摘 要： 異噁唑啉類藥物具有多種功效。近年來，因其對(duì)各種類型體外寄生蟲的療效好、安全性高，被廣泛應(yīng)用于抗寵物體外寄生蟲。異噁唑啉類藥物選擇性地抑制無脊椎動(dòng)物的谷氨酸和γ-氨基丁酸門控氯離子通道，使其神經(jīng)系統(tǒng)紊亂而癱瘓死亡。本文從結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、作用機(jī)制、藥代動(dòng)力學(xué)、藥效學(xué)和臨床驅(qū)蟲應(yīng)用等方面綜述了異噁唑啉類驅(qū)蟲藥近年來的研究，分析了獸醫(yī)領(lǐng)域中不同藥物的應(yīng)用情況及潛在毒性，展望異噁唑啉類動(dòng)物驅(qū)蟲藥的未來發(fā)展情況。

關(guān)鍵詞： 異噁唑啉；體外寄生蟲；安全性；獸醫(yī)

中圖分類號(hào)： S859.795"""" 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A"""" 文章編號(hào)： 0366-6964（2025）01-0126-10

收稿日期：2024-02-27

基金項(xiàng)目：西藏自治區(qū)區(qū)域科技協(xié)同創(chuàng)新專項(xiàng)（QYXTZX-RKZ2024-03-2）；中央高?；究蒲袠I(yè)務(wù)費(fèi)（KYCXJC2024002）

作者簡(jiǎn)介：王達(dá)鋒（2002-），男，廣東汕頭人，主要從事獸藥新制劑研究，E-mail： 15380807276@163.com

*通信作者：郭大偉，主要從事獸醫(yī)藥理和藥劑學(xué)研究，E-mail：gdawei0123@njau.edu.cn

Research and Application of Isoxazoline Anthelmintic Drugs in Animals

WANG" Dafeng MA" Yehan2， CHEN" Chun3， GONG Jiahao SILANG Yuzhen4， ZHANG" Junren GUO" Dawei^1*

英文作者單位（1.College of Veterinary Medicine， Nanjing Agricultural University， Nanjing 210095， China;

2.Animal Science and Technology College， Beijing University of Agriculture， Beijing 102206， China;

3.Nanjing Petmed Tech Technology Co.， Ltd， Nanjing 21003 China;

4.Grassland Science Research Institute，Tibet Academy of Agriculture and Animal Husbandry Sciences， Lasa 850000， China）

Abstract： "Isoxazoline drugs have a variety of biological effects. In recent years， they have been widely used in pet to combat ectoparasites due to their excellent effectiveness and high safety against various types of ectoparasites. Isoxazoline drugs selectively inhibits glutamate and gamma-aminobutyrate gated chloride ion channels in invertebrates， resulting in nervous system dysfunction， paralysis and death. This review focuses on the structural characteristics， mechanism of action， pharmacokinetics， pharmacodynamics and clinical anthelmintic application of isoxazoline anthelmintic drugs in recent years. The application and potential toxicity of different drugs in veterinary medicine are analyzed， and presents the future prospect of isoxazoline anthelmintics in animals.

Key words： isoxazoline; ectoparasite; safety; veterinary

*Corresponding author：" GUO Dawei， E-mail： gdawei0123@njau.edu.cn

異噁唑啉衍生物具有殺蟲^［1］、抗癌^［2］、抗炎^［3］、抗菌^［4］、抗氧化^［5］、抗真菌^［6］和降血糖^［7］等多種生物活性。異噁唑啉類藥物近年來發(fā)展迅速，在人醫(yī)、獸醫(yī)和農(nóng)業(yè)等領(lǐng)域中受到廣泛關(guān)注。動(dòng)物體外寄生蟲對(duì)伴侶動(dòng)物的健康和畜禽的生產(chǎn)性能有著巨大危害，有效控制動(dòng)物外寄生蟲的感染一直是農(nóng)業(yè)和獸醫(yī)部門的目標(biāo)^［8］。與狄氏素、氟蟲腈等殺蟲劑相比，異噁唑啉類藥物具有獨(dú)特的作用方式，可以規(guī)避交叉耐藥的問題，被廣泛應(yīng)用于動(dòng)物驅(qū)蟲。繼日本日產(chǎn)化學(xué)公司和美國(guó)杜邦公司的研究人員開發(fā)出殺蟲活性成分氟雷拉納后^［9］，阿福拉納、沙羅拉納和樂替拉納被陸續(xù)開發(fā)。本文就近年來異噁唑啉類動(dòng)物驅(qū)蟲藥的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、作用機(jī)制、藥效學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)特征和臨床驅(qū)蟲應(yīng)用等進(jìn)行綜述，以期為異噁唑啉類驅(qū)蟲藥的發(fā)展提供新思路。

1 結(jié)構(gòu)特點(diǎn)

異噁唑是一種五元雜環(huán)化合物，在1號(hào)和2號(hào)位上分別有一個(gè)氧原子和氮原子，異噁唑環(huán)的不飽和同型物被稱為異噁唑啉，而其完全飽和的同型物被稱為異噁唑烷（圖1）^［10］。異噁唑啉類藥物的發(fā)現(xiàn)源于對(duì)鄰苯二甲酸和鄰氨基苯甲酸二胺的研究^［11］?；窘Y(jié)構(gòu)為一個(gè)核心異噁唑啉環(huán)連接一個(gè)取代苯基和一個(gè)側(cè)鏈基團(tuán)（表1）。近年來，含異噁唑啉環(huán)的化合物因具有巨大的生物活性而被廣泛研究。隨著異噁唑啉類藥物專利的逐漸到期，許多制藥企業(yè)已開始提前布局，以仿制和創(chuàng)新異噁唑啉類藥物。在獸醫(yī)領(lǐng)域，異噁唑啉類藥物的側(cè)鏈上的鄰氨基苯甲酸二胺衍生結(jié)構(gòu)作為節(jié)肢動(dòng)物利亞諾定受體的高選擇性調(diào)節(jié)劑^［9］，確保了藥物對(duì)脊椎動(dòng)物的安全性，而異噁唑啉環(huán)的引入則抑制了節(jié)肢動(dòng)物配體門控氯離子通道的活性^［12］。值得注意的是，異噁唑啉類藥物的主要活性成分均為S異構(gòu)體^［13］，R異構(gòu)體沒有或幾乎沒有活性，體外抗寄生蟲藥大多以外消旋混合物的形式發(fā)揮作用。

2 作用機(jī)制

異噁唑啉類藥物主要作用于γ-氨基丁酸（GABA）門控氯離子通道并較小程度地作用于谷氨酸門控氯離子通道^［14］。γ-氨基丁酸和谷氨酸通過與突觸后膜的特異性氯離子通道受體結(jié)合而刺激氯離子流入突觸后膜來誘發(fā)抑制性突觸后電位，引起超極化，阻止動(dòng)作電位的產(chǎn)生^［15］。異噁唑啉類藥物通過作用于突觸后膜來抑制氯離子的流入，使突觸后膜去極化，最終導(dǎo)致寄生蟲神經(jīng)系統(tǒng)紊亂而死亡^［16］。

γ-氨基丁酸門控氯離子通道和谷氨酸門控氯離子通道均屬于半胱氨酸環(huán)配體門控離子通道超家族（CysLGCCs）的成員，CysLGCCs在一定程度上具有相同的結(jié)構(gòu)功能特征^［17］。CysLGCCs是由五個(gè)亞基構(gòu)成，每個(gè)亞基由500個(gè)左右的氨基酸殘基在四個(gè)不同的區(qū)域組成螺旋跨膜結(jié)構(gòu)M1-M4^［18］，五個(gè)亞基的M2螺旋結(jié)構(gòu)共同組成了離子通道的內(nèi)壁。

通過放射性標(biāo)記的［3H］氟雷拉納、［3H］EBOB（4′-ethynyl-4-n-propylbicycloorthobenzoate）、［3H］ 阿維菌素B1a的結(jié)合測(cè)定分析^［19-20］，提示氟雷拉納和阿維菌素均可以與［3H］EBOB競(jìng)爭(zhēng)活性位點(diǎn)結(jié)合，阿維菌素對(duì)氟雷拉納的結(jié)合位點(diǎn)有較強(qiáng)的競(jìng)爭(zhēng)作用，而氟雷拉納對(duì)阿維菌素的作用較弱?；诂F(xiàn)有的資料，相對(duì)于確定的CysLGCCs激活劑（伊維菌素）和拮抗劑（芳基吡唑類藥物），可以推測(cè)異噁唑啉類藥物與CysLGCCs的相互作用位點(diǎn)，如圖2所示，但具體的結(jié)合位點(diǎn)仍需進(jìn)一步探究。

3 臨床應(yīng)用

目前，國(guó)內(nèi)的異噁唑啉類動(dòng)物驅(qū)蟲藥均依賴進(jìn)口，如表2所示，氟雷拉納、阿福拉納、樂替拉納和沙羅拉納的驅(qū)蟲譜和靶動(dòng)物有所不同，且均有相應(yīng)的單方制劑和復(fù)方制劑，根據(jù)動(dòng)物的臨床癥狀和不同藥物的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，可以選擇合適的藥物進(jìn)行驅(qū)蟲。

3.1 氟雷拉納

氟雷拉納是一種異噁唑啉類廣譜驅(qū)蟲藥（A1443），并于2014年被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)作為獸用體外驅(qū)蟲藥貝衛(wèi)多（BRAVECTO）的活性成分進(jìn)入市場(chǎng)。目前中國(guó)農(nóng)業(yè)農(nóng)村部和歐洲藥品管理局（EMA）已批準(zhǔn)氟雷拉納應(yīng)用于犬、貓、后備雞、產(chǎn)蛋雞和種雞^［21-22］的臨床驅(qū)蟲，主要的劑型有咀嚼片、滴劑和溶液，而FDA尚未批準(zhǔn)氟雷拉納用于預(yù)防雞的紅螨感染。同時(shí)，有相關(guān)研究顯示氟雷拉納也可用于鮭魚^［23］、黑熊和裸眼袋熊的驅(qū)蟲保護(hù)^［24-25］。

氟雷拉納的藥代動(dòng)力學(xué)特征為表觀分布容積高、脂溶性高、與血漿蛋白高度結(jié)合、半衰期長(zhǎng)和主要經(jīng)肝臟代謝。不同生物口服利用度不同，犬在進(jìn)食后口服吸收速度快，平均在1 d內(nèi)達(dá)到最大血漿濃度（C max），可能有腸肝循環(huán)現(xiàn)象^［26］，在血漿中可存在12周，是阿福拉納、沙羅拉納和樂替拉納的3倍，口服生物利用度26%左右^［16］，在體內(nèi)滯留時(shí)間長(zhǎng)，在用藥后112 d仍可檢出氟雷拉納。氟雷拉納犬用滴劑可在7～42 d達(dá)到峰濃度，消除半衰期范圍為14～29 d，生物利用度約為25%^［27］。貓用滴劑在給藥后7～21 d達(dá)到峰濃度，消除半衰期范圍為11～13 d^［28］。

氟雷拉納早期用于農(nóng)業(yè)殺蟲劑，對(duì)許多衛(wèi)生害蟲（如貓?jiān)?、廄螫蠅、銅綠蠅、埃及伊蚊、微小牛蜱）^［14］和農(nóng)業(yè)害蟲（如二斑葉螨、草地貪夜蛾等）^［29］具有殺滅作用，對(duì)許多蚊蛛也有抑制活性。貝衛(wèi)多的產(chǎn)品用于犬、貓的體外驅(qū)蟲，主要防治貓?jiān)?、黑腳硬蜱、美洲犬蜱、血紅扇頭蜱、長(zhǎng)角血蜱和美洲鈍眼蜱^［30］，除美洲鈍眼蜱外，藥物對(duì)其他體外寄生蟲的防治期可達(dá)12周。據(jù)報(bào)道，貝衛(wèi)多在感染后48 h內(nèi)對(duì)跳蚤殺蟲率接近100%，對(duì)美洲犬蜱、黑腳硬蜱和血紅扇頭蜱的殺蟲率大于93.3%，對(duì)蓖子硬蜱的殺蟲率大于98.2%^［27］，對(duì)長(zhǎng)角血蜱的殺蟲率大于90%，持續(xù)12周^［30］；在感染后72 h內(nèi)對(duì)美洲鈍眼蜱的殺蟲率為90%，持續(xù)8周^［31］。由英特威公司開發(fā)的氟雷拉納藥物Exzolt被應(yīng)用于家禽飲用水中防治家禽紅螨和北方禽螨，Exzolt對(duì)北方禽螨的殺蟲率達(dá)到90%，持續(xù)22 d^［32］。Thomas等^［33］對(duì)家禽紅螨進(jìn)行氟雷拉納敏感性測(cè)試，發(fā)現(xiàn)家禽紅螨對(duì)濃度小于1.25×10^-4 mg·L^-1的氟雷拉納溶液均表現(xiàn)敏感。

3.2 阿福拉納

阿福拉納是第一個(gè)用于犬類驅(qū)蟲的異噁唑啉類藥物，具有良好的安全性和有效性^［34］。阿福拉納最初由美國(guó)杜邦公司合成，后經(jīng)梅里亞公司和勃林格殷格翰公司共同開發(fā)，于2014年作為寵物驅(qū)蟲商品尼可信（NexGard ）和超可信（NexGard Spectra ）的活性成分進(jìn)入市場(chǎng)。阿福拉納與氟雷拉納的抗蟲譜相似，阿福拉納對(duì)蚤類和蜱類有著良好的抑制作用，同時(shí)對(duì)萊姆病螺旋體感染也有間接的抑制作用^［35］。2023年，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)了勃林格殷格翰的一款專用于貓的皮膚滴劑NexGard "COMBO，該藥是首款針對(duì)跳蚤、蜱蟲、蛔蟲、鉤蟲、心絲蟲和絳蟲的貓科動(dòng)物廣譜驅(qū)蟲劑^［36］。目前阿福拉納的主要?jiǎng)┬蜑榫捉榔蛷?fù)方滴劑。

犬口服阿福拉納后具有較高的吸收程度，血漿蛋白結(jié)合率高，藥物主要經(jīng)肝臟代謝，靜脈注射劑量為1 mg·kg^-1阿福拉納后，表觀分布容積（V d）為（2.68±0.55）L·kg^- 全身清除率為（4.95±1.20）mL·（h·kg）^-1?？诜?.5 mg·kg^-1劑量尼可信后2～6 h的平均血漿最大濃度（C max）為（1.655±0.332）μg·mL^- 終末血漿半衰期為（15.5±7.8）d，口服生物利用度為73.9%^{［16，37］}。

尼可信的抗蟲譜和貝衛(wèi)多類似。在給動(dòng)物給藥后，尼可信在感染后12 h內(nèi)對(duì)跳蚤的殺蟲率大于93%，持續(xù)21 d；在感染后48 h內(nèi)對(duì)美洲犬蜱的殺蟲率超過97%，對(duì)黑腳硬蜱的殺蟲率超過94%，對(duì)血紅扇頭蜱的殺蟲率超過93%，持續(xù)30 d；在感染后72 h內(nèi)對(duì)美洲鈍眼蜱的殺蟲率超過97%，持續(xù)30 d^［38］。超可信中包含米爾貝肟（大環(huán)內(nèi)酯類抗生素）和阿福拉納，擴(kuò)大了抗蟲譜，具有防治犬蠕形螨、成年鉤蟲、成年蛔蟲和成年鞭蟲（外蟲）引起的腸道線蟲感染的功能。超可信的殺蟲效力較尼可信更強(qiáng)，在感染后24 h內(nèi)對(duì)跳蚤的殺蟲率接近100%，持續(xù)35 d；對(duì)犬鉤蟲、犬弓首蛔蟲和犬鞭蟲的殺蟲率超過90%；且感染心絲蟲后連續(xù)服用超可信6個(gè)月，對(duì)心絲蟲具有100%的防效^［39］。NexGard ^"COMBO的活性成分為S對(duì)映體阿福拉納、愛普菌素、吡喹酮，進(jìn)一步擴(kuò)大了藥物的抗蟲譜。NexGard "COMBO對(duì)貓弓蛔蟲和犬復(fù)孔絳蟲的殺蟲率分別為99%和92.8%，在感染心絲蟲后連續(xù)施用NexGard ^"COMBO 3個(gè)月，對(duì)心絲蟲具有100%的防效。據(jù)報(bào)道，阿福拉納還可以被應(yīng)用于治療和控制寵物蛇和蟒蛇的蛇虱感染^［40-41］。

3.3 樂替拉納

樂替拉納是最新的一種異噁唑啉類寵物驅(qū)蟲藥，用于防治犬、貓的跳蚤和蜱蟲感染^［34］。樂替拉納是商品可立奧（Credelio）的活性成分，于2017年注冊(cè)進(jìn)入市場(chǎng)。

樂替拉納的藥代動(dòng)力學(xué)特征為口服易吸收，口服藥物后2～4 h內(nèi)達(dá)到最大血藥濃度，表觀分布容積（V d）約為6 L·kg^-1［42］。樂替拉納擁有最長(zhǎng)的血漿半衰期，大致為30 d，寵物的飼喂制度對(duì)生物利用度影響巨大，進(jìn)食后服用樂替拉納的犬、貓生物利用度分別可達(dá)81.7%和100%，而禁食期間服用藥物的犬、貓生物利用度僅可達(dá)24.3%和8.4%^［43］。成年犬的終末半衰期約為4周。隨著幼犬成長(zhǎng)為成年犬，藥代動(dòng)力學(xué)會(huì)發(fā)生變化。幼犬在10月齡時(shí)的終末半衰期約為2 d。從糞便和尿液中發(fā)現(xiàn)，樂替拉納的代謝產(chǎn)物親水性增強(qiáng)。樂替拉納的主要消除途徑（約劑量的90%）是膽汁排泄，腎臟排泄是次要的消除途徑（小于劑量的10%）^［44］。

樂替拉納咀嚼片可用于防治犬、貓的貓?jiān)?、美洲鈍眼蜱、美洲犬蜱、血紅扇頭蜱和黑腳硬蜱等感染^［45］?？闪W在感染后8 h內(nèi)對(duì)跳蚤的殺蟲率接近100%，持續(xù)35 d；在感染后48 h內(nèi)對(duì)美洲犬蜱、黑腳硬蜱和血紅扇頭蜱的殺蟲率超過97%，持續(xù)37 d^［44］。Credelio PLUS為可立奧的升級(jí)配方，與超可信相似，加入了米爾貝肟，可有效防治蛔蟲病和預(yù)防心絲蟲病。Credelio PLUS在感染后48 h內(nèi)對(duì)血紅扇頭蜱的殺蟲率為99%，持續(xù)30 d；對(duì)未成熟的犬弓首蛔蟲的殺蟲率為96.8%；且感染心絲蟲后連續(xù)服用Credelio PLUS 2個(gè)月，對(duì)心絲蟲具有100%的防效^［46］。2023年7月25日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Xdemvy^TM用于治療人的蠕形螨性瞼緣炎，Xdemvy中的活性成分是樂替拉納（0.25%），具有高度親脂性，可促進(jìn)其在螨蟲所在的睫毛毛囊的油性皮脂中被吸收^［47］。

3.4 沙羅拉納

沙羅拉納在碩騰公司啟動(dòng)的一項(xiàng)先導(dǎo)優(yōu)化項(xiàng)目中被發(fā)現(xiàn)，隨后被篩選出來進(jìn)行產(chǎn)品開發(fā)^{［16，48］}。與其他異噁唑啉類藥物不同的是，沙羅拉納分子包含了一個(gè)螺氮化二苯并呋喃的結(jié)構(gòu)和位于尾部的甲基磺酰酮結(jié)構(gòu)，如圖3所示，增加了分子的極性表面積，使藥物的作用效果進(jìn)一步得到釋放^［49］。與氟雷拉納和阿福拉納相比，沙羅拉納對(duì)跳蚤和蜱蟲有著更強(qiáng)的抑制作用。2015年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)沙羅拉納作為商業(yè)驅(qū)蟲產(chǎn)品欣寵克（Simparica ）的活性成分進(jìn)入市場(chǎng)，用于預(yù)防和治療犬、貓的跳蚤和蜱蟲感染。

沙羅拉納口服吸收良好，生物利用度大于85%，是四種藥物中生物利用度最高的，半衰期為11～12 d，最大血漿濃度（C max）為1.1 μg·mL^- 達(dá)到最大濃度的平均時(shí)間點(diǎn)發(fā)生在禁食犬單次口服劑量3 mg·kg^-1后2 h。靜脈注射2 mg·kg^-1后，平均表觀分布容積（V d）為2.81 L·kg^- 表明該藥物分布廣泛，全身清除率為7.2 mL·（h·kg）^-1。沙羅拉納在犬體內(nèi)代謝程度較低，排出的主要途徑是膽管排泄和糞便排泄^{［16，48，50］}。

欣寵克、Simparica Trio （沙羅拉納/莫西克汀/噻嘧啶咀嚼片）的適用動(dòng)物為犬，Revolution Plus （賽拉菌素/沙羅拉納滴劑）的適用動(dòng)物為貓。沙羅拉納咀嚼片可有效預(yù)防貓?jiān)?、美洲鈍眼蜱、斑點(diǎn)鈍眼蜱、美洲犬蜱和黑腳硬蜱等的感染^［51］。欣寵克"" 在感染后8 h內(nèi)對(duì)跳蚤的殺蟲率超過96.2%，持續(xù)35 d；在感染后48 h內(nèi)對(duì)美洲鈍眼蜱、斑點(diǎn)鈍眼蜱、美洲犬蜱、黑腳硬蜱和血紅扇頭蜱的殺蟲率超過96%，持續(xù)30 d^［52］。Simparica Trio 可用于預(yù)防犬心絲蟲引起的心絲蟲病，控制鉤蟲、蛔蟲感染，對(duì)蚤類和蜱蟲的驅(qū)殺作用較強(qiáng)，對(duì)萊姆病螺旋體感染有預(yù)防作用^［53］。Simparica Trio 在感染后的12 h內(nèi)對(duì)跳蚤的殺蟲率為97.8%，持續(xù)28 d；在感染后的48 h內(nèi)對(duì)斑點(diǎn)鈍眼蜱、黑腳硬蜱、血紅扇頭蜱和美洲犬蜱的殺蟲率為90.4%，持續(xù)28 d；在感染后的72 h內(nèi)對(duì)美洲鈍眼蜱的殺蟲率為98.4%，持續(xù)28 d^［54］。Revolution Plus 增加了活性成分賽拉菌素，除了對(duì)蚤類、蜱類有驅(qū)殺作用，對(duì)心絲蟲病、耳螨、蛔蟲和腸道鉤蟲感染也有良好的預(yù)防作用^［55］。Revolution Plus 在感染后的24 h內(nèi)對(duì)跳蚤的殺蟲率為100%，持續(xù)30 d；在感染后的24 h內(nèi)對(duì)黑腳硬蜱的殺蟲率為90%，持續(xù)21 d；在感染后的48 h內(nèi)對(duì)斑點(diǎn)鈍眼蜱的殺蟲率為91.6%，持續(xù)28 d；在感染后的72 h內(nèi)對(duì)美洲犬蜱的殺蟲率為93.5%，持續(xù)36 d；且在感染犬心絲蟲和耳螨后的第30天分別使用Revolution Plus 進(jìn)行單次劑量治療，可100%預(yù)防心絲蟲病和清除超過94%的耳螨^［56］。

4 安全性及潛在毒性

異噁唑啉類藥物可以選擇性地作用于無脊椎動(dòng)物的γ-氨基丁酸門控氯離子通道，這使得該類藥物對(duì)脊椎動(dòng)物具有良好的安全性^［14］。異噁唑啉類產(chǎn)品的不良反應(yīng)與動(dòng)物神經(jīng)系統(tǒng)有關(guān)，可能引起犬和貓的肌肉震顫、共濟(jì)失調(diào)和癲癇等^［57］。即使在沒有神經(jīng)疾病史的貓中，也有神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)的報(bào)道。對(duì)于有神經(jīng)系統(tǒng)疾病史或是患有心絲蟲病的貓，使用該藥物時(shí)應(yīng)更加謹(jǐn)慎。半衰期較長(zhǎng)的藥物如樂替拉納，容易在血液內(nèi)積累，可能存在潛在毒性^［58］。異噁唑啉類藥物對(duì)蜜蜂、部分水產(chǎn)生物的毒性較高，使用時(shí)應(yīng)考慮藥物殘留對(duì)環(huán)境的影響，避免經(jīng)濟(jì)損失。

氟雷拉納、阿福拉納、樂替拉納和沙羅拉納的安全性研究顯示不良反應(yīng)出現(xiàn)概率很低，在接受治療的動(dòng)物中不良反應(yīng)的報(bào)告率均低于1%，施用片劑偶爾可見腹瀉、嘔吐、厭食癥和流口水^{［30，39，44，51］}，施用滴劑偶爾可見輕度短暫的皮膚反應(yīng)，如斑疹、瘙癢和脫毛^{［27，36］}。

5 研究展望

異噁唑啉類藥物是一類新型的抗體外寄生蟲殺蟲劑，具有易吸收、殺蟲譜廣、安全性高和持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)等優(yōu)勢(shì)，代表了殺蟲藥物的最新進(jìn)展。隨著寵物消費(fèi)市場(chǎng)的不斷擴(kuò)大，異噁唑啉類藥物在獸醫(yī)領(lǐng)域有著愈發(fā)重要的地位。目前，異噁唑啉類藥物在防治跳蚤和蜱蟲上已取得顯著成效，與不同藥物的聯(lián)合使用也賦予了動(dòng)物更強(qiáng)大的抗感染力，聯(lián)合用藥從而擴(kuò)大殺蟲譜是動(dòng)物驅(qū)蟲藥發(fā)展的一個(gè)重要方向。然而，異噁唑啉類藥物的具體作用靶點(diǎn)尚不夠明晰，進(jìn)一步闡明異噁唑啉類藥物對(duì)γ-氨基丁酸門控氯離子通道的具體結(jié)合部位有利于藥物在避免耐藥性產(chǎn)生的同時(shí)更好地發(fā)揮其作用，并能為新獸藥的研發(fā)提供重要的指導(dǎo)。

異噁唑啉類藥物還有巨大的潛能亟待開發(fā)，異噁唑啉結(jié)構(gòu)普遍存在于天然產(chǎn)物中，許多研究發(fā)現(xiàn)天然的異噁唑啉化合物具有抗癌、抗病毒、殺菌、抗真菌、抗炎、抗氧化和除草等活性，目前已經(jīng)上市及正在開發(fā)的異噁唑啉類除草劑、殺菌劑、殺蟲劑和抗病毒劑等品種正在不斷增多。因此，挖掘具有良好生物活性的天然的含異噁唑啉結(jié)構(gòu)產(chǎn)物，對(duì)這些天然產(chǎn)物進(jìn)行修飾是開發(fā)新的異噁唑啉類藥物的一個(gè)重要思路。在當(dāng)今市場(chǎng)中，異噁唑啉類藥物已經(jīng)創(chuàng)造了巨大的市場(chǎng)價(jià)值并展現(xiàn)出巨大的市場(chǎng)潛力，在未來十年里，隨著某些藥物的化合物專利過期，異噁唑啉類藥物的發(fā)展會(huì)更加多元化，異噁唑啉藥物也將在藥物領(lǐng)域占據(jù)更高的地位和更廣闊的空間。

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（編輯 白永平）