摘 要：為探究隱丹參酮對(duì)過氧化氫（H2O2）誘導(dǎo)的人晶狀體上皮細(xì)胞（HLE-B3）對(duì)細(xì)胞氧化應(yīng)激、增殖、凋亡以及c-Jun氨基末端蛋白激酶（JNK）通路的調(diào)控作用，體外培養(yǎng)HLE-B3細(xì)胞系，用100 μmol/L H2O2干預(yù)HLE-B3 24 h，再用不同濃度的隱丹參酮（2.5、5.0、10.0 μmol/L）分別處理后，根據(jù)HLE-B3細(xì)胞活力結(jié)果篩選最適隱丹參酮濃度。細(xì)胞再分為對(duì)照組（不做干預(yù)處理）、H2O2組（100 μmol/L H2O2處理）、隱丹參酮組（100 μmol/L H2O2+10.0 μmol/L隱丹參酮處理）、SP 600125組（100 μmol/L H2O2+20 μmol/L JNK信號(hào)通路抑制劑SP 600125處理）、抑制劑組（100 μmol/L H2O2+10.0 μmol/L隱丹參酮+20 μmol/L SP 600125處理）和激活劑組（100 μmol/L H2O2+10.0 μmol/L隱丹參酮+2 mg/L JNK信號(hào)通路激活劑茴香霉素處理），藥物干預(yù)處理均為24 h。細(xì)胞計(jì)數(shù)試劑盒-8（CCK-8）測(cè)定細(xì)胞活力；試劑盒法檢測(cè)超氧化物歧化酶（SOD）和丙二醛（MDA）的含量；5-乙炔基-2′脫氧尿嘧啶核苷（EdU）法檢測(cè)細(xì)胞的增殖能力；Hoechst 33258染色試劑盒測(cè)定細(xì)胞凋亡能力；蛋白免疫印跡（Western blot）法測(cè)定細(xì)胞周期蛋白D1（CyclinD1）、半胱氨酸蛋白酶-3（Caspase-3）及JNK通路相關(guān)蛋白表達(dá)水平。根據(jù)HLE-B3細(xì)胞活力結(jié)果選擇10.0 μmol/L隱丹參酮用于后續(xù)試驗(yàn)。H2O2組SOD水平、增殖率和CyclinD1蛋白水平低于對(duì)照組（Plt;0.05），MDA水平、凋亡率、Caspase-3和磷酸化（p）-JNK蛋白水平高于對(duì)照組（Plt;0.05）；隱丹參酮組和SP 600125組顯著抑制了H2O2對(duì)HLE-B3細(xì)胞的上述作用（Plt;0.05）；與隱丹參酮組比較，抑制劑組增強(qiáng)了隱丹參酮在H2O2誘導(dǎo)的HLE-B3細(xì)胞中的作用（Plt;0.05），激活劑組則削弱了隱丹參酮在H2O2誘導(dǎo)的HLE-B3細(xì)胞中的作用（Plt;0.05）。隱丹參酮通過抑制JNK信號(hào)通路抑制H2O2誘導(dǎo)的HLE-B3氧化應(yīng)激和凋亡，促進(jìn)其增殖。

關(guān)鍵詞：白內(nèi)障；人晶狀體上皮細(xì)胞；隱丹參酮；過氧化氫；c-Jun氨基末端激酶信號(hào)通路；氧化應(yīng)激

中圖分類號(hào)：R774" " " " " " " " " " " " " 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A" " " " " " " " "DOI：10.3969/j.issn.1007-7146.2025.01.011

Abstract： To explore the regulatory effects of cryptotanshinone on oxidative stress， proliferation， apoptosis and c-Jun N-termina kinase （JNK） pathway in human lens epithelial cells （HLE-B3） induced by hydrogen peroxide （H2O2）. HLE-B3 cell line was cultured in vitro， and HLE-B3 was treated with 100 μmol/L H2O2 for 24 h， and then treated with different concentrations of cryptotanshinone （2.5， 5.0， 10.0 μmol/L） respectively. The optimal concentration of cryptotanshinone was selected according to the results of HLE-B3 cell viability. Then the cells were divided into control group （no intervention）， H2O2 group （100 μmol/L H2O2 treatment）， cryptotanshinone group （100 μmol/L H2O2+10.0 μmol/L cryptotanshinone treatment）， and SP 600125 group （100 μmol/L H2O2+20 μmol/L JNK signaling pathway inhibitor SP 600125）， inhibitor group （100 μmol/L H2O2+10.0 μmol/L cryptotanshinone +20 μmol/L SP 600125） and activator group （100 μmol/L H2O2+10.0 μmol/L cryptotanshinone+2 mg/L anisomycin， JNK signaling pathway activator）， and drug interventions were performed for 24 hours. The contents of superoxide dismutase （SOD） and malonaldehyde （MDA） were detected by kit method. 5-ethynyl-2′-deoxyuridine （EdU） assay was used to detect cell proliferation. Hoechst 33258 staining kit was used to detect cell apoptosis. Western blot （WB） was used to detect the expression of CyclinD1， Caspase-3 and JNK pathway-related proteins. According to the results of HLE-B3 cell viability， 10.0 μmol/L cryptotanshinone was selected for subsequent experiments. SOD level， proliferation rate and CyclinD1 protein level in H2O2 group were lower than those in control group （Plt;0.05）， MDA level， apoptosis rate， Caspase-3 and phosphorylation （p） -JNK protein levels were higher than those in control group （Plt;0.05）. Cryptotanshinone group and SP 600125 group significantly inhibited the above effects of H2O2 on HLE-B3 cells （Plt;0.05）. Compared with cryptotanshinone group， inhibitor group enhanced the effect of cryptotanshinone on H2O2-induced HLE-B3 cells （Plt;0.05）， and activator group weakened the effect of cryptotanshinone on H2O2-induced HLE-B3 cells （Plt;0.05）. Cryptotanshinone inhibits H2O2-induced oxidative stress and apoptosis of HLE-B3 by inhibiting JNK signaling pathway， and promotes its proliferation.

白內(nèi)障是一種常見的眼部疾病，可以引起患者視力障礙，嚴(yán)重時(shí)會(huì)導(dǎo)致失明，且當(dāng)前我國白內(nèi)障發(fā)病具有老齡化趨勢(shì)，氧化應(yīng)激損傷可改變晶狀體細(xì)胞膜的通透性，使細(xì)胞離子失調(diào)，增加其氧化程度，引起晶狀體混濁［1-2］。雖然手術(shù)可以治療白內(nèi)障，但是如果錯(cuò)過白內(nèi)障的最佳手術(shù)時(shí)期，會(huì)導(dǎo)致視力終生受損，甚至?xí)l(fā)前房出血、后囊膜渾濁及眼內(nèi)炎等并發(fā)癥［3-4］。因此，尋找有效預(yù)防和治療白內(nèi)障的方法具有重要意義。中醫(yī)認(rèn)為白內(nèi)障的病機(jī)為腎陽不足、脾虛、精血虧損，并認(rèn)為“虛”和“淤”是該病發(fā)生的主要致病因素，應(yīng)采用滋補(bǔ)肝腎和活血化瘀等方式治療［5］。隱丹參酮是中藥丹參的有效活性成分，有活血化瘀功效，具有抗氧化應(yīng)激、抗炎、抗腫瘤等藥理活性。有研究顯示，隱丹參酮通過抗氧化對(duì)脂多糖誘導(dǎo)的小鼠抑郁癥和卷煙誘導(dǎo)的小鼠氣道炎癥均具有一定的治療作用［6-7］。但是關(guān)于隱丹參酮的抗氧化應(yīng)激作用及通過抗氧化作用治療白內(nèi)障的報(bào)道尚未見到。c-Jun氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）信號(hào)通路是一種由一系列內(nèi)在和外在的應(yīng)激源所誘發(fā)的應(yīng)激活化蛋白激酶途徑，可以調(diào)控細(xì)胞增殖、凋亡和氧化應(yīng)激等過程［8］。近年來研究證實(shí)，JNK通路可通過調(diào)控多種生化功能參與白內(nèi)障的發(fā)生發(fā)展。研究發(fā)現(xiàn)，紫外線B通過調(diào)控JNK途徑影響晶狀體上皮細(xì)胞的凋亡［9］。另有研究顯示，隱丹參酮可通過調(diào)控JNK通路改善腦缺血再灌注損傷神經(jīng)元細(xì)胞凋亡［10］。但是隱丹參酮與JNK信號(hào)通路之間的關(guān)系在白內(nèi)障疾病中尚未被揭示。過氧化氫（hydrogen peroxide，H2O2）被廣泛用來建立細(xì)胞氧化損傷模型［11］，基于此，本研究利用H2O2誘導(dǎo)HLE-B3細(xì)胞構(gòu)建白內(nèi)障晶狀體上皮細(xì)胞損傷模型，并探討隱丹參酮是否可以通過調(diào)控JNK通路而減輕人晶狀體上皮細(xì)胞氧化損傷程度，為白內(nèi)障疾病的相關(guān)治療提供體外數(shù)據(jù)支持。

1 材料與方法

1.1 細(xì)胞來源、主要試劑與儀器

人晶狀體上皮細(xì)胞HLE-B3購自廈門逸漠生物科技有限公司。隱丹參酮（美國Sigma公司，純度≥98%），H2O2（北京索萊寶科技有限公司），JNK通路抑制劑SP 600125［12］、激活劑茴香霉素［13］（武漢博歐特生物科技有限公司，純度≥98%），1%青霉素-鏈霉素，4%多聚甲醛、牛血清白蛋白（bovine serum albumin，BSA）（上海源葉生物科技有限公司），TritonX-100（北京索萊寶生物科技有限公司），細(xì)胞計(jì)數(shù)試劑盒-8（cell count kit -8，CCK-8）、超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、丙二醛（malondialdehyde，MDA）檢測(cè)試劑盒（蘇州新賽美生物科技有限公司），5-乙炔基-2′-脫氧尿苷（EdU）試劑盒（武漢巴菲爾生物技術(shù)服務(wù)有限公司），Hoechst 33258染色試劑盒（北京索萊寶科技有限公司），鼠抗人周期蛋白D1（CyclinD1）、半胱氨酸蛋白酶-3（cysteine proteinase-3，Caspase-3）、JNK、磷酸化（p）-JNK、β-actin一抗及山羊抗鼠IgG抗體（堿性磷酸酶）二抗均來源于武漢艾美捷科技有限公司。完全培養(yǎng)基：10%胎牛血清（fetal bovine serum，F(xiàn)BS）+DMEM（美國Hyclone公司）。二氧化碳培養(yǎng)箱（上海一恒公司，型號(hào)：BPN-80CRH），倒置熒光顯微鏡（上海無陌光學(xué)儀器有限公司，型號(hào)：WMS-1033），酶標(biāo)儀（美國Billerica公司，型號(hào)：Multiskan Ascent），凝膠成像系統(tǒng)（上海金鵬分析儀器有限公司，型號(hào)：ZF-288）。

1.2 方法

1.2.1 HLE-B3細(xì)胞培養(yǎng)

復(fù)蘇液氮保存的HLE-B3細(xì)胞，將HLE-B3細(xì)胞接種至含完全培養(yǎng)基（含100 U/mL青霉素和100 μg/mL鏈霉素）的T25瓶中，在37℃、5% CO2、70%～80%濕度條件下培養(yǎng)，當(dāng)細(xì)胞密度≥80%時(shí)進(jìn)行傳代培養(yǎng)。

1.2.2 分組及給藥

用100 μmol/L H2O2刺激24 h構(gòu)建體外氧化應(yīng)激模型，再用不同濃度的2.5、5.0、10.0 μmol/L隱丹參酮處理24 h后，用CCK-8檢測(cè)HLE-B3細(xì)胞活力，根據(jù)試驗(yàn)結(jié)果選出10.0 μmol/L隱丹參酮為最佳濃度。將細(xì)胞再分為對(duì)照組、H2O2組、隱丹參酮組、SP 600125組、抑制劑組和激活劑組。對(duì)照組不做干預(yù)；H2O2組是用100 μmol/L H2O2處理24 h；隱丹參酮組是先用100 μmol/L H2O2處理24 h，再加入10.0 μmol/L隱丹參酮處理24 h；SP 600125組先用100 μmol/L H2O2處理24 h，再加入20 μmol/L SP 600125處理24 h；抑制劑組是在隱丹參酮組的基礎(chǔ)上加入20 μmol/L SP 600125；激活劑組是在隱丹參酮組的基礎(chǔ)上加入2 mg/L JNK信號(hào)通路激活劑茴香霉素，藥物干預(yù)處理24 h。另設(shè)空白組不做處理。每組設(shè)置3個(gè)復(fù)孔，后置于37℃、5% CO2培養(yǎng)箱中培養(yǎng)。

1.2.3 細(xì)胞活力檢測(cè)

將HLE-B3細(xì)胞用含10% FBS的培養(yǎng)基重懸后，接種至96孔板（接種密度為每孔1×104個(gè)細(xì)胞）。各組參考1.2.2進(jìn)行不同濃度隱丹參酮處理后，將各個(gè)處理孔加入CCK-8工作液（每孔10 μL），孵育2 h。最后，將96孔板置于酶標(biāo)儀上，記錄每個(gè)處理孔在450 nm處的光密度（optical density，OD）值，試驗(yàn)組OD值與對(duì)照組OD值的百分比即為細(xì)胞活力（%）。

1.2.4 氧化應(yīng)激因子水平檢測(cè)

干預(yù)24 h的細(xì)胞，取細(xì)胞上清液，分別遵循SOD和MDA試劑盒說明書操作步驟，測(cè)定細(xì)胞氧化應(yīng)激因子SOD和MDA的表達(dá)情況。

1.2.5 細(xì)胞增殖能力檢測(cè)

將干預(yù)24 h的各組細(xì)胞，進(jìn)行EdU處理，每組設(shè)置3個(gè)復(fù)孔，按照試劑盒說明書對(duì)待測(cè)細(xì)胞進(jìn)行固定、EdU染色。Hoechst 33342（Hoechst）染色裝片之后在倒置熒光顯微鏡下（10×）隨機(jī)選取3個(gè)不同的視野進(jìn)行拍照、計(jì)數(shù)，計(jì)算Hoechst陽性細(xì)胞與EdU陽性細(xì)胞的個(gè)數(shù)，細(xì)胞增殖率以EdU陽性細(xì)胞數(shù)（紅色）占總細(xì)胞數(shù)（藍(lán)色）的百分比表示。

1.2.6 細(xì)胞凋亡能力檢測(cè)

將細(xì)胞接種于24孔板，當(dāng)細(xì)胞密度達(dá)到80%時(shí)，接受藥物處理；24 h后，細(xì)胞與體積分?jǐn)?shù)為10%的Hoechst 33258工作液避光孵育10 min。在熒光顯微鏡下觀察Hoechst 33258熒光信號(hào)并拍照。高強(qiáng)藍(lán)色信號(hào)為凋亡細(xì)胞，低弱藍(lán)色信號(hào)為正常細(xì)胞。細(xì)胞凋亡率為凋亡細(xì)胞數(shù)占總細(xì)胞數(shù)的百分比。

1.2.7 CyclinD1、Caspase-3和JNK信號(hào)通路關(guān)鍵蛋白水平檢測(cè)

細(xì)胞按照1×105個(gè)/孔接種于6孔板中。各組按照1.2.2進(jìn)行處理后，收集細(xì)胞并置于冰上裂解，提取蛋白，定量并上樣，進(jìn)行凝膠電泳，轉(zhuǎn)膜，利用脫脂牛奶法進(jìn)行膜封閉，接著加入一抗［CyclinD1、Caspase-3、JNK、p-JNK及β-actin］，4℃的條件下進(jìn)行過夜處理，加入二抗后室溫孵育2 h，洗滌后加入顯影液，拍照記錄（凝膠成像系統(tǒng)）。蛋白灰度用Image-J圖像分析軟件來確定，內(nèi)參為β-actin，計(jì)算目的蛋白相對(duì)表達(dá)量。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

符合正態(tài)分布的計(jì)量資料表示及檢測(cè)方法：利用單因素方差分析進(jìn)行多組間比較，利用Dunnett’s t檢驗(yàn)進(jìn)行兩組間比較，數(shù)據(jù)用平均值±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，統(tǒng)計(jì)分析與作圖使用SPSS 25.0、GraphPad Prism 8軟件，Plt;0.05代表差異顯著。

2 結(jié)果與分析

2.1 隱丹參酮濃度篩選試驗(yàn)

由圖1可見，H2O2組細(xì)胞活力低于對(duì)照組（Plt;0.05），5.0、10.0 μmol/L隱丹參酮組細(xì)胞活力高于H2O2組（Plt;0.05）。鑒于在10.0 μmol/L濃度的隱丹參酮處理后，H2O2誘導(dǎo)下的HLE-B3細(xì)胞活力恢復(fù)效果最好，所以選擇10.0 μmol/L為隱丹參酮最適濃度用于后續(xù)試驗(yàn)。

2.2 各組HLE-B3細(xì)胞氧化應(yīng)激因子表達(dá)水平的比較

藥物干預(yù)處理24 h，試驗(yàn)結(jié)果顯示（圖2）：H2O2組細(xì)胞抑氧化應(yīng)激因子SOD水平低于對(duì)照組（Plt;0.05），促氧化應(yīng)激因子MDA水平高于對(duì)照組（Plt;0.05）；隱丹參酮組和SP 600125組細(xì)胞SOD水平高于H2O2組（Plt;0.05），MDA水平低于H2O2組（Plt;0.05）；抑制劑組細(xì)胞SOD水平高于隱丹參酮組（Plt;0.05），MDA水平低于隱丹參酮組（Plt;0.05），激活劑組SOD水平低于隱丹參酮組（Plt;0.05），MDA水平高于隱丹參酮組（Plt;0.05）。

2.3 各組HLE-B3細(xì)胞增殖能力的比較

如圖3所示：H2O2組細(xì)胞增殖率低于對(duì)照組（Plt;0.05）；隱丹參酮組和SP 600125組細(xì)胞增殖率高于H2O2組（Plt;0.05）；抑制劑組細(xì)胞增殖率高于隱丹參酮組（Plt;0.05），激活劑組細(xì)胞增殖率低于隱丹參酮組（Plt;0.05）。

2.4 各組HLE-B3細(xì)胞凋亡能力的比較

藥物干預(yù)24 h，試驗(yàn)結(jié)果顯示（圖4）：H2O2組細(xì)胞凋亡率高于對(duì)照組（Plt;0.05）；隱丹參酮組和SP 600125組細(xì)胞凋亡率低于H2O2組（Plt;0.05）；抑制劑組細(xì)胞凋亡率低于隱丹參酮組（Plt;0.05），激活劑組細(xì)胞凋亡率顯著高于隱丹參酮組（Plt;0.05）。

2.5 各組HLE-B3細(xì)胞CyclinD1和Caspase-3蛋白表達(dá)水平的比較

藥物干預(yù)24 h，試驗(yàn)結(jié)果顯示（圖5）：與對(duì)照組比較，H2O2組細(xì)胞CyclinD1蛋白相對(duì)表達(dá)量顯著降低（Plt;0.05），Caspase-3蛋白相對(duì)表達(dá)量顯著升高（Plt;0.05）；隱丹參酮組和SP 600125組細(xì)胞CyclinD1蛋白水平高于H2O2組（Plt;0.05），Caspase-3蛋白水平低于H2O2組（Plt;0.05）；抑制劑組CyclinD1蛋白水平高于隱丹參酮組（Plt;0.05），Caspase-3蛋白水平低于隱丹參酮組（Plt;0.05）；激活劑組CyclinD1蛋白水平低于隱丹參酮組（Plt;0.05），Caspase-3蛋白水平高于隱丹參酮組（Plt;0.05）。

2.6 各組HLE-B3細(xì)胞JNK通路蛋白表達(dá)水平比較

圖6顯示：H2O2組細(xì)胞p-JNK水平高于對(duì)照組（Plt;0.05）；隱丹參酮組和SP 600125組p-JNK水平低于H2O2組（Plt;0.05）；抑制劑組p-JNK水平低于隱丹參酮組（Plt;0.05），激活劑組p-JNK水平高于隱丹參酮組（Plt;0.05）。

3 討論

白內(nèi)障是全球首位致盲性眼病，目前，手術(shù)治療作為其唯一的治愈手段，存在療效不佳、并發(fā)癥、預(yù)后不良等許多局限性，已不能滿足當(dāng)前社會(huì)需求［14］。因此，研究白內(nèi)障發(fā)病機(jī)制，找尋白內(nèi)障潛在的治療藥物一直是研究的熱點(diǎn)。Ran等［15］利用H2O2刺激人晶狀體上皮細(xì)胞誘導(dǎo)其氧化損傷和凋亡增加，致使晶狀體上皮細(xì)胞功能受損。本研究利用一樣的細(xì)胞模型發(fā)現(xiàn)，100 μmol/L H2O2能顯著抑制HLE-B3細(xì)胞活力、增殖、CyclinD1蛋白和SOD水平，增加MDA水平、凋亡率和Caspase-3蛋白水平，說明100 μmol/L H2O2刺激能誘導(dǎo)HLE-B3細(xì)胞氧化應(yīng)激和凋亡，抑制其細(xì)胞活性和增殖，提示模型構(gòu)建成功。

隱丹參酮具有活血化瘀的功效，是動(dòng)物體內(nèi)重要的抗氧化劑［16-17］。本研究發(fā)現(xiàn)，10.0 μmol/L隱丹參酮干預(yù)能恢復(fù)H2O2刺激對(duì)HLE-B3細(xì)胞活性的抑制，提高其生存能力，并能促進(jìn)SOD水平、增殖率和CyclinD1蛋白相對(duì)表達(dá)水平，抑制MDA水平、凋亡率和Caspase-3蛋白相對(duì)表達(dá)水平。本文顯示，隱參酮是通過增加細(xì)胞活力和增殖，抑制其氧化應(yīng)激反應(yīng)和凋亡來緩解H2O2刺激對(duì)HLE-B3細(xì)胞造成的損傷。

JNK信號(hào)通路可以調(diào)控真核細(xì)胞非生物和生物氧化應(yīng)激反應(yīng)［18］。有研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)青顆粒聯(lián)合石決明水提液可通過抑制視網(wǎng)膜JNK磷酸化，調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激反應(yīng)水平［19］。本研究發(fā)現(xiàn)，隱丹參酮也通過負(fù)調(diào)控JNK通路磷酸化抑制白內(nèi)障相關(guān)的人晶狀體上皮細(xì)胞氧化損傷，具體的試驗(yàn)數(shù)據(jù)是p-JNK蛋白表達(dá)水平在H2O2誘導(dǎo)HLE-B3細(xì)胞中顯著升高，且隱丹參酮干預(yù)能抑制H2O2環(huán)境下HLE-B3細(xì)胞的p-JNK表達(dá)水平。以上結(jié)果說明，隱丹參酮緩解H2O2刺激對(duì)HLE-B3細(xì)胞造成的損傷依賴于對(duì)JNK通路信號(hào)的抑制作用。

綜上所述，隱丹參酮能促進(jìn)H2O2誘導(dǎo)的HLE-B3細(xì)胞增殖，抑制其氧化應(yīng)激和凋亡，而這種保護(hù)作用很可能與阻滯JNK通路信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)相關(guān)。但是本研究僅選擇了對(duì)JNK信號(hào)通路進(jìn)行相關(guān)研究，是否對(duì)HLE-B3細(xì)胞其他信號(hào)通路也產(chǎn)生影響有待進(jìn)一步研究。

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收稿日期：2024-03-05；修回日期：2024-04-30。

基金項(xiàng)目：河北省衛(wèi)生健康委員會(huì)醫(yī)學(xué)科學(xué)研究課題計(jì)劃項(xiàng)目（20250220）；河北省衛(wèi)生健康委醫(yī)學(xué)科學(xué)研究課題計(jì)劃項(xiàng)目（20191477）。

*通信作者：李亞楠，主治醫(yī)師，主要從事白內(nèi)障等相關(guān)研究。