘤的進(jìn)展有關(guān)，并且具有維持腫瘤干細(xì)胞干性的功能。TCP11通過負(fù)向調(diào)控ZNF143的表達(dá)，對宮頸癌細(xì)胞增殖、遷移能力起到調(diào)控作用。有研究表明YPC-21661可以抑制ZNF143啟動(dòng)子活性，抑制腫瘤進(jìn)展^［11］。在肝細(xì)胞癌中，ZNF143表達(dá)增加，抑制表觀遺傳標(biāo)記H3K9me3的富集，促進(jìn)CDC6的表達(dá)，促進(jìn)肝細(xì)胞癌的增殖能力增強(qiáng)^［12］。

腫瘤細(xì)胞中有一種特殊的細(xì)胞群體腫瘤干細(xì)胞，具有自我更新和多譜系分化的能力，這些特性導(dǎo)致腫瘤干細(xì)胞通過持續(xù)增殖、侵入正常組織、促進(jìn)血管生成、逃避免疫系統(tǒng)和抵抗常規(guī)抗癌療法，促進(jìn)腫瘤進(jìn)展、治療抵抗和疾病復(fù)發(fā)。而在這些過程中涉及到多個(gè)關(guān)鍵的轉(zhuǎn)錄因子的調(diào)控，包括：c-Myc、KLF4、SOX2、OCT4和Nanog等。這些轉(zhuǎn)錄因子也可以在腫瘤細(xì)胞顯示腫瘤干細(xì)胞干性的主要調(diào)控因子。在人類各種癌癥中都存在著干細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子的異常表達(dá)^［13］。在三陰性乳腺癌^［14］、胃癌^［15-16］等癌癥中均有報(bào)道，c-Myc可以通過維持腫瘤干細(xì)胞狀態(tài)，調(diào)節(jié)上皮間質(zhì)進(jìn)程，促進(jìn)化療耐藥。KLF4在乳腺癌^［17］、頭頸部鱗狀細(xì)胞癌、骨肉瘤和膠質(zhì)母細(xì)胞瘤^［18］中發(fā)揮促進(jìn)腫瘤進(jìn)展的作用。研究發(fā)現(xiàn)促進(jìn)腫瘤干細(xì)胞中的SOX2的表達(dá)會(huì)促進(jìn)細(xì)胞生長、遷移、侵襲和致瘤能力^［19］。OCT4的高表達(dá)會(huì)對順鉑、依托泊苷、阿霉素、紫杉醇等化療藥物^［20］產(chǎn)生耐藥性。本研究對干細(xì)胞標(biāo)志物的檢測發(fā)現(xiàn)，在TCP11高表達(dá)的宮頸癌細(xì)胞中，干細(xì)胞標(biāo)志物c-Myc、KLF4、SOX2、OCT4表達(dá)水平降低，并且抑制宮頸癌細(xì)胞的增殖和遷移能力。用小干擾RNA方法敲低TCP11的表達(dá)后，ZNF143的表達(dá)水平升高，干細(xì)胞標(biāo)志物c-Myc、KLF4、SOX2、OCT4表達(dá)水平升高，從而促進(jìn)宮頸癌細(xì)胞的增殖和遷移能力。ZNF143對胚胎干細(xì)胞自我更新具有重要調(diào)節(jié)功能，和OCT4存在相互作用，并且促進(jìn)OCT4和Nanog啟動(dòng)子的結(jié)合，促進(jìn)Nanog的轉(zhuǎn)錄，使胚胎干細(xì)胞處于未分化的狀態(tài)。我們認(rèn)為TCP11和ZNF143之間可能存在物理相互作用，TCP11高表達(dá)后抑制ZNF143在宮頸癌細(xì)胞的表達(dá)，從而抑制了ZNF143對腫瘤干細(xì)胞多譜系分化和自我更新的調(diào)節(jié)能力，抑制宮頸癌細(xì)胞的進(jìn)展。

腫瘤干細(xì)胞不僅是突變過度激活正常干細(xì)胞或祖細(xì)胞自我更新能力的結(jié)果，也是體細(xì)胞突變或治療過程中微環(huán)境因素誘導(dǎo)癌細(xì)胞去分化的結(jié)果。因此，更好地了解在宮頸癌治療耐藥和轉(zhuǎn)移中的調(diào)控機(jī)制，將對開發(fā)宮頸癌干細(xì)胞靶向治療策略至關(guān)重要^［21］。

TCP11在宮頸癌發(fā)生和發(fā)展中作用的其他機(jī)制還有待進(jìn)一步的研究。

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（責(zé)任編輯：編輯唐慧）

基金項(xiàng)目：國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目（82060518，U1503125）；新疆生產(chǎn)建設(shè)兵團(tuán)國際科技合作計(jì)劃項(xiàng)（2019BC007）

作者簡介：趙先（1995—），女，碩士研究生，專業(yè)方向?yàn)榛A(chǔ)醫(yī)學(xué)。

*通信作者：潘澤民（1966—），男，教授，博士生導(dǎo)師，從事腫瘤分子生物學(xué)，e-mail： panteacher89@sina.com。