【摘要】 子宮腺肌病是一種常見的婦科疾病，嚴(yán)重影響女性生育健康，其特征是子宮內(nèi)膜異位至子宮肌層，導(dǎo)致疼痛和不孕。近年來，研究發(fā)現(xiàn)上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）在此病發(fā)生發(fā)展中起著關(guān)鍵作用。EMT是一個復(fù)雜的生物學(xué)過程，其中黏著斑激酶通過Hippo-YAP軸參與上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化，從而使得上皮細(xì)胞獲得間質(zhì)細(xì)胞特性，參與組織修復(fù)和腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移。在子宮腺肌癥中，EMT可能導(dǎo)致細(xì)胞粘附性降低和侵襲能力增強(qiáng)，從而促進(jìn)病灶形成和擴(kuò)散。

【關(guān)鍵詞】 子宮腺肌??；子宮內(nèi)膜；黏著斑激酶（FAK）；上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化;Hippo-YAP通路

中圖分類號 R711.71 文獻(xiàn)標(biāo)識碼 A 文章編號 1671-0223（2025）01--03

Research progress on epithelial mesenchymal transition in adenomyosis Jiang Wenjing， Fu Dan， Chen Mingcui， Wu Juanjuan， Jiang Min. Yangzhou University School of Medicine， Yangzhou 215009， China

【Abstract】 Adenomyopathy is a common gynecological disease that seriously affects the reproductive health of women and is characterized by endometriosis into the myometrium， resulting in pain and infertility. In recent years， it has been found that epithelial-mesenchymal transition （EMT） plays a key role in the occurrence and development of this disease. EMT is a complex biological process， in which focal adhesion kinase （FAK） is involved in epithelial mesenchymal transition through Hippo Yap axis， which enables epithelial cells to acquire mesenchymal characteristics and participate in tissue repair and tumor invasion and metastasis. In adenomyosis， EMT may lead to decreased cell adhesion and enhanced invasion， thus promoting the formation and spread of lesions.

【Key words】 Adenomyopathy; Endometrium; Focal adhesion kinase; Endometriosis; Hipo-yap path

子宮腺肌癥作為子宮內(nèi)膜異位癥（endometriosis，EMs）的“內(nèi)在性”表現(xiàn)，是子宮內(nèi)膜侵入子宮肌層的一種良性病變。上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化[1]（EMT）在子宮腺肌癥的發(fā)生和發(fā)展中扮演著重要角色。以下是對子宮腺肌癥EMT研究進(jìn)展的概述。

1 EMT

EMT是一種生物學(xué)過程，在此過程中，上皮細(xì)胞經(jīng)歷一系列分子和形態(tài)學(xué)變化，轉(zhuǎn)化為具有間質(zhì)特性的細(xì)胞。在EMT過程中，上皮細(xì)胞失去原有的極性和緊密連接，表達(dá)模式發(fā)生改變，轉(zhuǎn)而表達(dá)間質(zhì)標(biāo)志物，如膠原蛋白、波形蛋白和金屬蛋白酶。細(xì)胞骨架重組使細(xì)胞形態(tài)從扁平變?yōu)樗笮位蚶w維狀，增加其運(yùn)動性和侵襲能力。此外，EMT還伴隨著細(xì)胞表型的轉(zhuǎn)變，包括上皮標(biāo)志物（如E-cadherin）的下調(diào)和間質(zhì)標(biāo)志物（如N-cadherin和Vimentin）的上調(diào)，其中，E-cadherin表達(dá)減少是EMT過程的重要標(biāo)志[2-3]。EMT在多種疾病中扮演著關(guān)鍵角色。在腫瘤生物學(xué)中，EMT被廣泛研究，因?yàn)樗c腫瘤的侵襲性和轉(zhuǎn)移能力密切相關(guān)。

2 子宮腺肌病與EMT

正常子宮內(nèi)膜組織中的細(xì)胞主要是上皮細(xì)胞，上皮細(xì)胞具有極性。其特征表現(xiàn)為細(xì)胞間存在相對緊密的連接，這對于保持組織結(jié)構(gòu)的完整性和協(xié)調(diào)細(xì)胞功能具有重要意義。而間質(zhì)細(xì)胞作為間質(zhì)及結(jié)締組織的主要構(gòu)成部分，其結(jié)構(gòu)較為松散，相對缺乏極性，且具有較高的移動性。子宮腺肌病子宮內(nèi)膜特性的改變與EMT過程密切相關(guān)[4-5]，這一轉(zhuǎn)變使得子宮內(nèi)膜細(xì)胞能夠穿透基底膜，侵入子宮肌層，形成異位的腺體和間質(zhì)，是子宮腺肌癥病理特征的重要組成部分。

3 黏著斑激酶（FAK）參與EMT

黏著斑激酶（focal adhesion kinase，F(xiàn)AK）是由Schaller等人[6]于1992年在病毒癌基因轉(zhuǎn)染雞胚成纖維細(xì)胞后發(fā)現(xiàn)并克隆形成的。因其主要定位于細(xì)胞的黏著斑區(qū)域并具有酪氨酸蛋白激酶活性，故被命名為FAK。FAK是重要調(diào)節(jié)因子，主要用于介導(dǎo)細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)黏附作用，在多種組織里面均有表達(dá)[7]。作為細(xì)胞黏附受體的主要家族之一，整合素在整合細(xì)胞外基質(zhì)和細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞骨架方面發(fā)揮著十分關(guān)鍵的作用。細(xì)胞外基質(zhì)信號通過發(fā)送絲氨酸、蘇氨酸和酪氨酸激酶介導(dǎo)的細(xì)胞黏附信號，實(shí)現(xiàn)細(xì)胞間的相互黏附。細(xì)胞外基質(zhì)與整合素的相互作用在促進(jìn)細(xì)胞附著及細(xì)胞表面受體的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中發(fā)揮著重要作用[8]。此外，F(xiàn)AK通過與轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合，與癌癥相關(guān)的過程產(chǎn)生聯(lián)系，且FAK的異常表達(dá)通常被視為預(yù)測腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移和疾病不良預(yù)后的信號[9-10]。研究報道FAK參與了細(xì)胞EMT過程調(diào)控，促進(jìn)細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移[11]。事實(shí)上，F(xiàn)AK在多種細(xì)胞中介導(dǎo)整合素和其他細(xì)胞表面受體的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，在細(xì)胞粘附、遷移、增殖和存活的調(diào)控中起著重要作用[12]。目前已有報道說明FAK通過調(diào)節(jié)EMT參與子宮肌腺癥的發(fā)病機(jī)制調(diào)控中[13]。

4 Hippo-YAP參與EMT

Hippo-YAP軸是一種腫瘤抑制通路，可以通過調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖和凋亡來控制穩(wěn)態(tài)條件下的器官大小，其中YAP/TAZ是該信號軸下游的主要信號分子，被Hippo激酶級聯(lián)抑制[14-15]。以前的研究表明YAP的核胞質(zhì)易位取決于其磷酸化狀態(tài)[16]，當(dāng)信號通路激活時YAP或TAZ被磷酸化在胞質(zhì)中調(diào)控細(xì)胞平衡；當(dāng)通路抑制時，未磷酸化的YAP和TAZ進(jìn)入細(xì)胞核，作為參與細(xì)胞增殖和存活的靶基因的轉(zhuǎn)錄輔激活因子[17]。敲除TEAD或者阻斷YAP-TEAD的相互作用會抑制YAP基因轉(zhuǎn)錄，并顯著降低YAP誘導(dǎo)的細(xì)胞增殖和上皮細(xì)胞-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）過程.最新的研究報道，在腺肌病小鼠中觀察到Hippo信號通路失活和EMT相關(guān)蛋白的異常表達(dá)，在體外實(shí)驗(yàn)中，YAP抑制劑verteporfin可以抑制Ishikawa細(xì)胞的增殖和遷移，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，同時抑制EMT過程。此外，腹腔注射verteporfin可抑制子宮腺肌癥小鼠子宮EMT過程和增殖，促進(jìn)細(xì)胞凋亡。提示Hippo信號通路參與了子宮腺肌病細(xì)胞的EMT、增殖和凋亡[18]。

5 FAK通過Hippo-YAP通路參與EMT

FAK是響應(yīng)外部機(jī)械刺激的第一批聚集黏附的分子之一，因此是細(xì)胞機(jī)械信號傳導(dǎo)的關(guān)鍵介質(zhì)，并將這些刺激傳遞給細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的其他機(jī)械換能器。YAP是近年來發(fā)現(xiàn)的核心機(jī)械傳感器之一。隨著細(xì)胞力學(xué)的變化，YAP易位到細(xì)胞核，促進(jìn)與運(yùn)動、凋亡、增殖和器官生長有關(guān)的基因的表達(dá)。有研究發(fā)現(xiàn)FAK控制著YAP的核易位和激活，以響應(yīng)機(jī)械激活，并提出YAP依賴性的硬性過程需要活性和非活性FAK分子不對稱分布的細(xì)胞。一些實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)FAK可以介導(dǎo)YAP核易位并誘導(dǎo)其完全激活[19]，參與多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展。有研究證明了FAK通過Hippo-YAP轉(zhuǎn)導(dǎo)信號介導(dǎo)了乳腺癌EMT發(fā)生。然而，目前FAK是否可以通過YAP參與調(diào)節(jié)子宮肌腺癥過程尚不清楚，深入研究FAK通過HIPPO通路參與子宮腺肌癥EMT的機(jī)制，有助于揭示子宮腺肌癥的發(fā)病機(jī)理，為疾病的診斷和治療提供新的靶點(diǎn)。未來的研究應(yīng)集中于解析FAK與HIPPO通路之間的精確交互作用，并在動物模型和臨床樣本中驗(yàn)證研究發(fā)現(xiàn)，最終為實(shí)現(xiàn)子宮腺肌癥的有效治療提供理論基礎(chǔ)。

6 小結(jié)

綜上所述，EMT是上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化為間質(zhì)細(xì)胞的過程，涉及形態(tài)、粘附性和侵襲性變化，對腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移至關(guān)重要。子宮腺肌病中，EMT使內(nèi)膜細(xì)胞侵入肌層，形成病理特征。FAK作為細(xì)胞黏附調(diào)節(jié)器，參與EMT調(diào)控，促進(jìn)細(xì)胞侵襲。Hid5946f3361368eff714b881526a70e81a7b372f05ab5e0a5944b66708d1172b9ppo-YAP通路也調(diào)控EMT，影響細(xì)胞增殖和凋亡。FAK可能通過Hippo-YAP通路參與子宮腺肌病EMT，但具體機(jī)制尚需研究，這有助于揭示疾病機(jī)理，提供治療新靶點(diǎn)。

7 參考文獻(xiàn)

[1] Lourenco AR，Ban Y，Crowley MJ，et al.Differential Contributions of Pre- and Post-EMT Tumor Cells in Breast Cancer Metastasis[J].Cancer Research，2020，80（2）：163-169.

[2] Thiery JP， Acloque H，Huang RYJ，et al.Epithelial-mesenchymal transitions in development and disease[J].Cell，2009，139（5）：871-890.

[3] Kalluri R.EMT：when epithelial cells decide to become mesenchymal-like cells[J].Journal of Clinical Investigation，2009，119（6）：1417-1419.

[4] Qi Shasha，Zhao Xingbo，Li Mingjiang，et al.Aberrant expression of Notch1/numb/snail signaling， an epithelial mesenchymal transition related pathway，in adenomyosis[J].Reproductive Biology and Endocrinology，2015：13.

[5] Zheng Dexuan，Duan Hua，Wang Sha.et al.FAK regulates epithelial-mesenchymal transition in adenomyosis[J].Molecular Medicine Reports，2018，18（6）：5461-5472.

[6] Schaller MD， Borgman CA， Cobb BS， et al. pp125FAK a structurally distinctive protein-tyrosine kinase associated with focal adhesions[J].Proc Natl Acad Sci USA，1992，89（11）：5192-5196.

[7] Murphy JM，Jeong K，Lim STS.FAK family kinases in vascular diseases[J].Int J Mol Sci，2020，21（10）：3630.

[8] Han CL，Zhao XM，Liu YP，et al.Gene expression profiling of two epilepsy models reveals the ECM /integrin signaling pathway is involved in epiletogenesis[J].Neuroscience，2019，396：187-199.

[9] Li M，Hong LI，Liao M，et al.Expression and clinical significance of focal adhesion kinase and adrenomedullin in epithelial ovarian cancer[J].Oncol Lett，2015，10（2）：1003-1007.

[10] Omura G，Ando M，Saito Y，et al.Association of the upregulated expression of focal adhesion kinase with poor prognosis and tumor dissemination in hypopharyngeal cancer[J].Head Neck，2016，38（8）：1164-1169.

[11] Serrels A，Canel M，Brunton VG，F(xiàn)rame MC.Src/FAK-mediated regulation of E-cadherin as a mechanism for controlling collective cell movement： Insights from in vivo imaging[J].Cell Adh Migr，2011，5：360-365.

[12] Schaller MD.Cellular functions of FAK kinases：Insight into molecular mechanisms and novel functions[J].J Cell Sci，2010，123：1007-1013.

[13] Zheng D， Duan H，Wang S，Xu Q，Gan L，Li J，Dong Q.FAK regulates epithelial?mesenchymal transition in adenomyosis[J].Mol Med Rep，2018，18（6）：5461-5472.

[14] Dong J，F(xiàn)eldmann G，Huang J，Wu S，Zhang N，Comerford SA，Gayyed MF，Anders RA，Maitra A，Pan D.Elucidation of a universal size-control mechanism in Drosophila and mammals[J].Cell，2007，130（6）：1120-1133.

[15] Huang J，Wu S，Barrera J，Matthews K，Pan D.The hippo signaling pathway coordinately regulates cell proliferation and apoptosis by inactivating Yorkie，the Drosophila homolog of YAP[J].Cell，2005，122（3）：421-434.

[16] Rausch V，Hansen CG.The hippo pathway，YAP/TAZ， and the plasma membrane[J].Trends in Cell Biology，2020，30：32-48.

[17] Ma S，Meng Z，Chen R，Guan KL.The hippo pathway： Biology and pathophysiology[J].Annu Rev Biochem，2019，88：577-604.

[18] Jin T，Li M，Li T，Yan S， Ran Q，Chen W. The inactivation of hippo signaling pathway promotes the development of adenomyosis by regulating EMT， proliferation，and apoptosis of cells[J].Reprod Sci，2020，30（9）：2715-2727.

[19] Lachowski D， Cortes E， Robinson B， et al. FAK controls the mechanical activation of YAP， a transcriptional regulator required for durotaxis[J].FASEB Journal，2018，32（2）：1099-1107.

[2024-07-30收稿]