關(guān)鍵詞 巖黃連總堿；冰片；藥物相互作用；藥效學；藥動學；抑郁

抑郁癥作為一種常見的精神障礙，嚴重影響人們的身心健康。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，全球約10 億人正遭受精神障礙的困擾。聯(lián)合用藥是臨床常采用的抑郁癥治療方式，而中醫(yī)藥在治療抑郁癥等精神類疾病方面歷史悠久、經(jīng)驗豐富，其用藥強調(diào)身心合一的整體觀，作用更加持久、緩和、穩(wěn)定，適用于抑郁癥的長期藥物調(diào)節(jié)[1―3]。

巖黃連為罌粟科植物石生黃堇Corydalis saxicolaBunting 的全草，性涼、味苦，清熱解毒、散瘀消腫[4]。巖黃連總堿為巖黃連藥材經(jīng)75% 乙醇提取并經(jīng)酸提堿沉法純化后所得的干燥粉末，總生物堿的含量不低于50%[4]。本課題組前期研究發(fā)現(xiàn)，巖黃連總堿的主要成分有脫氫卡維丁、延胡索乙素、黃連堿、巴馬汀、藥根堿、小檗堿、小檗紅堿、表小檗堿[5]，且可在一定程度上降低抑郁癥小鼠體內(nèi)的炎癥水平[6]。傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論認為，中藥冰片“引藥上行，獨行則勢弱，佐使則有功”[7]?，F(xiàn)代藥理研究證實，冰片能夠抑制P-糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）的活性[8―9]，可促進其他藥物透過血腦屏障及多種生物黏膜屏障，從而提高藥物生物利用度[10―11]，達到增強療效的目的?；诖耍緦嶒炌ㄟ^研究巖黃連總堿聯(lián)合冰片前后對脂多糖（lipopolysaccharides，LPS）誘導的大鼠抑郁樣行為的影響；建立同時檢測巖黃連總堿中脫氫卡維丁、延胡索乙素、黃連堿、巴馬汀、藥根堿、小檗堿、小檗紅堿及表小檗堿共8 種成分血藥濃度的超高效液相色譜-三重四極桿串聯(lián)質(zhì)譜法，比較各成分在巖黃連總堿單用及與冰片聯(lián)用后在LPS 誘導的抑郁癥大鼠模型體內(nèi)的藥動學參數(shù)，以期為巖黃連總堿聯(lián)用冰片在臨床試驗中的給藥方案設(shè)計和臨床合理用藥提供依據(jù)。

1 材料

1.1 主要儀器

XR-XQ202 型強迫游泳實驗箱、XR-XQ202 型SuperFst高通量強迫游泳實驗軟件、XR-XZ301 型曠場實驗箱（長、寬、高均為1 m）、XR-Xmaze+-SuperMaze+型高通量動物行為實驗分析軟件均購自上海欣軟信息科技有限公司；ExionLC AC 型高效液相色譜儀、Triple QuadTM5500+型三重四極桿質(zhì)譜儀（配備Analyst 1.7.3 色譜工作站）購自美國SCIEX 公司；CPA225D型十萬分之一電子分析天平購自德國Sartorius 公司；D1524R 型高速冷凍離心機購自大龍興創(chuàng)實驗儀器（北京）股份公司；X0-800DT 型超聲波清洗機購自南京先歐儀器制造有限公司；MDF-U382VHE 型－80 ℃ 低溫冰箱購自美國Thermo Fisher Scientific 公司；BCD-272WD型－20 ℃低溫冰箱購自中國海爾集團；Nikon Ti 型熒光顯微鏡購自日本Nikon公司。

1.2 主要藥品與試劑

對照品脫氫卡維丁（批號111667-200401，純度97.5%）、延胡索乙素（批號110726-201617，純度99.80%）、氫溴酸右美沙芬（批號100201-201204，純度94.80%）均購自中國食品藥品檢定研究院；對照品黃連堿（批號MUST-20051111，純度99.58%）、巴馬?。ㄅ朚UST-20022610，純度98.75%）、藥根堿（批號MUST-20062609，純度98.62%）、小檗堿（批號20073011，純度98.96%）、小檗紅堿（批號MUST-20060701，純度98.71%）、表小檗堿（批號MUST-20082412，純度98.92%）均購自成都曼斯特生物科技有限公司；巖黃連總堿（批號2102，總生物堿含量不少于50%）購自南京弘景醫(yī)藥科技有限公司，冰片（批號220501）購自江蘇省醫(yī)藥有限公司；氟西?。ㄅ朌1823052）購自上海阿拉丁生化科技股份有限公司；LPS（批號L2880）購自美國Sigma 公司；大鼠血清白細胞介素1β（interleukin-1β，IL-1β）、IL-6、腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor- α，TNF- α）酶聯(lián)免疫吸附測定（ELISA）試劑盒（ 貨號分別為EK301BHS/2-AW1、EK306HS-AW1、EK382HS-AW1）均購自上海酶聯(lián)生物科技有限公司；蘇木素、伊紅試劑（批號分別為DH0006、DH0051）均購自北京雷根生物技術(shù)有限公司。甲醇、乙腈均為色譜純，均購自德國Merck 公司。水為超純水，其余試劑均為分析純。

1.3 實驗動物

SPF 級SD 雄性大鼠，30 只，體重（200±20） g，購自浙江維通利華實驗動物技術(shù)有限公司，生產(chǎn)許可證號為SCXK（浙）2019-0001。本研究經(jīng)南京中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院實驗動物倫理委員會批準，批號為2023DW-048-01。所有大鼠均適應(yīng)性飼養(yǎng)7 d，保持12 h晝夜節(jié)律。

2 方法

2.1 藥效學實驗

2.1.1 造模、分組與給藥

將雄性SD大鼠30 只按照隨機數(shù)字表法分為空白對照組、陰性對照組、陽性對照組、單藥組、聯(lián)合給藥組，每組6 只。其中，陽性對照組大鼠灌胃氟西汀10 mg/kg，單藥組大鼠灌胃巖黃連總堿210 mg/kg，聯(lián)合給藥組大鼠灌胃巖黃連總堿210 mg/kg+冰片50 mg/kg（各給藥組劑量依據(jù)前期預(yù)實驗得出）。實驗前大鼠正常供給飼料及飲水，并進行1% 蔗糖水訓練。適應(yīng)7 d 后，采用LPS 誘導構(gòu)建抑郁癥大鼠模型，即除空白對照組大鼠腹腔注射等體積生理鹽水外，其余各組大鼠每天腹腔注射1 次LPS（0.5 mg/kg），持續(xù)7 d，進行行為學實驗。確認造模成功后[12]，各給藥組大鼠按10 mL/kg 灌胃相應(yīng)藥液，其間空白對照組及陰性對照組大鼠灌胃等體積溶解藥物的溶劑，連續(xù)15 d；給藥期間仍需每天腹腔注射1 次LPS造模。由于陽性對照藥的作用機制已比較清楚，后文僅用于大鼠抑郁樣行為學檢測。

2.1.2 大鼠抑郁樣行為學檢測

（1）體重：實驗開始前，記錄大鼠體重；實驗過程中，每2 d 稱重并記錄一次大鼠體重，用以分析造模和給藥期間大鼠的體重變化。（2）糖水偏好實驗：造模前，對大鼠先進行3 d 的糖水偏好適應(yīng)性訓練。糖水測試前禁水不禁食12 h，進行行為學測試時，所有大鼠置于單籠，每籠籠蓋上放一瓶1%（m/V）蔗糖水溶液和純水，測試時間為4 h，中間每2 h 時交換水瓶位置。測試結(jié)束前后分別稱量水瓶質(zhì)量，計算糖水偏好率[糖水偏好率（%）＝糖水消耗量/（糖水消耗量+純水消耗量）×100%]。（3）曠場實驗：各組大鼠在給藥2 周時進行曠場實驗。開始之前，將大鼠挪至行為學房間，關(guān)燈適應(yīng)1 h。測試時，將大鼠背對實驗者輕輕置于長、寬、高均為1 m的實驗箱中央自由探索5 min，使用攝像機記錄各大鼠在箱內(nèi)的運動軌跡，用動物行為學軟件分析大鼠曠場運動總路程。（4）強迫游泳實驗：將大鼠放入透明的有機玻璃圓筒（直徑20cm，高50 cm）中，設(shè)置水深40 cm，水溫20～25 ℃。使用動物行為學軟件記錄6 min 內(nèi)的后4 min 大鼠的游泳不動時間（大鼠在水中停止掙扎，一動不動呈漂浮狀態(tài)，或只有細小的肢體運動以保持頭部浮在水面上，認為其是靜止不動的[13]）。

2.1.3 大鼠血清炎癥因子水平檢測

末次給藥后，于各組大鼠腹主動脈取血，靜置30min，以4 000 r/min 離心10 min，分離上層血清，根據(jù)ELISA 試劑盒說明書操作，以酶標儀檢測IL-1β、IL-6、TNF-α水平。

2.1.4 大鼠海馬組織病理形態(tài)學變化觀察

末次給藥后，每組隨機取2 只大鼠麻醉后用生理鹽水灌注，再用多聚甲醛灌注至頭部及四肢，待肌肉僵硬后，迅速斷頭取腦，將腦組織置于4% 多聚甲醛固定液中保存，待用。取上述腦組織，進行常規(guī)石蠟包埋、切片，蘇木素-伊紅（HE）染色后，使用中性樹膠封片，于顯微鏡下觀察其海馬區(qū)病理形態(tài)學變化并拍照。

2.2 藥動學實驗

2.2.1 色譜條件

色譜柱為Agilent ZORBAX SB-C18（100 mm×3.0 mm，3.5 μm）；流動相為0.3% 甲酸溶液（含1 mmol/L甲酸銨）-乙腈（60∶40，V/V）；柱溫為40 ℃；流速為0.5mL/min；進樣量為5 μL。

2.2.2 質(zhì)譜條件

采用電噴霧離子源、多反應(yīng)監(jiān)測模式進行正離子掃描；離子源溫度為550 ℃；電噴霧電壓為5 500 V。各成分的質(zhì)譜參數(shù)見表1。

2.2.3 對照品溶液

精密稱取脫氫卡維丁、延胡索乙素、黃連堿、巴馬汀、藥根堿、小檗堿、小檗紅堿、表小檗堿對照品適量，加甲醇溶解，定容，配制成質(zhì)量濃度分別為4.00、2.00、0.80、0.80、0.80、1.00、1.00、0.80 mg/mL 的對照品儲備液。分別精密吸取對照品儲備液適量，加50% 甲醇逐級稀釋制成8 個不同質(zhì)量濃度的混合對照品標準曲線工作液。精密吸取各儲備液適量，用50% 甲醇稀釋成低、中、高質(zhì)量濃度（脫氫卡維丁0.060、1.260、7.200 ng/mL，延胡索乙素0.045、1.680、9.600 ng/mL，黃連堿0.006、0.210、1.200 ng/mL，巴馬汀0.030、0.210、1.200 ng/mL，藥根堿0.030、0.210、1.200 ng/mL，小檗堿0.024、0.280、1.600ng/mL，小檗紅堿0.009、0.210、1.200 ng/mL，表小檗堿0.030、0.210、1.200 ng/mL）的質(zhì)控工作液。上述溶液均于4 ℃下保存，備用。

2.2.4 內(nèi)標溶液

精密稱取適量氫溴酸右美沙芬對照品，加甲醇溶解并定容，配制成質(zhì)量濃度為2.11 mg/mL 的內(nèi)標儲備液。精密吸取上述儲備液適量，加50% 甲醇稀釋，得質(zhì)量濃度為15.0 ng/mL的內(nèi)標工作液，于4 ℃下保存，備用。

2.2.5 血漿樣品處理

精密吸取血漿樣品50 μL，依次加入內(nèi)標工作液5 μL、乙腈110 μL，渦旋3 min，于4 ℃下以12 000 r/min 離心10 min，吸取上清液60 μL，再次于4 ℃下以12 000 r/min離心10 min，取5 μL上清液進樣[14]。

2.2.6 方法學考察

（1）專屬性考察：分別取大鼠空白血漿、空白血漿+對照品+內(nèi)標、大鼠給藥后45 min 的血漿+內(nèi)標，按照“2.2.5”項下方法處理，并按“2.2.1”“2.2.2”項下條件進樣分析，記錄色譜圖。

（2）標準曲線與線性范圍考察：精密吸取空白血漿50 μL，加入系列濃度的混合對照品溶液5 μL，按“2.2.5”項下方法處理，并按“2.2.1”“2.2.2”項下條件進樣分析，記錄峰面積。以血漿中各成分質(zhì)量濃度為橫坐標（X）、相應(yīng)成分峰面積與內(nèi)標峰面積的比值為縱坐標（Y），采用加權(quán)最小二乘法（權(quán)重系數(shù)為1/X2）進行線性回歸。

（3）準確度與精密度考察：精密吸取空白血漿50 μL，加入定量下限、低、中、高質(zhì)量濃度的質(zhì)控工作液5 μL，得到待測成分定量下限、低、中、高質(zhì)量濃度的質(zhì)控血漿樣品，每個濃度平行制備6 份，3 d 內(nèi)連續(xù)制備3 批，每批隨行一條標準曲線。按“2.2.5”項下方法處理，并按“2.2.1”“2.2.2”項下條件進樣分析，記錄色譜圖。以各質(zhì)控樣品的實測濃度相對其理論濃度的準確度（RE）和各質(zhì)控樣品實測濃度的相對標準偏差（RSD）來表示日內(nèi)、日間準確度及精密度水平。

（4）基質(zhì)效應(yīng)考察：精密吸取空白血漿50 μL（不加內(nèi)標），按“2.2.5”項下方法處理，離心后取上清，即為空白基質(zhì)。分別精密吸取低、高2 個質(zhì)量濃度的質(zhì)控工作液及內(nèi)標各5 μL，再加入空白基質(zhì)50 μL、50% 甲醇110μL，渦旋3 min，吸取30 μL 于進樣小瓶中，按“2.2.1”“2.2.2”項下條件進樣分析，記錄待測物峰面積A和內(nèi)標峰面積C（每個濃度平行3 個樣品）。分別精密吸取低、高2 個質(zhì)量濃度的質(zhì)控工作液及內(nèi)標各5 μL，再加入50% 甲醇160 μL，渦旋3 min，吸取30 μL 于進樣小瓶中，按“2.2.1”“2.2.2”項下條件進樣分析，記錄同一濃度樣品各待測物峰面積的均值A(chǔ)1（n＝3）及低、高2 個濃度樣品內(nèi)標峰面積的均值C1（n＝6）。待測物基質(zhì)效應(yīng)因子（MEs）＝A/A1×100%，內(nèi)標基質(zhì)效應(yīng)因子（MEi）＝C/C1×100%，內(nèi)標歸一化的基質(zhì)效應(yīng)因子（ME）＝MEs/MEi×100%，計算ME的RSD。

（5）提取回收率考察：精密吸取空白血漿50 μL，按“2.2.5”項下方法處理，制備成低、中、高3 個質(zhì)量濃度的質(zhì)控樣品，并按“2.2.1”“2.2.2”項下條件分析，每個濃度平行6 個樣品。記錄待測物峰面積A3。另取空白血漿50 μL，按“2.2.5”項下方法處理空白血漿（不加內(nèi)標），離心后上清為空白血漿溶液。分別加入低、中、高3 個質(zhì)量濃度的質(zhì)控工作液及內(nèi)標工作液5 μL，再加入空白血漿溶液50 μL、50% 甲醇110 μL，渦旋3 min，吸取30 μL于進樣小瓶中，按“2.2.1”“2.2.2”項下條件分析，每個濃度平行6 個樣品。記錄待測物峰面積A4 以及同一濃度樣品各待測物峰面積的均值A(chǔ)5（n＝6）。各成分的提取回收率＝A3/A5×100%。

（6）穩(wěn)定性考察：精密吸取空白血漿50 μL，加入低、高2 個質(zhì)量濃度的質(zhì)控工作液，每個濃度平行制備3 份，分別考察室溫下放置6 h、在自動進樣器放置24 h、－20 ℃放置72 h、反復凍融3 次、－80 ℃放置30 d后的穩(wěn)定性。

2.2.7 藥動學分析

單藥組與聯(lián)合給藥組大鼠于于第15 天給藥后0、0.083、0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、4、6、8、10、12、24 h 眼眶采血約0.3 mL于含肝素鈉抗凝劑的離心管中，以3 500 r/min離心10 min，取上層血漿，置于－80 ℃冰箱保存，備用。取上述血漿樣品，按“2.2.5”項下方法處理后，按“2.2.1”“2.2.2”項下條件進樣分析，記錄峰面積，以內(nèi)標法計算大鼠血漿樣品中各成分的血藥濃度。以時間為橫坐標（X）、大鼠血藥濃度為縱坐標（Y）作圖，得各成分的平均血藥濃度-時間曲線，通過DAS 3.2.2 軟件處理，采用非房室模型計算各成分的藥動學參數(shù)，其中血藥濃度-時間下面積（area under the curve，AUC；包括AUC0-t 和AUC0-∞）采用梯形面積法計算，半衰期（t1/2）利用血藥濃度-時間曲線計算，藥峰濃度（cmax）和達峰時間（tmax）為實測值。

2.3 統(tǒng)計學分析

采用SPSS 23.0 軟件進行統(tǒng)計分析，采用GraphpadPrism 9.0 軟件繪圖。數(shù)據(jù)滿足正態(tài)分布以x±s 表示，多組間比較采用單因素方差分析，進一步兩兩比較采用SNK-q 檢驗。不滿足正態(tài)分布以M（P25，P75）表示，組間比較采用非參數(shù)秩和檢驗。檢驗水準α＝0.05。

3 結(jié)果

3.1 藥效學實驗結(jié)果

3.1.1 各組大鼠抑郁樣行為參數(shù)比較

給藥2 周后，與空白對照組比較，陰性對照組大鼠體重、糖水偏好率、曠場運動總路程均顯著降低或縮短，游泳不動時間顯著延長（P＜0.05）；與陰性對照組比較，陽性對照組、單藥組和聯(lián)合給藥組大鼠體重、糖水偏好率、曠場運動總路程均顯著升高或延長，游泳不動時間顯著縮短（P＜0.05）；與單藥組比較，聯(lián)合給藥組大鼠抑郁樣行為參數(shù)變化差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。結(jié)果見表2。

3.1.2 各組大鼠血清炎癥因子水平比較

與空白對照組比較，陰性對照組大鼠血清IL-1β、IL-6、TNF-α水平均顯著升高（P＜0.05）；與陰性對照組比較，單藥組、聯(lián)合給藥組大鼠血清IL-1β、IL-6、TNF-α水平均顯著降低（P＜0.05）；與單藥組比較，聯(lián)合給藥組大鼠血清炎癥因子水平差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。結(jié)果見表3。

3.1.3 各組大鼠海馬組織病理形態(tài)學比較

空白對照組大鼠海馬組織整體結(jié)構(gòu)基本正常，神經(jīng)元排列整齊緊密，神經(jīng)元數(shù)量未見明顯減少。陰性對照組大鼠海馬組織整體結(jié)構(gòu)異常，神經(jīng)元排列整齊緊密，少量神經(jīng)元核固縮。單藥組大鼠海馬組織整體結(jié)構(gòu)輕度異常，神經(jīng)元排列整齊緊密，個別神經(jīng)元核固縮。聯(lián)合給藥組大鼠海馬組織整體結(jié)構(gòu)輕度異常，神經(jīng)元排列整齊緊密，極個別神經(jīng)元核固縮。結(jié)果見圖1。

3.2 藥動學實驗結(jié)果

3.2.1 方法學考察結(jié)果

（1）專屬性：內(nèi)標（氫溴酸右美沙芬）、脫氫卡維丁、延胡索乙素、黃連堿、巴馬汀、藥根堿、小檗堿、小檗紅堿、表小檗堿保留時間分別為1.14、1.91、1.01、1.05、1.19、1.01、1.24、1.04、1.01 min，各待測成分和內(nèi)標未受到血漿中雜質(zhì)及內(nèi)源性物質(zhì)的干擾，色譜峰良好，表明所建立的方法專屬性良好。結(jié)果見圖2（只展示了脫氫卡維丁和延胡索乙素，其余略）。

（2）標準曲線與線性范圍：結(jié)果顯示，血漿樣品中各成分在其線性范圍內(nèi)線性關(guān)系良好，詳見表4。

（3）準確度與精密度：脫氫卡維丁等8 種成分的日內(nèi)和日間各實測濃度的RSD 均小于15%，RE 均在±15%范圍內(nèi)，符合2020 年版《中國藥典》（四部）“生物樣品定量分析方法驗證指導原則”的相關(guān)規(guī)定。

（4）基質(zhì)效應(yīng)：在低、高質(zhì)量濃度下，ME的RSD 均小于15%（n＝6），表明待測成分受內(nèi)源性物質(zhì)影響較小，符合相關(guān)指導原則要求。

（5）提取回收率：各成分的提取回收率RSD不超過15%，說明該提取方法結(jié)果穩(wěn)定，適用于本實驗中生物樣品處理。詳見表5。

（6）穩(wěn)定性：血漿中各成分在5 種儲存條件下的準確度RE均在±15% 以內(nèi)，RSD均不超過15%，說明血漿樣品在5 種條件下均穩(wěn)定，符合相關(guān)指導原則要求。

3.2.2 藥動學研究結(jié)果

實驗結(jié)果表明，與單藥組比較，聯(lián)合給藥組大鼠體內(nèi)黃連堿AUC0-t，藥根堿AUC0-t、AUC0-∞、tmax、cmax，小檗紅堿AUC0-t、AUC0-∞、t1/2、cmax，表小檗堿AUC0-t，脫氫卡維汀cmax，巴馬汀cmax均顯著升高（P＜0.05）。結(jié)果見圖3（僅展示部分成分結(jié)果）和表4。

4 討論

本實驗采用腹腔注射LPS構(gòu)建大鼠急性抑郁模型。腹腔注射LPS 具有大鼠死亡率低及實際操作性強的特點，造模成功率高。炎癥水平增加是抑郁癥發(fā)生的重要機制之一。大量實驗證據(jù)表明，神經(jīng)炎癥可誘導抑郁，致炎細胞因子水平與抑郁嚴重程度呈正相關(guān)[15―16]。IL-1β、IL-6 和TNF-α是抑郁癥發(fā)病和療效評估的重要生物標志物[17]，因此，本研究選取以上3 個指標進行檢測。本實驗結(jié)果表明，LPS 腹腔注射制作抑郁大鼠模型成功。通過大鼠抑郁樣行為學實驗、炎癥因子水平檢測和海馬組織病理形態(tài)學觀察結(jié)果表明，冰片與巖黃連總堿聯(lián)用后，能夠有效增強巖黃連總堿的抗抑郁效果，減輕血清炎癥因子，保護海馬神經(jīng)元，但與單用巖黃連總堿比較，并未表現(xiàn)出明顯差異。

本實驗建立了超高效液相色譜-三重四極桿串聯(lián)質(zhì)譜法同時測定大鼠血漿樣品中脫氫卡維丁、延胡索乙素、黃連堿、巴馬汀、藥根堿、小檗堿、小檗紅堿、表小檗堿8 種成分的分析方法。為了考察巖黃連總堿在大鼠體內(nèi)的藥動學，本文以巖黃連總堿中的脫氫卡維丁等8 種成分為檢測指標，通過不同色譜條件對比改進后，確定以甲酸溶液- 乙腈（60∶40，V/V）為流動相，又比對了0.1%、0.2%、0.3%、0.4% 的甲酸溶液-乙腈，最終確定以0.3% 甲酸溶液（含1 mmol/L 甲酸銨）-乙腈（60∶40，V/V）為流動相等度洗脫。在此條件下，該方法基質(zhì)效應(yīng)較低，空白血漿中無明顯干擾，分析物峰形良好，通過了完整的方法學驗證，符合生物樣品的定量分析要求，表明本實驗所建立方法的靈敏度高、專屬性強。

藥動學結(jié)果表明，小檗堿等吸收難的結(jié)果與文獻報道一致，但冰片與巖黃連總堿聯(lián)用后，對黃連堿、小檗紅堿、藥根堿和表小檗堿等的吸收產(chǎn)生了顯著影響，說明冰片一定程度上提高了巖黃連總堿在大鼠體內(nèi)的生物利用度，促進巖黃連總堿吸收的作用顯著。Brzozowska等[18]研究發(fā)現(xiàn)，抑郁狀態(tài)下P-gp 的下調(diào)會導致生物堿血漿暴露量增加。有文獻報道小檗堿可能是P-gp 的底物[19]，而冰片作為P-gp 抑制劑抑制了P-gp 活性[20]，從而影響小檗堿等生物堿的體內(nèi)濃度，這為冰片與巖黃連總堿聯(lián)用于臨床治療抑郁癥提供了一定的依據(jù)。

綜上所述，巖黃連總堿單用及與冰片聯(lián)用均能改善抑郁癥大鼠模型抑郁樣行為，減輕血清炎癥因子水平，保護海馬神經(jīng)元；冰片一定程度上提高了巖黃連總堿中藥根堿、黃連堿等生物堿在大鼠體內(nèi)的暴露量，提高其生物利用度，促進了巖黃連總堿的吸收，有利于巖黃連總堿發(fā)揮抗抑郁作用。