Research progress on the relationship between vitamin D and prostate cancer

WU Yu¹， GENG Xiaoli²， JIA Yanxia^2*

1.The First Clinical Medical College of Shanxi Medical University， Shanxi 030001 China；2.First Hospital of Shanxi Medical University

*Corresponding Author" JIA Yanxia， E?mail：jiayanxia_123@163.com

Abstract" This article described the metabolism and regulation of vitamin D，the anti?cancer effect of vitamin D，the relationship between vitamin D and prostate cancer，summarized the mechanism of action of vitamin D on prostate cancer，and discussed the application prospect of vitamin D in cancer prevention，treatment and prognosis.

Keywords" vitamin D； prostatic cancer； vitamin D receptor（VDR）； review

摘要" 闡述維生素D的代謝及調(diào)節(jié)、維生素D的抗癌作用、維生素D與前列腺癌的關(guān)系，歸納維生素D影響前列腺癌的作用機制，并探討維生素D在癌癥預(yù)防、治療及預(yù)后等方面的前景。

關(guān)鍵詞" 維生素D；前列腺癌；維生素D受體；綜述

doi：10.12102/j.issn.1009-6493.2025.04.025

2020年全球估計有1 930萬例新發(fā)癌癥病例和近1 000萬例癌癥死亡病例，前列腺癌是男性第二大常見癌癥和第五大癌癥死亡原因，是男性最常被診斷出的癌癥^[1]。前列腺癌的危險因素包括衰老、飲食、肥胖、生活方式、吸煙、感染、前列腺炎癥和輸精管結(jié)扎術(shù)等^[2]。前列腺細胞分裂受多種因素影響，包括類固醇激素睪酮和維生素D，其作用分別由雄激素受體（AR）和維生素D受體（VDR）介導(dǎo)^[3]。維生素D的發(fā)現(xiàn)源自20世紀初人們對于佝僂病的研究，此后維生素D與鈣、磷、骨代謝的聯(lián)系不斷被發(fā)現(xiàn)。研究證實，目前全球人群血清維生素D的平均水平偏低，據(jù)統(tǒng)計，維生素D不足的發(fā)生率為30%～50%，全球近10億人處于維生素D不足或缺乏狀態(tài)，影響因素有陽光照射減少、防曬霜使用增加、體質(zhì)指數(shù)增加、體力活動減少及意識觀念淡薄等^[4]。隨著人們對維生素D缺乏的重視程度越來越高，發(fā)現(xiàn)維生素D缺乏與各種疾病相關(guān)聯(lián)，例如心血管疾病、糖尿病、自身免疫性疾病、炎性反應(yīng)和癌癥等。近年來，對維生素D的抗腫瘤活性有著廣泛的研究，多種惡性腫瘤細胞上有VDR表達，維生素D對惡性腫瘤的預(yù)防和治療作用包括抗增生、促分化、促凋亡、修復(fù)DNA損傷、抑制血管生成和抑制腫瘤轉(zhuǎn)移等^[5]。

1" 維生素D的代謝及調(diào)節(jié)

維生素D是一種脂溶性激素，需要代謝為生物活性產(chǎn)物，與同源核受體VDR結(jié)合，以調(diào)節(jié)不同的生理過程，主要有經(jīng)典、替代代謝途徑及激素調(diào)節(jié)。

1.1 經(jīng)典的代謝途徑

80%的維生素D是由290～320 nm波長的紫外線通過輻射皮膚表皮中的7?脫氫膽固醇合成的，20%維生素D是由飲食攝入的。來自飲食或皮膚的維生素D（包括維生素D₂和D₃）與循環(huán)中的維生素D結(jié)合蛋白（VDBP）結(jié)合，首先被運送到肝臟，在肝臟中維生素D由25?羥化酶（CYP2R1和CYP27A1等）代謝為25（OH）D（骨化二醇），這是維生素D在血清中的主要循環(huán)形式。25（OH）D主要在腎臟近端小管內(nèi)被1α?羥化酶進一步代謝為1，25（OH）₂D（骨化三醇），這是維生素D中最具生物活性的形式^[6]。骨化三醇隨后進入循環(huán)，在與VDBP結(jié)合后，被傳遞到靶組織，如腸、骨和腎臟等，調(diào)節(jié)鈣和磷酸鹽的吸收、動員和再吸收。

1.2 替代代謝途徑

有研究發(fā)現(xiàn)，通過CYP11A1代謝維生素D的替代途徑，也被稱為細胞色素P450側(cè)鏈裂解酶代謝途徑。最初，CYP11A1生成孕烯醇酮，為類固醇激素的共同前體^[7]。通過發(fā)現(xiàn)CYP11A1在皮膚和胃腸道等組織中的表達，維生素D可作為底物被其分解^[8]，產(chǎn)生相應(yīng)的三羥基維生素D代謝物。CYP11A1的產(chǎn)物在誘導(dǎo)皮膚細胞抗增殖、分化和抗炎能力與骨化三醇相比效果相當甚至更好。此外，這些代謝物增強了對紫外線誘導(dǎo)的DNA損傷和氧化應(yīng)激的防御機制，重要的是，它們以細胞依賴的方式誘導(dǎo)抗癌特性^[8]。CYP11A1的產(chǎn)物已被證明是VDR的部分或偏置激動劑，這些代謝物不會誘導(dǎo)鈣化作用，也不會誘導(dǎo)CYP24A1的表達。

1.3 激素調(diào)節(jié)

除了骨化三醇的負反饋調(diào)節(jié)外，維生素D的代謝還受到甲狀旁腺激素（PTH）和成纖維細胞生長因子?23（FGF?23）的調(diào)節(jié)，這兩種激素都在維持鈣和磷酸鹽穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮主要作用。低血鈣時甲狀旁腺細胞表面表達的鈣敏感受體感知并分泌PTH^[9]，PTH通過cAMP依賴轉(zhuǎn)錄增加或核受體依賴轉(zhuǎn)錄上調(diào)的機制刺激腎臟CYP27B1的表達，導(dǎo)致骨化三醇產(chǎn)量增加^[10]。雖然增加的骨化三醇可以通過誘導(dǎo)CYP24A1表達而誘導(dǎo)其自身的降解，但PTH可以通過激活腎臟中的cAMP?PKA通路誘導(dǎo)CYP24A1 mRNA的降解來維持骨化三醇的水平。持續(xù)骨化三醇誘導(dǎo)產(chǎn)生的高鈣水平可通過結(jié)合甲狀旁腺中的鈣敏感受體作為一種負反饋機制，負向調(diào)節(jié)PTH的分泌^[11]。成骨細胞產(chǎn)生FGF?23調(diào)節(jié)腎臟磷酸鹽的處理和維生素D代謝，F(xiàn)GF?23至少具有2種生理功能：協(xié)調(diào)骨轉(zhuǎn)化和礦化改變而導(dǎo)致的骨磷酸鹽改變及腎臟代謝的磷酸鹽守恒；提供一種反調(diào)節(jié)因素以保護生物體免受過量維生素D暴露的不利影響，通過FGF?23介導(dǎo)的抑制1，25（OH）₂D產(chǎn)生和腎臟分解代謝增加^[12]。

2" 維生素D的抗癌作用

維生素D可能通過介導(dǎo)細胞凋亡、抑制細胞增殖、抑制血管增殖、抑制腫瘤侵襲與轉(zhuǎn)移等多種途徑發(fā)揮抗癌作用^[13]。

2.1 抗炎作用

慢性炎癥的持續(xù)作用是腫瘤發(fā)生的主要因素之一^[14]。目前對維生素D的抗炎機制研究：抑制前列腺素（PG）的合成途徑，維生素D可以有效抑制環(huán)氧合酶2（COX?2）的表達、下調(diào)PG受體表達，從而減輕炎癥水平^[15]；抑制p38絲裂原活化蛋白激酶（p38MAPK）介導(dǎo)的促炎信號通路，降低促炎性因子產(chǎn)生^[16]；抑制核轉(zhuǎn)錄因子κB（NF?κB）信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，降低多種促炎因子表達^[17]；通過調(diào)節(jié)免疫細胞與癌細胞相互作用，從而降低產(chǎn)生促炎性因子^[18]。

2.2 抑制細胞增殖

在許多表達功能性VDR的癌細胞中，維生素D可與VDR結(jié)合后通過下調(diào)細胞周期蛋白、細胞周期蛋白依賴激酶的表達及上調(diào)周期蛋白抑制劑p21和p27的表達，從而抑制胰島素樣生長因子（IGF）?1和IGF?2的促細胞有絲分裂作用，最終使細胞周期停滯在G0/G1期^[19]。通過增加生長因子（如IGF）及表皮生長因子受體（EGFR）的表達抑制有絲分裂信號^[20]。維生素D還可以降低端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶的表達抑制端粒酶活性，同時誘導(dǎo)轉(zhuǎn)化生長因子β及其受體的表達抑制腫瘤細胞的增殖^[21]。

2.3 促分化

維生素D通過調(diào)節(jié)VDR、E cadherin的表達，調(diào)控β?catenin/TCF、PI3K?AKT、MAPK?RSA、NF?κB等信號通路，調(diào)節(jié)核轉(zhuǎn)錄因子CAAT、C/EBP β的表達促進細胞分化^[22?23]。

2.4 促凋亡

多項研究提示，維生素D可通過抑制抗凋亡基因（BCL?2和BCL?XL）及促凋亡基因（BAX、BAK及BAD）的表達誘導(dǎo)腫瘤細胞發(fā)生凋亡^[24]。維生素D可能通過Fas?ezrin?caspase8信號通路誘導(dǎo)細胞凋亡^[25]。另外，通過鈣信號傳導(dǎo)途徑使胞質(zhì)內(nèi)鈣離子濃度增加，從而激活鈣依賴的凋亡啟動子和效應(yīng)子，促使啟動細胞凋亡程序^[26]。

2.5 抑制血管生成

研究表明，維生素D通過誘導(dǎo)低氧誘導(dǎo)因子?1（HIF?1）的轉(zhuǎn)錄或減少PG的級聯(lián)反應(yīng)降低HIF?1的合成，造成血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）表達降低，從而抑制血管生成^[27]，骨化三醇對腫瘤源性內(nèi)皮細胞的直接抗增殖作用^[28]。

2.6 抑制腫瘤的入侵和轉(zhuǎn)移

趙欽等^[29]研究表明，VDR可抑制Wnt/β?catenin信號通路從而抑制腫瘤的轉(zhuǎn)移。前列腺上皮細胞通過表達1?α羥化酶合成維生素D活化形式，抑制腫瘤侵襲性從而降低前列腺癌侵襲性^[30]。

3" 維生素D與前列腺癌的關(guān)系

3.1 維生素D影響前列腺癌的作用機制

研究表明維生素D對前列腺癌骨轉(zhuǎn)移早期診斷及預(yù)后判斷有指導(dǎo)作用。前列腺是維生素D的靶器官，維生素D可抑制前列腺增生和癌癥的原發(fā)性前列腺上皮細胞的生長。骨化三醇介導(dǎo)的正常和惡性前列腺細胞增殖的抑制已經(jīng)在各種實驗?zāi)Ｐ椭械玫搅藦V泛證明，如從正常和惡性前列腺組織分離的原代細胞、永生化的正常上皮細胞系、腫瘤來源的前列腺癌細胞的異種增殖腫瘤等^[31]。在一項隨機臨床試驗中，口服骨化三醇的前列腺癌病人的前列腺切除術(shù)標本中發(fā)現(xiàn)骨化三醇水平呈劑量依賴性增加，增殖標志物Ki67水平與前列腺骨化三醇水平呈負相關(guān)，血清前列腺特異性抗原（PSA）和PTH水平也略有下降^[32]。

3.2 VDR基因位點與前列腺癌

研究表明，VDR可以通過與維生素D結(jié)合影響癌癥易感性。VDR基因常見位點包括Fok Ⅰ、Taq Ⅰ、Bsm Ⅰ、Apa Ⅰ、HFE、TUSC3，VDR Apa Ⅰ C/A多態(tài)性可能是前列腺癌的診斷和預(yù)后標志物^[33]、Bsm Ⅰ位點多態(tài)性可能對前列腺癌發(fā)病起保護作用^[34]、Taq Ⅰ多態(tài)性的T等位基因攜帶者中前列腺癌風(fēng)險降低^[35]。Chen等^[36]研究表明，Taq Ⅰ、Bsm Ⅰ、Apa Ⅰ與Gleason評分有關(guān)。El?Attar等^[33]研究發(fā)現(xiàn)，前列腺癌T期與Apa Ⅰ C/A多態(tài)性之間存在顯著關(guān)聯(lián)，然而在腫瘤分化、分級、Gleason評分等方面基因型之間未發(fā)現(xiàn)明顯差異。Suzuki等^[37?38]研究表明，臨床病理參數(shù)[腫瘤分期、Gleason評分、前列腺特異性抗原（PSA）水平]與Apa Ⅰ基因型分布沒有關(guān)系。此外，Zhang等 ^[34]在顯性或隱性模型中均未發(fā)現(xiàn)Apa Ⅰ多態(tài)性與前列腺癌TNM分期或Gleason評分之間存在特定關(guān)系。Lin等^[39]多變量分析中發(fā)現(xiàn)，HFE與局限性前列腺癌進展相關(guān)，TUSC3與中晚期前列腺癌進展相關(guān)，維生素D治療通過抑制HFE的表達抑制前列腺癌細胞增殖能力、促進TUSC3表達抑制前列腺癌細胞生長和遷徙。

有研究表明，前列腺癌與Fok Ⅰ、Bsm Ⅰ、Taq Ⅰ、ApaⅠ、CDxⅡ多態(tài)性顯著相關(guān)^[40]。高強等^[41]研究表明，VDR基因外顯子Fok Ⅰ多態(tài)性可能與前列腺癌根治術(shù)后生化復(fù)發(fā)有一定相關(guān)性。但有研究根據(jù)VDR Fok Ⅰ和Bsm Ⅰ兩種功能變體的變化比較腫瘤VDR的平均表達，發(fā)現(xiàn)VDR多態(tài)性、Bsm Ⅰ或Fok Ⅰ與VDR腫瘤蛋白表達之間沒有顯著關(guān)聯(lián)，同時該研究表明VDR蛋白高表達具有更有利的臨床特征：較低病理評分及腫瘤局限性，表明腫瘤VDR蛋白表達與致死性前列腺癌之間存在很強的負相關(guān)，反映了VDR參與致死性前列腺癌的生物學(xué)途徑，或者作為與低分化或晚期前列腺癌相關(guān)的其他因果機制的標志物，VDR表達可能是前列腺癌進展的預(yù)測標志^[42]。一項基于74個與25（OH）相關(guān)的單核苷酸多態(tài)性的孟德爾隨機化研究血清水平表明，維生素D狀態(tài)不太可能成為大多數(shù)癌癥的致病危險因素^[43]。

4" 研究現(xiàn)狀

目前，我國研究維生素D與前列腺癌關(guān)系較少，多數(shù)研究關(guān)注維生素D聯(lián)合內(nèi)分泌療法^[44]或化療方案^[45]對前列腺癌的關(guān)系，也有研究維生素D對診斷早期前列腺癌骨轉(zhuǎn)移有臨床意義^[46?47]，大部分主要研究維生素D與惡性腫瘤的理論性研究，相關(guān)臨床試驗較少。有研究提示，VDR BsmⅠ位點等位基因B可能為中國人前列腺癌的保護因素，F(xiàn)okⅠ、TaqⅠ和ApaⅠ位點的多態(tài)性與中國人前列腺癌易感性無顯著關(guān)聯(lián)^[48]。董田明^[49]研究表明，VDR通過抑制β?catenin表達進而調(diào)控Wnt/β?catenin信號通路參與前列腺癌的發(fā)生發(fā)展。我國應(yīng)該增加相關(guān)臨床研究以驗證維生素D是否可用于臨床進行抗腫瘤作用，同時增加證實相關(guān)通路及基因研究。

國外已有研究證明VDR受體的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)具有生物活性，并且在多種癌癥中研究有效。目前的臨床研究結(jié)果提示維生素D的抗癌活性具有劑量依賴性^[50]，前列腺癌與高鈣攝入量呈正相關(guān)，與高維生素 D 攝入量呈負相關(guān)^[51]，維生素D可能是晚期前列腺癌的預(yù)測標志物^[52]。但現(xiàn)研究結(jié)果仍具有未排除其他混雜因素、樣本量不足、大劑量口服給藥可能會導(dǎo)致高鈣血癥，且口服給藥可能會導(dǎo)致吸收受損，病人難以保持高水平維生素D，維生素D水平可能不斷變化及檢測方法或技術(shù)難以保證，病人群體合并其他疾病等相關(guān)問題，無法判斷相關(guān)因果關(guān)系，因此，需要更多臨床數(shù)據(jù)支持。

5" 展望

手術(shù)或放射治療可以有效地用于前列腺癌和鄰近組織的大多數(shù)病人，而雄激素去勢治療是治療晚期或轉(zhuǎn)移性癌癥的標準治療方法，但雄激素剝奪會隨著時間的推移而失去效力，也就是說即使在缺乏雄激素的情況下，腫瘤細胞也會對這種治療產(chǎn)生耐藥性并增殖，并且疾病進展為轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌^[53]。在某些情況下雄激素促進骨化三醇的抗增殖活性，因此可以考慮聯(lián)合維生素D治療前列腺癌。Marshall等^[54]研究發(fā)現(xiàn)，長期安全劑量補充維生素D（4 000 IU/d）的病人，低級別前列腺癌可以中斷甚至逆轉(zhuǎn)。雖然隨機臨床試驗數(shù)據(jù)仍然缺乏，但一些流行病學(xué)、臨床、臨床前和體外實驗數(shù)據(jù)強烈表明，維生素D信號的激活可能是一種很有前途的預(yù)防和治療多種類型癌癥的策略。因此一些針對維生素D代謝或活動失調(diào)的治療干預(yù)措施已經(jīng)被研究和開發(fā)，用于癌癥治療^[55]。有研究表明，接受一定劑量維生素D有效減緩腫瘤生長，誘導(dǎo)細胞周期停滯和細胞凋亡，在接受大劑量間歇口服治療的病人中，紫杉烷類和鉑類抗腫瘤活性增強^[56]。體內(nèi)及體外研究分析表明維生素D與化療藥物具有協(xié)同作用，維生素D增強了鉑類藥物^[57]、紫杉醇^[58]等化療藥物的抗癌活性。

6" 小結(jié)

綜上所述，維生素D對前列腺癌起積極作用，但研究多來自西方國家，種族、海拔、地理位置、生活習(xí)慣、飲食習(xí)慣、防曬方式等因素導(dǎo)致維生素D缺乏情況不同。補充維生素D的同時也需要考慮相關(guān)副作用，在體內(nèi)產(chǎn)生抗增殖作用的維生素D濃度可能會導(dǎo)致高鈣血癥、高鈣尿癥、腎結(jié)石等的形成。維生素D早期抗癌研究是針對腎性骨營養(yǎng)不良和骨質(zhì)疏松優(yōu)化的給藥方案進行的，從抗癌方面給藥應(yīng)考慮：各種癌癥的最佳生物有效劑量和最大耐受劑量；達到抗癌活性的最有效的給藥方案，劑量、時間、形式（膳食維生素D/骨化三醇/類似物）；維生素D依賴的信號靶點和分子終點；維生素D與其他可能具有治療條件的細胞毒性或其他抗癌藥物的相互作用；設(shè)計臨床試驗以確定臨床治療中是否可以在人類腫瘤中實現(xiàn)生物效應(yīng)。此外，還需要考慮如何檢測病情進展，臨床試驗需要考慮干預(yù)對象、干預(yù)量、隨訪時間、機體反應(yīng)異常及相關(guān)治療方案、干預(yù)疾病種類、臨床類型、病理分型、是否與化療藥物合用、服用劑量及療程、評價標準等^[59]。

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（收稿日期：2024-03-21；修回日期：2024-12-05）

（本文編輯 蘇琳）

作者簡介 伍鈺，本科

通訊作者 賈艷霞，E?mail：jiayanxia_123@163.com

引用信息 伍鈺，耿曉麗，賈艷霞.維生素D與前列腺癌關(guān)系的研究進展[J].護理研究，2025，39（4）：674?678.