【摘要】目的 探討通關(guān)藤注射液聯(lián)合卡瑞利珠單抗與侖伐替尼方案治療晚期肝癌的效果，為臨床治療提供參考。方法 選取2022年2月至2024年1月泰安市腫瘤防治院收治的80例晚期肝癌患者的臨床資料，進(jìn)行回顧性分析。按照治療方式分為雙藥治療組（40例，采用卡瑞利珠單抗和侖伐替尼治療）與三藥聯(lián)合組（40例，在雙藥治療組基礎(chǔ)上聯(lián)合通關(guān)藤注射液治療）。比較兩組患者臨床療效、腫瘤標(biāo)志物[甲胎蛋白（AFP）、癌胚抗原（CEA）、糖類抗原（CA）199]水平、免疫功能指標(biāo)水平、血液學(xué)指標(biāo)[中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)/淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的比值（NLR）、血小板計(jì)數(shù)/淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的比值（PLR）]、不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果 三藥聯(lián)合組患者臨床療效優(yōu)于雙藥治療組，客觀緩解率高于雙藥治療組，疾病控制率高于雙藥治療組，不良反應(yīng)總發(fā)生率低于雙藥治療組（均Plt;0.05）。治療后，兩組患者AFP、CEA、CA199水平均降低，且三藥聯(lián)合組均低于雙藥治療組；兩組患者CD3+、CD4+T淋巴細(xì)胞百分比及CD4+/CD8+比值均升高，且三藥聯(lián)合組均高于雙藥治療組；兩組患者CD8+T淋巴細(xì)胞百分比均降低，且三藥聯(lián)合組低于雙藥治療組；兩組患者NLR均升高，且三藥聯(lián)合組高于雙藥治療組；兩組患者PLR均降低，且三藥聯(lián)合組低于雙藥治療組（均Plt;0.05）。結(jié)論 通關(guān)藤注射液聯(lián)合卡瑞利珠單抗與侖伐替尼治療晚期肝癌患者效果較好，可有效抑制腫瘤進(jìn)展，提高機(jī)體免疫功能，且安全性較高，值得臨床應(yīng)用。

【關(guān)鍵詞】通關(guān)藤注射液；卡瑞利珠單抗；侖伐替尼；晚期肝癌患者

【中圖分類號(hào)】R735 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】2096-2665.2025.06.0017.04

DOI：10.3969/j.issn.2096-2665.2025.06.006

原發(fā)性肝癌可分為肝細(xì)胞癌、肝內(nèi)膽管癌及混合癌，其中肝細(xì)胞癌最為常見(jiàn)[1]。肝細(xì)胞癌早期癥狀缺乏特異性，多數(shù)患者確診時(shí)已處于晚期，有調(diào)查顯示晚期肝細(xì)胞癌患者的5年生存率僅為18%[2]。目前，肝細(xì)胞癌的常用治療方式包括手術(shù)、放療、介入、化療等。然而，由于該病在老年群體中較為多見(jiàn)，部分患者對(duì)上述治療手段的耐受度較差，且一些晚期患者并不適用局部治療方法，全身性治療方式受到臨床關(guān)注[3]?？ㄈ鹄閱慰鼓芘c程序性死亡受體（PD-1）結(jié)合，發(fā)揮抑制癌細(xì)胞的作用[4]。侖伐替尼是一種靶向藥物，可特異性抑制腫瘤相關(guān)血管生成，從而達(dá)到抗癌效果[5]。石寧等[6]將卡瑞利珠單抗與侖伐替尼聯(lián)合應(yīng)用于晚期肝癌患者的治療，發(fā)現(xiàn)該方案能有效控制患者病情，延長(zhǎng)生存時(shí)間，但長(zhǎng)期使用這兩種藥物會(huì)對(duì)機(jī)體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生較大干擾，進(jìn)而延長(zhǎng)免疫維持治療的周期。因此，尋找有效的干預(yù)措施調(diào)節(jié)患者的免疫系統(tǒng)，對(duì)提高治療效果具有重要意義。修俊青等[7]研究表明，通關(guān)藤注射液與化療方案聯(lián)合用于晚期肺癌患者，可改善機(jī)體免疫功能，減少化療引起的不良反應(yīng)?；诖耍狙芯刻接懲P(guān)藤注射液聯(lián)合卡瑞利珠單抗與侖伐替尼方案治療晚期肝癌的效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2022年2月至2024年1月泰安市腫瘤防治院收治的80例晚期肝癌患者，收集他們的臨床資料，進(jìn)行回顧性分析。按照治療方式分為雙藥治療組與三藥聯(lián)合組，各40例。雙藥治療組患者中男性30例，女性10例；年齡43～85歲，平均年齡（65.03±6.14）歲；病灶數(shù)目：?jiǎn)伟l(fā)27例，多發(fā)13例； TNM病理分期[8]：Ⅲ期15例，Ⅳ期25例。三藥聯(lián)合組患者中男性29例，女性11例；年齡41～85歲，平均年齡（63.45±6.31）歲；病灶數(shù)目：?jiǎn)伟l(fā)25例，多發(fā)15例； TNM病理分期：Ⅲ期17例，Ⅳ期23例。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），組間具有可比性。本研究經(jīng)泰安市腫瘤防治院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴符合原發(fā)性肝癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]，且經(jīng)病理檢查確診為晚期；⑵預(yù)計(jì)生存時(shí)間gt;3個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴合并其他惡性腫瘤者；⑵合并其他重要器官嚴(yán)重功能障礙者；⑶合并免疫系統(tǒng)疾病者。

1.2 治療方法 雙藥治療組患者采用注射用卡瑞利珠單抗（蘇州盛迪亞生物醫(yī)藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S20190027，規(guī)格：200 mg/瓶）治療， 200 mg/次，于療程第1天靜脈滴注；每天口服甲磺酸侖伐替尼膠囊[石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20223007，規(guī)格：4 mg/粒（按C21H19ClN4O4計(jì)）]，體質(zhì)量lt;60 kg， 2粒/次、1次/d；體質(zhì)量≥60 kg，"3粒/次、 1次/d，以21 d為1個(gè)療程，持續(xù)治療3個(gè)療程。

三藥聯(lián)合組患者在雙藥治療組基礎(chǔ)上取40 mL通關(guān)藤注射液（南京圣和藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z20025868，規(guī)格：20 mL/支）與250 mL葡萄糖注射液（國(guó)藥集團(tuán)新疆制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H65020259，規(guī)格：250 mL∶12.5 g）混合后靜脈滴注，1次/d，以21 d為1個(gè)療程，持續(xù)治療3個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo) ⑴臨床療效。完全緩解：所有可測(cè)量的腫瘤病灶完全消失，持續(xù)4周無(wú)新病灶出現(xiàn)，且原有病灶無(wú)復(fù)發(fā)；部分緩解：腫瘤體積縮小但未完全消失，腫瘤最大直徑線總和減少gt;30%，持續(xù)4周無(wú)新病灶出現(xiàn)，且原有病灶未增大；疾病穩(wěn)定：腫瘤最大直徑線總和增長(zhǎng)≤20%，或縮減lt;30%，且持續(xù)4周無(wú)新發(fā)病灶出現(xiàn)；疾病進(jìn)展：腫瘤體積增大，腫瘤最大直徑線總和增長(zhǎng)gt;20%，絕對(duì)增量gt;5 mm，或出現(xiàn)新的腫瘤病灶[9]?？陀^緩解率=[（完全緩解+部分緩解）例數(shù)/總例數(shù)]×100%；疾病控制率=[（完全緩解+部分緩解+疾病穩(wěn)定）例數(shù)/總例數(shù)]×100%。⑵腫瘤標(biāo)志物水平。于治療前后，采集患者空腹靜脈血5 mL，以3 500 r/min的轉(zhuǎn)速（離心半徑8 cm）離心10 min，取血清，采用放射免疫法檢測(cè)甲胎蛋白（AFP）水平；采用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)癌胚抗原（CEA）、糖類抗原（CA）199水平。⑶免疫功能指標(biāo)水平。于治療前后，采集患者空腹靜脈血5 mL，采用流式細(xì)胞儀（濟(jì)南中科瑞正生物科技有限公司，魯械注準(zhǔn)20222221264，型號(hào)： CasCyte-S7）檢測(cè)CD3+、 CD4+、CD8+T淋巴細(xì)胞百分比，并計(jì)算CD4+/CD8+比值。⑷血液學(xué)指標(biāo)。于治療前后，采集患者空腹靜脈血5 mL，采用血細(xì)胞分析儀[康泰醫(yī)學(xué)系統(tǒng)（秦皇島）股份有限公司，冀械注準(zhǔn)20202220721，型號(hào)： HA3100]檢測(cè)血小板計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)，并計(jì)算中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)/淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的比值（NLR）和血小板計(jì)數(shù)/淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的比值（PLR）。⑸不良反應(yīng)發(fā)生情況。觀察并統(tǒng)計(jì)甲狀腺功能異常、骨髓抑制、皮疹、消化系統(tǒng)反應(yīng)的發(fā)生情況。不良反應(yīng)總發(fā)生率=不良反應(yīng)總發(fā)生例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)數(shù)資料以[例（%）]表示，非等級(jí)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料比較采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)量資料以（x）表示，其比較采用t檢驗(yàn)。以Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較 三藥聯(lián)合組患者臨床療效優(yōu)于雙藥治療組，客觀緩解率高于雙藥治療組，疾病控制率高于雙藥治療組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均Plt;0.05），見(jiàn)表1。

2.2 兩組患者腫瘤標(biāo)志物水平比較 治療后，兩組患者AFP、 CEA、 CA199水平均降低，且三藥聯(lián)合組均低于雙藥治療組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均Plt;0.05），見(jiàn)表2。

2.3 兩組患者免疫功能指標(biāo)水平比較 治療后，兩組患者CD3+、 CD4+T淋巴細(xì)胞百分比及CD4+/CD8+比值均升高，且三藥聯(lián)合組均高于雙藥治療組；兩組患者CD8+T淋巴細(xì)胞百分比均降低，且三藥聯(lián)合組低于雙藥治療組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均Plt;0.05），見(jiàn)表3。

2.4 兩組患者血液學(xué)指標(biāo)比較 治療后，兩組患者NLR均升高，且三藥聯(lián)合組高于雙藥治療組；兩組患者PLR均降低，且三藥聯(lián)合組低于雙藥治療組（均Plt;0.05），見(jiàn)表4。

2.5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 三藥聯(lián)合組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率低于雙藥治療組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均Plt;0.05），見(jiàn)表5。

3 討論

侖伐替尼是一種多靶點(diǎn)靶向治療藥物，在晚期肝癌的治療中療效確切，通過(guò)抑制相關(guān)信號(hào)通路發(fā)揮抑制癌細(xì)胞增殖的作用[10]。有研究發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞的免疫逃逸主要是通過(guò)其表面的程序性死亡受體配體1（PD-L1）與免疫細(xì)胞上的相應(yīng)受體結(jié)合實(shí)現(xiàn)的[11]?？ㄈ鹄閱慰故且环N新型的PD-1抑制劑，可與PD-1受體結(jié)合，有效抑制癌細(xì)胞的免疫逃逸機(jī)制，增強(qiáng)免疫系統(tǒng)對(duì)癌細(xì)胞的識(shí)別和殺傷能力[12]。但長(zhǎng)期使用侖伐替尼與卡瑞利珠單抗，會(huì)對(duì)機(jī)體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生一定影響，其治療效果仍有提升空間。

本研究結(jié)果顯示，三藥聯(lián)合組患者臨床療效優(yōu)于雙藥治療組，客觀緩解率高于雙藥治療組，疾病控制率高于雙藥治療組，不良反應(yīng)總發(fā)生率低于雙藥治療組；治療后，兩組患者AFP、CEA、CA199水平均降低，且三藥聯(lián)合組均低于雙藥治療組；兩組患者CD3+、CD4+T淋巴細(xì)胞百分比及CD4+/CD8+比值均升高，且三藥聯(lián)合組均高于雙藥治療組；兩組患者CD8+T淋巴細(xì)胞百分比均降低，且三藥聯(lián)合組低于雙藥治療組；兩組患者NLR均升高，且三藥聯(lián)合組高于雙藥治療組；兩組患者PLR均降低，且三藥聯(lián)合組低于雙藥治療組。分析原因?yàn)?，通關(guān)藤注射液富含多種生物活性成分，可通過(guò)刺激機(jī)體的免疫細(xì)胞，激活相關(guān)免疫信號(hào)通路，增強(qiáng)免疫功能[13]。有研究發(fā)現(xiàn)，通關(guān)藤注射液中的甾體酯苷類等成分可通過(guò)誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡、阻滯細(xì)胞周期等機(jī)制，抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，其與侖伐替尼抑制腫瘤細(xì)胞增殖和血管生成的作用相結(jié)合，能進(jìn)一步減少腫瘤細(xì)胞的數(shù)量和活性[14]。此外，通關(guān)藤注射液還可通過(guò)調(diào)節(jié)機(jī)體的代謝和發(fā)揮解毒功能，增強(qiáng)肝臟和腎臟等器官的解毒酶活性，加速藥物代謝產(chǎn)物的排出，減少藥物在體內(nèi)的蓄積，從而減輕卡瑞利珠單抗和侖伐替尼對(duì)機(jī)體正常組織和細(xì)胞的損傷，降低不良反應(yīng)的發(fā)生率[15]。

綜上所述，通關(guān)藤注射液聯(lián)合卡瑞利珠單抗與侖伐替尼治療晚期肝癌患者效果較好，可有效抑制腫瘤進(jìn)展，提高機(jī)體免疫功能，且安全性較高，值得臨床應(yīng)用。

參考文獻(xiàn)

中華人民共和國(guó)國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)醫(yī)政司.原發(fā)性肝癌診療指南（2024年版）[J].中華肝臟病雜志， 2024， 32（7）： 581-630.

國(guó)家感染性疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，北京醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)，中國(guó)老年學(xué)及老年醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)分會(huì). 晚期原發(fā)性肝癌精細(xì)化診療管理專家共識(shí)（2023年版）[J].中華肝臟病雜志， 2023， 31（9）： 910-920.

文天夫，李川，張曉赟，等.肝細(xì)胞癌以手術(shù)為基礎(chǔ)的綜合治療：《原發(fā)性肝癌診療指南（2024版）》解讀[J].實(shí)用醫(yī)院臨床雜志， 2024， 21（6）： 11-15.

王冬梅，李俊，徐濱，等.卡瑞利珠聯(lián)合靶向治療原發(fā)性肝癌患者療效及安全性分析[J].實(shí)用肝臟病雜志， 2024， 27（5）： 765-768.

曹靜，夏曉陽(yáng)，尤冬山，等.卡瑞利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼或阿帕替尼對(duì)晚期肝癌患者肝功能及腫瘤標(biāo)志物的影響[J].肝臟， 2023， 28（12）： 1440-1445.

石寧，陳志鴻，李巧，等.卡瑞利珠單克隆抗體聯(lián)合侖伐替尼一線治療不可切除肝細(xì)胞癌療效及相關(guān)因素分析[J].中國(guó)實(shí)用外科雜志， 2022， 42（11）： 1286-1293.

修俊青，李亮，劉瑞.通關(guān)藤注射液聯(lián)合GC方案治療晚期NSCLC的效果及對(duì)外周血T淋巴細(xì)胞亞群的影響[J].中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)， 2022， 19（14）： 101-104.

中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)肝癌專業(yè)委員會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)肝癌學(xué)組，中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)病理專業(yè)委員會(huì)，等.原發(fā)性肝癌規(guī)范化病理診斷指南（2015年版）.中華肝臟病雜志， 2015， 23（5）： 321-327.

中華人民共和國(guó)國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)醫(yī)政醫(yī)管局.原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2019年版）[J]. 中華肝臟病雜志， 2020， 28（2）： 112-128.

張寧剛，董智慧，程慶偉，等.甲磺酸侖伐替尼聯(lián)合卡瑞利珠單抗治療晚期肝細(xì)胞癌的療效及安全性[J].中國(guó)藥物與臨床， 2023， 23（10）： 647-651.

寧苑靈，林娟娟，梁建敏. PD-1/PD-L1抑制劑在肝癌免疫治療中的研究進(jìn)展[J].實(shí)用藥物與臨床， 2023， 26（6）： 566-571.

姜磊，劉成，孫萬(wàn)亮，等.卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療藥物熱灌注對(duì)原發(fā)性肝癌PD-1/PD-L1信號(hào)通路的影響[J].河北醫(yī)學(xué)， 2023， 29（11）： 1927-1933.

李雙鳳，黃家彥，韓笑，等.通關(guān)藤抗腫瘤主要成分及作用機(jī)制研究進(jìn)展[J].藥物評(píng)價(jià)研究， 2023， 46（1）： 187-197.

王祁民，孫利民，許劍峰.通關(guān)藤及其制劑消癌平抗腫瘤的相關(guān)性研究[J].臨床誤診誤治， 2017， 30（12）： 102-105.

龍思丹，安宸，蔡亞芳，等.祛邪類抗腫瘤中藥注射劑研究進(jìn)展[J].中成藥， 2023， 45（4）： 1205-1211.

作者簡(jiǎn)介：王娟，大學(xué)本科，主治醫(yī)師，研究方向：消化系統(tǒng)腫瘤的診療。