[摘要]"目的"研究α7煙堿型乙酰膽堿受體（α7"nicotinic"acetylcholine"receptor，α7nAChR）激動(dòng)劑PNU-282987對(duì)膿毒癥小鼠腸損傷及線粒體自噬的影響。方法"選取30只雄性C57BL/6J小鼠作為研究對(duì)象，分為對(duì)照組、模型組、PNU-282987組，每組10只。PNU-282987組在造模前1h和造模后2h分別給予1mg/kg"PNU-282987腹腔注射；造模后24h取回腸組織，采用蘇木精-伊紅染色觀察病理改變并進(jìn)行Chiu’s評(píng)分，采用醋酸鈾-枸櫞酸鉛雙染色觀察線粒體自噬情況，采用Western"blot法檢測(cè)α7nAChR、自噬標(biāo)志蛋白微管相關(guān)蛋白1輕鏈（microtubule-associated"protein"1"light"chain，LC）3-Ⅱ/LC3-Ⅰ及Beclin-1、線粒體自噬相關(guān)蛋白PTEN誘導(dǎo)激酶（PTEN-induced"kinase，PINK）1及Parkin的表達(dá)水平；取血清和回腸組織，檢測(cè)白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-1β、IL-6、IL-10。結(jié)果"三組小鼠回腸組織中Beclin-1、LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ、PINK1、Parkin的表達(dá)水平比較，模型組小鼠高于對(duì)照組，PNU-282987組小鼠高于模型組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。三組小鼠的Chiu’s評(píng)分比較，模型組小鼠高于對(duì)照組，PNU-282987組小鼠低于模型組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。PNU-282987組小鼠回腸組織中α7nAChR水平高于模型組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。結(jié)論"α7nAChR激動(dòng)劑PNU-282987改善膿毒癥小鼠腸損傷，分子機(jī)制可能是激活回腸組織線粒體自噬、減輕炎癥反應(yīng)。

[關(guān)鍵詞]"膿毒癥；腸損傷；α7煙堿型乙酰膽堿受體；線粒體自噬

[中圖分類號(hào)]"R631""""""[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2025.02.011

Effect"of"α7nAChR"agonist"on"intestinal"injury"and"mitochondrial"autophagy"of"sepsis"mice

FEI"Liping，"TANG"Kankai，"LIU"Fengqi，"CHEN"Zhidong

Department"of"Critical"Care"Medicine，"the"First"People’s"Hospital"of"Huzhou，"Huzhou"313000，"Zhejiang，"China

[Abstract]"Objective"To"investigate"effects"of"α7"nicotinic"acetylcholine"receptor（α7nAChR）"agonist"PNU-282987"on"intestinal"injury"and"mitochondrial"autophagy"in"sepsis"mice."Methods"A"total"of"30"male"C57BL/6J"mice"were"divided"into"control"group，"sepsis"group"and"PNU-282987"group，"10"mice"each"group."In"PNU-282987"group，"1mg/kg"PNU-282987"was"injected"intraperitoneally"1h"before"and"2h"after"modeling，"respectively."Intestinal"tissue"were"taken"back"24h"after"modeling，"and"pathological"changes"were"observed"by"hematoxylin-eosin"staining"and"Chiu’s"score"were"made."Mitochondrial"autophagy"were"observed"by"uranium"acetate-lead"citrate"double"staining，"and"α7nAChR，"autophagy"marker"protein"microtubule-associated"protein"1"light"chain（LC）3-Ⅱ/LC3-Ⅰ"and"Beclin-1，"and"mitochondrial"autophagy-related"protein"PTEN-induced"kinase"（PINK）1"were"detected"by"Western"blot."Serum"and"ileum"tissues"were"taken"to"detect"interleukin"（IL）-1β，"IL-6，"IL-10."Results"Comparison"of"Beclin-1，"LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ，"PINK"1"and"Parkin"in"the"mice"ileum"tissues"among"three"groups，"model"group"were"higher"than"control"group，"and"PNU-282987"group"were"higher"than"model"group，"the"difference"were"statistically"significant（Plt;0.05）."Comparison"of"mice"in"Chiu’s"score"among"three"groups，""model"group"was"higher"than"control"group，"and"PNU-282987"group"was"lower"than"model"group，the"difference"were"significant（Plt;0.05）."PNU-282987"group"α7nAChR"level"in"the"mice"ileal"tissue"was"higher"than"model"group，"the"difference"was"significant"（Plt;0.05）."Conclusion"α7nAChR"agonist"PNU-282987"improves"intestinal"injury"in"sepsis"mice，"activation"of"mitochondrial"autophagy"and"reduction"of"inflammation"in"ileum"may"be"the"related"molecular"mechanism.

[Key"words]"Sepsis;"Intestinal"injury;"α7"Nicotinic"acetylcholine"receptor;"Mitochondrial"autophagy

在膿毒癥發(fā)生、發(fā)展中，腸損傷可引起腸道菌群易位、宿主炎癥反應(yīng)加劇，進(jìn)而導(dǎo)致膿毒癥病情加重、多器官衰竭及死亡風(fēng)險(xiǎn)增加。乙酰膽堿是體內(nèi)調(diào)控炎癥反應(yīng)的重要神經(jīng)遞質(zhì)，迷走神經(jīng)興奮引起節(jié)后纖維末梢釋放乙酰膽堿、作用于免疫細(xì)胞表明的乙酰膽堿受體并發(fā)揮減少促炎因子釋放、抑制炎癥反應(yīng)的作用[1-2]。α7煙堿型乙酰膽堿受體（α7"nicotinic"acetylcholine"receptor，α7nAChR）是介導(dǎo)乙酰膽堿抗炎活性的重要乙酰膽堿受體亞型，在膿毒癥小鼠中切除迷走神經(jīng)可減輕腸損傷，提示乙酰膽堿通路在膿毒癥誘導(dǎo)腸損傷中起保護(hù)作用。在巨噬細(xì)胞中敲低α7nAChR表達(dá)可加重炎癥反應(yīng)、抑制線粒體自噬，提示α7nAChR具有抗炎活性[3]。PNU-282987是α7nAChR激動(dòng)劑，在新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎、膿毒癥相關(guān)肺損傷和腎損傷等模型中發(fā)揮抗炎和組織保護(hù)作用[4-6]；但PNU-282987對(duì)膿毒癥誘導(dǎo)腸損傷的影響及機(jī)制尚不清楚。本研究通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)觀察PNU-282987對(duì)膿毒癥小鼠腸損傷及線粒體自噬的影響，旨在探討α7nAChR激動(dòng)劑在膿毒癥誘導(dǎo)腸損傷中的治療價(jià)值及分子機(jī)制。

1""資料與方法

1.1""實(shí)驗(yàn)動(dòng)物、藥品與試劑

C57BL/6J小鼠30只，雄性、6～8周齡、體質(zhì)量（20±2）g，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物使用許可證號(hào)：SYXK（浙）2020-0018。本研究經(jīng)湖州市第一人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)[倫理審批號(hào)：倫審第（2021KYLL034）號(hào)]。α7nAChR激動(dòng)劑PNU-282987購(gòu)自美國(guó)MCE公司，蘇木精-伊紅（hematoxylin-eosin，HE）染色試劑購(gòu)自北京索萊寶科技有限公司；白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-1β、IL-6、IL-10酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)試劑盒購(gòu)自武漢賽洛菲生物科技有限公司；α7nAChR單克隆抗體、Beclin-1單克隆抗體、微管相關(guān)蛋白1輕鏈（microtubule-associated-protein"light"chain，LC）3單克隆抗體、PTEN誘導(dǎo)激酶（PTEN-induced"putative"kinase，PINK）1單克隆抗體、Parkin單克隆抗體購(gòu)自美國(guó)Abcam公司。

1.2""動(dòng)物分組、造模、給藥及取材

30只小鼠分為對(duì)照組、模型組、PNU-282987組，每組10只。對(duì)照組進(jìn)行假手術(shù)操作，麻醉、開腹、顯露盲腸，但不結(jié)扎和穿孔。模型組、PNU-282987組通過盲腸結(jié)扎穿孔手術(shù)制備膿毒癥模型，小鼠禁食過夜后腹腔注射0.3%戊巴比妥鈉10ml/kg麻醉。沿腹白線做1cm切口，進(jìn)入腹腔、顯露盲腸，將腸管輕柔拉出并用無菌縫線在盲腸1/2處結(jié)扎，在盲腸底部用22G注射器針頭穿刺，擠出腸腔內(nèi)糞便并將腸管放回腹腔，逐層縫合切口。PNU-282987組參照文獻(xiàn)[6]，在造模前1h和造模后2h分別給予1mg/kg"PNU-282987腹腔注射，對(duì)照組和模型組在造模前1h和造模后2h分別給予等劑量生理鹽水腹腔注射。造模后24h進(jìn)行取材，麻醉后經(jīng)心尖取血1ml，離心分離血清并放置在–80℃保存；而后麻醉法安樂死小鼠，打開腹腔并在距回盲瓣3cm處剪取遠(yuǎn)端回腸組織2cm，用于HE染色和透射電鏡觀察；剩余的近端回腸組織用液氮冷凍，放置在–80℃保存，用于促炎因子水平和蛋白表達(dá)水平檢測(cè)。

1.3""小鼠回腸組織的HE染色與透射電鏡觀察

將小鼠遠(yuǎn)端回腸組織作蠟切片，采用試劑盒進(jìn)行HE染色，在顯微鏡下觀察回腸組織病理改變，拍照記錄并按照Chiu’s標(biāo)準(zhǔn)[7]進(jìn)行評(píng)分。將小鼠遠(yuǎn)端回腸組織用2.5%戊二醛固定12h后進(jìn)行醋酸鈾-枸櫞酸鉛染色，在透射電鏡下觀察線粒體自噬情況。

1.4""小鼠血清及回腸組織中促炎因子與蛋白表達(dá)水平的

檢測(cè)

取–80℃保存的小鼠回腸組織，按照1mg回腸組織∶4μl磷酸鹽緩沖液∶10μl組織裂解液混合并勻漿，組織勻漿液離心后取上清，采用試劑盒進(jìn)行酶聯(lián)免疫吸附法實(shí)驗(yàn)，檢測(cè)IL-1β、IL-6、IL-10水平；另取血清樣本，采用試劑盒進(jìn)行酶聯(lián)免疫吸附法實(shí)驗(yàn)，檢測(cè)IL-1β、IL-6、IL-10水平。取–80℃保存的小鼠回腸組織約50mg，在沸水中變性10min，冰浴降溫后放置在–80℃?zhèn)溆?。檢測(cè)蛋白表達(dá)水平時(shí)，取變性的蛋白樣本進(jìn)行Western"blot法檢驗(yàn)，電泳、濕轉(zhuǎn)聚偏二氟乙烯膜后孵育一抗，4℃過夜；次日室溫孵育二抗1h，最后滴加增強(qiáng)化學(xué)發(fā)光（enhanced"chemiluminescence，ECL）顯影液并在凝膠成像系統(tǒng)中顯影，用Image"J軟件對(duì)顯影得到的蛋白條帶進(jìn)行灰度值計(jì)算。

1.5""統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS24.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（"）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（百分率）[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2""結(jié)果

2.1""小鼠回腸組織中的α7nAChR表達(dá)變化

模型組小鼠血清及回腸組織中的α7nAChR表達(dá)水平低于對(duì)照組，PNU-282987組小鼠回腸組織中α7nAChR表達(dá)水平高于模型組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。

2.2""PNU-282987對(duì)膿毒癥小鼠回腸組織病理改變及Chiu’s評(píng)分的影響

對(duì)照組小鼠回腸組織的絨毛結(jié)構(gòu)和腺體結(jié)構(gòu)完整；模型組小鼠回腸組織的頂部絨毛出現(xiàn)剝脫，可見炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)；PNU-282987組小鼠回腸組織的絨毛結(jié)構(gòu)損傷和腺體結(jié)構(gòu)損傷較模型組減輕。模型組小鼠的Chiu’s評(píng)分高于對(duì)照組（Plt;0.05），PNU-282987組小鼠的Chiu’s評(píng)分低于模型組（Plt;0.05）。

2.3""三組小鼠血清及回腸組織中促炎細(xì)胞因子水平的比較

模型組小鼠血清及回腸組織中的IL-1β、IL-6水平高于對(duì)照組，IL-10水平低于對(duì)照組（Plt;0.05）；PNU-282987組小鼠回腸組織中的IL-1β、IL-6水平低于模型組，IL-10水平高于模型組（Plt;0.05），見表1。

2.4""PNU-282987對(duì)膿毒癥小鼠回腸組織的線粒體自噬影響

對(duì)照組小鼠回腸組織中線粒體呈橢圓形、外膜光滑，內(nèi)部線粒體嵴形態(tài)完整，未見自噬體形成；模型組回腸組織中線粒體腫脹、外膜不規(guī)則、內(nèi)部線粒體嵴斷裂，可見雙側(cè)膜結(jié)構(gòu)包裹的線粒體；PNU-282987組小鼠回腸組織中線粒體腫脹減輕、內(nèi)部線粒體嵴無明顯斷裂，自噬體包裹的線粒體減少，見圖1。

2.5""三組小鼠回腸組織中自噬標(biāo)志蛋白與線粒體自噬相關(guān)蛋白表達(dá)的比較

三組小鼠自噬標(biāo)志蛋白比較，模型組小鼠回腸組織中的Beclin-1、LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ蛋白表達(dá)水平高于對(duì)照組，PNU-282987組小鼠的Beclin-1、LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ蛋白表達(dá)水平高于模型癥（Plt;0.05）。三組小鼠的線粒體自噬相關(guān)蛋白比較，模型組小鼠回腸組織中的PINK1、Parkin蛋白表達(dá)水平高于對(duì)照組，PNU-282987組小鼠回腸組織中的PINK1、Parkin蛋白表達(dá)水平高于模型組（Plt;0.05），見圖2。

3""討論

膿毒癥病情危重且可累及全身多個(gè)器官并引起功能障礙。腸黏膜屏障損傷是膿毒癥發(fā)生、發(fā)展過程中常見的靶器官受累表現(xiàn)，腸內(nèi)細(xì)菌及毒素、其他炎癥介質(zhì)經(jīng)受損引起全身炎癥反應(yīng)加劇、多器官功能障礙風(fēng)險(xiǎn)增加，嚴(yán)重者進(jìn)展為膿毒癥休克、甚至死亡[7-9]。目前，關(guān)于膿毒癥相關(guān)腎損傷、肺損傷的分子機(jī)制研究較多，但關(guān)于膿毒癥誘導(dǎo)腸損傷的認(rèn)識(shí)不足，在膿毒癥治療的臨床實(shí)踐中缺乏腸損傷的有效干預(yù)手段。

膽堿能抗炎通路是體內(nèi)重要的抗炎信號(hào)通路之一，乙酰膽堿作為該通路中發(fā)揮抗炎作用的神經(jīng)遞質(zhì)，通過與細(xì)胞表面的乙酰膽堿受體結(jié)合發(fā)揮抑制炎癥反應(yīng)激活、減少促炎因子釋放的作用[10]。研究表明切斷迷走神經(jīng)的方式阻斷乙酰膽堿的作用后，膿毒癥小鼠腸黏膜的炎癥反應(yīng)顯著加劇，提示膽堿能抗炎通路參與膿毒癥誘導(dǎo)腸損傷的發(fā)生、發(fā)展[3]。α7nAChR是膽堿能抗炎通路中介導(dǎo)乙酰膽堿抗炎作用的重要受體[11-12]。細(xì)胞實(shí)驗(yàn)顯示敲低α7nAChR表達(dá)可加劇巨噬細(xì)胞的炎癥反應(yīng)，提示α7nAChR有抗炎作用。膿毒癥相關(guān)肺損傷、腎損傷大鼠模型中α7nAChR表達(dá)降低，PNU-282987可顯著改善膿毒癥大鼠的炎癥反應(yīng)及肺損傷[11-12]。

本研究膿毒癥小鼠回腸組織中的α7nAChR表達(dá)水平降低，提示回腸組織中的α7nAChR抗炎活性削弱，進(jìn)而引起膿毒癥小鼠出現(xiàn)腸損傷。本研究使用α7nAChR激動(dòng)劑PNU-282987對(duì)膿毒癥小鼠進(jìn)行干預(yù)，檢測(cè)結(jié)果顯示干預(yù)后膿毒癥小鼠的回腸病理改變減輕，血清及回腸組織中的促炎細(xì)胞因子水平均下降，表明α7nAChR在膿毒癥發(fā)生、發(fā)展過程中參與腸損傷，膿毒癥小鼠回腸組織中α7nAChR表達(dá)下降可導(dǎo)致腸黏膜損傷及炎癥反應(yīng)加劇。

膿毒癥發(fā)生、發(fā)展過程中臟器功能損傷的發(fā)生可能與線粒體自噬障礙有關(guān)。自噬是通過清道夫作用清除受損細(xì)胞器、維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)的生物學(xué)過程，線粒體自噬能保證線粒體在病理?xiàng)l件下正常完成調(diào)控能量代謝、活性氧生成、鈣離子穩(wěn)態(tài)、細(xì)胞凋亡等功能，減輕病理?xiàng)l件引起的組織或細(xì)胞損傷。LC3-Ⅰ向LC3-Ⅱ轉(zhuǎn)化、Beclin-1表達(dá)增加是自噬激活的標(biāo)志。PINK1和Parkin是兩種調(diào)控線粒體自噬的標(biāo)志蛋白，前者主要定位于線粒體外膜、可觸發(fā)線粒體自噬，而后招募并活化Parkin；活化的Parkin使線粒體貼上Ub標(biāo)記并被自噬受體識(shí)別、啟動(dòng)自噬過程[13-14]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明膿毒癥相關(guān)腦損傷、心肌損傷、腎損傷模型中線粒體自噬水平增加，激活自噬減輕膿毒癥引起的臟器損害[15-17]。本研究膿毒癥小鼠回腸組織中的Beclin-1、LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ、PINK1、Parkin表達(dá)水平均增加，透射電鏡下顯示線粒體嵴斷裂或消失，可見被雙層膜結(jié)構(gòu)包裹的線粒體，以上結(jié)果均提示線粒體自噬發(fā)生激活；PNU-282987干預(yù)后，膿毒癥小鼠回腸組織的線粒體自噬進(jìn)一步激活，提示α7nAChR對(duì)線粒體自噬有激活作用，膿毒癥小鼠回腸組織中α7nAChR表達(dá)下降可導(dǎo)致線粒體自噬障礙、腸黏膜損傷及炎癥反應(yīng)加劇。

綜上，膿毒癥小鼠回腸組織中α7nAChR參與線粒體自噬及炎癥反應(yīng)的調(diào)控，α7nAChR激動(dòng)劑PNU-282987改善膿毒癥小鼠腸損傷，激活回腸組織線粒體自噬、減輕炎癥反應(yīng)是可能的分子機(jī)制，α7nAChR激動(dòng)劑PNU-282987有可能成為膿毒癥治療過程中治療腸損傷的潛在藥物。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2024–09–07）

（修回日期：2024–11–25）