[摘要]"目的"通過(guò)生物信息學(xué)及機(jī)器學(xué)習(xí)挖掘糖尿病足潰瘍（diabetic"foot"ulcer，DFU）中線粒體自噬相關(guān)靶基因并分析其免疫相關(guān)性。方法"通過(guò)基因表達(dá)綜合數(shù)據(jù)庫(kù)（Gene"Expression"Omnibus，GEO）獲得糖尿病足潰瘍相關(guān)數(shù)據(jù)集并篩選差異基因（differential"expressed"genes，DEGs），在Genecards數(shù)據(jù)庫(kù)獲得線粒體自噬相關(guān)基因，二者取交集后對(duì)所獲得的交集基因進(jìn)行基因本體論（gene"ontology，GO）、京都基因與基因組百科全書（Kyoto"Encyclopedia"of"Genes"and"Genomes，KEGG）、蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用（protein-protein"interaction，PPI）分析，利用PPI篩選出核心基因后使用支持向量機(jī)遞歸特征消除、最小絕對(duì)收縮和選擇算子、隨機(jī)森林、極端梯度提升4種機(jī)器學(xué)習(xí)模型挖掘線粒體自噬相關(guān)靶基因。對(duì)DEGs進(jìn)行免疫浸潤(rùn)分析，將分析結(jié)果與靶基因交匯獲得靶基因與免疫浸潤(rùn)的相關(guān)性。結(jié)果"GO富集結(jié)果顯示主要富集于線粒體自噬的調(diào)節(jié)等，KEGG富集結(jié)果顯示主要富集于低氧誘導(dǎo)因子-1信號(hào)通路、p53信號(hào)通路、AMPK信號(hào)通路等。機(jī)器學(xué)習(xí)結(jié)果顯示TP53、CYCS為靶基因。免疫浸潤(rùn)結(jié)果顯示TP53與漿細(xì)胞、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞、輔助性濾泡T細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞、單核細(xì)胞有明顯相關(guān)性。CYCS與記憶B細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞、單核細(xì)胞、漿細(xì)胞、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞有明顯相關(guān)性。結(jié)論"TP53、CYCS可能是糖尿病足潰瘍中調(diào)節(jié)線粒體自噬的靶基因，對(duì)改善氧化應(yīng)激具有關(guān)鍵作用；且漿細(xì)胞、T細(xì)胞等免疫細(xì)胞失調(diào)也可能對(duì)線粒體自噬有一定影響。

[關(guān)鍵詞]"生物信息學(xué)；機(jī)器學(xué)習(xí)；糖尿病足潰瘍；線粒體自噬

[中圖分類號(hào)]"R34""""""[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2025.02.008

Mining"mitophagy-related"target"genesnbsp;in"diabetic"foot"ulcers"and"analysing"their"immune"relevance"based"on"bioinformatics"analysis"and"machine"learning

WU"Yu，"SHAN"Bin，"ZENG"Zhaoyang

College"of"Integrated"Traditional"Chinese"and"Western"Medicine，"Gansu"University"of"Chinese"Medicine，"Lanzhou"730000，"Gansu，"China

[Abstract]"Objective"To"investigate"mitophagy"in"diabetic"foot"ulcer"（DFU）"target"genes"and"analyze"the"immune"correlation."Methods"DFU"related"datasets"were"obtained"from"the"Gene"Expression"Omnibus"（GEO）"and"screened"for"their"differential"expression"genes（DEGs）."Mitophagy"related"genes"（MRGs）"were"obtained"from"the"Genecards"database."DEGs"and"MRGs"were"intersected"and"analysed"using"gene"ontology"（GO），"Kyoto"Encyclopedia"of"Genes"and"Genomes"（KEGG）"and"protein-protein"interaction"（PPI）."Target"genes"were"mined"using"four"machine"learning"models："Support"vector"machine-recursive"feature"eliminatio，"least"absolute"shrinkage"and"selection"operator，"random"forest，"extreme"gradient"boosting."DEGs"were"analysed"for"immune"infiltration"and"the"correlation"of"target"genes"with"immune"infiltration."Results"GO"enrichment"results"showed"that"it"was"mainly"enriched"in"regulation"of"autophagy"of"mitochondrion."KEGG"enrichment"results"showed"that"hypoxia"inducible"factor-1"signalling"pathway，"p53"signalling"pathway"and"AMPK"signalling"pathway"were"mainly"enriched."Machine"learning"results"showed"TP53"and"CYCS"as"target"genes."Immune"infiltration"results"showed"a"clear"correlation"of"TP53"with"plasma"cells，"regulatory"T"cells，"follicular"helper"T"cells，"CD8+"T"cells"and"monocytes."CYCS"showed"a"clear"correlation"with"B"cell"memory，"T"cells"CD8+"T"cells，"monocytes，"plasma"cells"and"regulatory"T"cells."Conclusion"TP53，"CYCS"may"be"the"target"genes"regulating"mitophagy"in"DFU"and"have"a"key"role"in"reducing"the"level"of"oxidative"stress."At"the"same"time，"the"dysregulation"of"plasma"cells，"T"cells"and"other"immune"cells"may"also"have"some"effect"on"mitophagy.

[Key"words]"Bioinformatic"analysis;"Machine"learning;"Diabetic"foot"ulcer;"Mitophagy

糖尿病足潰瘍（diabetic"foot"ulcer，DFU）是糖尿病晚期患者最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，其高發(fā)病率、高截肢率和高死亡率給患者和社會(huì)帶來(lái)巨大挑戰(zhàn)[1]。DFU的創(chuàng)面愈合過(guò)程停留在一種慢性炎性階段，難以愈合[2]。線粒體是活性氧（reactive"oxygen"species，ROS）產(chǎn)生的主要細(xì)胞器[3]。長(zhǎng)期的炎癥環(huán)境損害線粒體功能，導(dǎo)致線粒體功能失調(diào)，ROS大量堆積，進(jìn)一步加重創(chuàng)面的氧化應(yīng)激，延緩創(chuàng)面愈合[4]。線粒體自噬可明顯改善這種氧化應(yīng)激失調(diào)[5]。目前尚未明確線粒體自噬失調(diào)與DFU間的關(guān)鍵靶基因。研究表明炎癥反應(yīng)作為DFU最突出的表現(xiàn)，參與線粒體自噬的相關(guān)因子同時(shí)也參與多個(gè)免疫信號(hào)的傳導(dǎo)，因此線粒體自噬和免疫反應(yīng)可能也有一定的相關(guān)性[6]。本研究基于生物信息學(xué)和機(jī)器學(xué)習(xí)方法，對(duì)DFU相關(guān)數(shù)據(jù)集進(jìn)行挖掘，探討DFU過(guò)程中對(duì)線粒體自噬有顯著影響的靶"基因并對(duì)其免疫相關(guān)性進(jìn)行分析。

1""資料與方法

1.1""數(shù)據(jù)收集及處理

基因表達(dá)綜合數(shù)據(jù)庫(kù)（Gene"Expression"Omnibus，GEO）數(shù)據(jù)庫(kù)中下載數(shù)據(jù)集GSE80178、GSE134431和GSE7014。在Genecard數(shù)據(jù)庫(kù)檢索“mitophagy”獲得線粒體自噬相關(guān)基因Mitophagy"related"genes（MRGs）。

1.2""差異基因的獲取及處理

通過(guò)Rstudio4.3.3平臺(tái)，將合并數(shù)據(jù)集中的樣本分為DFU組和糖尿病足皮膚（diabetic"foot"skin，DFS）組，使用Limma包對(duì)合并后數(shù)據(jù)集進(jìn)行差異基因（differential"expressed"genes，DEGs）分析，設(shè)定篩選條件為|LogFC|gt;0.5，Plt;0.05。其中，logFCgt;0.5為上調(diào)基因，logFClt;–0.5為下調(diào)基因。獲得的DEGs再使用Ggplot2包、Pheatmap包和GgVolcano包繪制熱圖及火山圖。

1.3""構(gòu)建蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)互作網(wǎng)絡(luò)獲取核心基因與機(jī)器學(xué)習(xí)

使用在線工具VENNY"2.1（https：//bioinfogp.cnb."csic.es/tools/venny/index.html）對(duì)獲取的DEGs與MRGs進(jìn)行交集處理，繪制韋恩圖，下載交集基因DEGs-MRGs。使用ClusterProfiler包對(duì)DEGs-MRGs進(jìn)行基因本體論（gene"ontology，GO）/京都基因與基因組百科全書（Kyoto"Encyclopedia"of"Genes"and"Genomes，KEGG）富集分析并計(jì)算富集倍數(shù)。將DEGs-MRGs導(dǎo)入STRINGS數(shù)據(jù)庫(kù)（https：//cn.string-"db.org/）中進(jìn)行分析，最低蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用（protein-protein"interaction，PPI）分?jǐn)?shù)設(shè)定為0.700。將分析結(jié)果導(dǎo)出至Cytoscape軟件進(jìn)一步分析并可視化處理。使用CytoHubba插件獲取排名前20位的基因作為核心基因?；诤诵幕?，利用支持向量機(jī)遞歸特征消除（support"vector"machine-recursive"feature"elimination，SVM-RFE）、最小絕對(duì)收縮和選擇算子（least"absolute"shrinkage"and"selection"operator，LASSO）、隨機(jī)森林、極端梯度提升（extreme"gradient"boosting，XGBoost）4種模型進(jìn)行機(jī)器學(xué)習(xí)[7-10]。LASSO回歸通過(guò)尋找分類錯(cuò)誤最小時(shí)的λ確定最佳變量[7]。使用glmnet包對(duì)DEGs-MRGs進(jìn)行LASSO回歸分析，使用在線工具VENNY"2.1對(duì)4個(gè)模型預(yù)測(cè)出的特征基因進(jìn)行交集分析并可視化，交集出的結(jié)果視為靶點(diǎn)基因。

1.4""統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用R4.3.3統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，使用受試者操作特征（receiver"operating"characteristic，ROC）曲線評(píng)估測(cè)試集GSE7014中的靶基因臨床診斷效能。使用Corrplot包、Ggplot2包、Ggpubr包進(jìn)行相關(guān)性分析并可視化。Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2""結(jié)果

2.1""數(shù)據(jù)收集及處理

在GEO數(shù)據(jù)庫(kù)中下載GSE80178、GSE134431和GSE7014數(shù)據(jù)集。GSE80178數(shù)據(jù)集包括6個(gè)DFU樣本，3個(gè)DFS樣本，3個(gè)健康人皮膚樣本。GSE134431數(shù)據(jù)集包括8個(gè)DFS樣本，13個(gè)DFU樣本。GSE7014數(shù)據(jù)集包括30例糖尿病患者樣本和6名健康人樣本。GSE80178、GSE134431定義為訓(xùn)練集，GSE7014為測(cè)試集。將訓(xùn)練集進(jìn)行合并、去批次、標(biāo)準(zhǔn)化處理。在Genecard數(shù)據(jù)庫(kù)檢索“mitophagy”獲得MRGs"5131個(gè)。

2.2""DEGs的獲取及表達(dá)情況

使用Limma包對(duì)訓(xùn)練集進(jìn)行差異分析，獲得DEGs"666個(gè)；其中上調(diào)基因412個(gè)，下調(diào)基因254個(gè)。通過(guò)可視化結(jié)果反映出DEGs在DFU組和DFS組有較為明顯的表達(dá)差異。

2.3""交集基因的獲取及表達(dá)情況

將DEGs及MRGs進(jìn)行取交集處理，獲得DEGs-MRGs"171個(gè)：其中上調(diào)基因90個(gè)，下調(diào)基因81個(gè)。DEGs-MRGs排名前10位的上調(diào)基因包括HK2、BNIP3、FGFBP1、RCAN1、IL1B、TGM1、PNP、EIF4EBP1、FBLIM1、IL24；排名前10位的下調(diào)基因包括PIP、CLU、SERPINA12、MYH11、AMY2B、ATP1A1、CXCL12、PHGDH、GAN、FGFR2。

2.4""GO富集分析結(jié)果

對(duì)DEGs-MRGs進(jìn)行GO富集分析。獲得的富集結(jié)果包括生物過(guò)程（bioprocess，BP）624條，細(xì)胞結(jié)構(gòu)（cyto-architecture，CC）47條，分子功能（molecular"function，MF）55條。富集分析結(jié)果顯示，BP主要富集于線粒體自噬的調(diào)節(jié)、線粒體分解、調(diào)節(jié)大自噬及調(diào)節(jié)自噬等；CC主要富集于覆膜、血小板α顆粒腔、富含ficolin-1的顆粒內(nèi)腔等；MF主要富集于糖磷酸酶活性、磷脂酰肌醇3-激酶調(diào)節(jié)亞基的結(jié)合等，所有富集結(jié)果差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05），見圖1。在GO"Circle結(jié)果中，線粒體自噬調(diào)節(jié)的BP"Z分值最低，表明該BP在DFU發(fā)展過(guò)程中明顯下調(diào)，該過(guò)程所包涵的基因以下調(diào)基因?yàn)橹?，包?個(gè)上調(diào)基因和3個(gè)下調(diào)基因。GO富集弦圖結(jié)果顯示調(diào)節(jié)自噬過(guò)程所包含的基因最多。進(jìn)一步對(duì)富集結(jié)果進(jìn)行熱圖分析顯示，線粒體自噬調(diào)節(jié)共涉及4個(gè)差異表達(dá)明顯的DEGs-MRGs，分別為BNIP3、CSNK2A2、TP53、VPS13D，其中BNIP3高表達(dá)，CSNK2A2、TP53、VPS13D均低表達(dá)。

對(duì)DEGs-MRGs進(jìn)行KEGG富集分析，獲得差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的富集結(jié)果31條，分為5大類，10個(gè)子類。主要富集于組氨酸代謝、甘氨酸、絲氨酸和蘇氨酸代謝、果糖和甘露糖代謝、碳代謝、糖酵解/糖異生、HIF-1信號(hào)通路、p53信號(hào)通路、AMPK信號(hào)通路等。

2.5""構(gòu)建PPI網(wǎng)絡(luò)篩選核心基因

構(gòu)建PPI網(wǎng)絡(luò)共獲得168個(gè)節(jié)點(diǎn)，96條連線。對(duì)低交互分?jǐn)?shù)（lt;0.700）及無(wú)相關(guān)性節(jié)點(diǎn)進(jìn)行刪除，獲得65個(gè)節(jié)點(diǎn)，96條連線。其中TP53是連線最多的基因。選擇EPC方式計(jì)算基因分值，取排名前20位的基因作為核心基因，包括TP53、EGFR、IL1B、TGFB1、CD44、CXCL12、CD274、PIK3R1、CCND1、H6PD、HK2、NCL、PFKP、ENO2、PGAM1、PFKFB3、CYCS、EML4、EPHA2、PHGDH。

2.6""機(jī)器學(xué)習(xí)

基于核心基因使用SVM-RFE識(shí)別最優(yōu)特征基因，包括FGFR2、CYCS、PIK3R1、PFKFB2、HK2、TP53、PFKP、IL1B、PGAM1。使用LASSO預(yù)測(cè)特征基因，包括CYCS、TP53、FGFR2、IL1B、PIK3R1。使用隨機(jī)森林識(shí)別特征基因，包括PIK3R1、CYCS、PFKFB2、PFKP、TP53、FGFR2。使用XGBoost篩選出特征基因，包括PGAM1、CCND1、TP53、IL1B、CYCS、HK2。將4種機(jī)器學(xué)習(xí)結(jié)果交集后獲得TP53、CYCS兩個(gè)樞紐。測(cè)試集中ROC分析TP53的曲線下面積（area"under"the"curve，AUC）值0.84，CYCS的AUC值0.72，均大于0.7，具有良好的診斷效能。

2.7""免疫浸潤(rùn)分析

記憶B細(xì)胞、漿細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞、輔助性濾泡T細(xì)胞、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞、NK細(xì)胞、單核細(xì)胞均具有明顯浸潤(rùn)（Plt;0.05）。與DFS組相比，DFU組漿細(xì)胞、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞分?jǐn)?shù)顯著降低；記憶B細(xì)胞、單核細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞分?jǐn)?shù)顯著升高。TP53與漿細(xì)胞、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞呈正相關(guān)，與輔助性濾泡T細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞、單核細(xì)胞呈負(fù)相關(guān)性。CYCS與記憶B細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞、單核細(xì)胞呈正相關(guān)性；與漿細(xì)胞、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞呈負(fù)相關(guān)。

3""討論

本研究通過(guò)生物信息學(xué)分析結(jié)合機(jī)器學(xué)習(xí)模型，識(shí)別DFU中與線粒體自噬顯著相關(guān)的關(guān)鍵靶點(diǎn)基因，并探討這些基因在DFU免疫微環(huán)境中的作用。線粒體自噬在DFU的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中受到顯著影響，且與氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)密切相關(guān)。首先，本研究通過(guò)DEGs和MRGs的交集分析，篩選出171個(gè)DEGs-MRGs，其中富集分析表明這些基因在自噬調(diào)節(jié)、糖代謝、低氧誘導(dǎo)因子（hypoxia"inducible"factor-1，HIF）-1信號(hào)通路、p53信號(hào)通路及AMPK信號(hào)通路中具有顯著作用。這些信號(hào)通路的激活與DFU中的氧化應(yīng)激反應(yīng)高度相關(guān)，提示線粒體自噬在調(diào)節(jié)DFU中的能量代謝及細(xì)胞存活中起關(guān)鍵作用。通過(guò)構(gòu)建的PPI網(wǎng)絡(luò)，TP53和CYCS基因在DEGs-MRGs中表現(xiàn)出突出的交互性和調(diào)控功能，進(jìn)一步的機(jī)器學(xué)習(xí)分析也證明這兩個(gè)基因在DFU中的重要性。ROC分析結(jié)果表明，TP53和CYCS均有良好的診斷效能，提示它們可作為DFU患者的診斷生物標(biāo)志物，具有潛在的臨床應(yīng)用價(jià)值。

TP53是一種腫瘤抑制基因，參與細(xì)胞周期的調(diào)控和凋亡。除此之外，p53同樣對(duì)線粒體自噬具有調(diào)節(jié)作用[11-13]。一方面p53可調(diào)節(jié)PINK1/parkin軸，通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合parkin，阻斷其易位至受損的線粒體，阻止線粒體自噬；另一方面，p53也可通過(guò)影響B(tài)NIP3及其同源物NIX調(diào)控線粒體自噬[14-15]。細(xì)胞色素C（cytochrome"C，CYCS）是一種關(guān)鍵的細(xì)胞凋亡蛋白[16]，目前尚無(wú)對(duì)CYCS與線粒體自噬相關(guān)的研究，對(duì)兩者間的關(guān)系更多集中于線粒體結(jié)構(gòu)受損后釋放CYCS，從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[17-18]。但CYCS介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡與線粒體自噬是否相關(guān)仍需進(jìn)一步研究。此外，本研究通過(guò)免疫浸潤(rùn)分析揭示DFU患者的免疫細(xì)胞分布特征，發(fā)現(xiàn)記憶B細(xì)胞、單核細(xì)胞及CD8+T細(xì)胞在DFU患者中顯著升高，而調(diào)節(jié)性T細(xì)胞和漿細(xì)胞的水平顯著降低。特別是作為線粒體自噬靶基因的TP53和CYCS與多種免疫細(xì)胞浸潤(rùn)水平間表現(xiàn)出顯著的相關(guān)性。免疫失調(diào)有可能直接導(dǎo)致線粒體功能損害，影響線粒體自噬[19]。

本研究存在一定局限性：①數(shù)據(jù)量相對(duì)較少；②只基于公共數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行分析，缺少實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。綜上，本研究從生物信息學(xué)角度初步證明在DFU發(fā)展中線粒體自噬過(guò)程受到一定程度的影響。利用機(jī)器學(xué)習(xí)模型挖掘出影響線粒體自噬的靶點(diǎn)基因TP53、CYCS，其中TP53具有更好的診斷效能，且與部分免疫細(xì)胞浸潤(rùn)具有高度的相關(guān)性。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2024–10–21）

（修回日期：2024–12–03）