摘要 心肌肥厚是心臟對(duì)于各種損傷性刺激適應(yīng)的結(jié)果，是心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。作為多種心臟疾病向心力衰竭這一終末狀態(tài)發(fā)展中關(guān)鍵病理進(jìn)展，心肌肥厚在臨床中可表現(xiàn)出乏力、心慌、憋喘等多種癥狀，可能誘發(fā)多種惡性心律失常甚至猝死。因此，改善心肌肥厚可以有效延緩心力衰竭的發(fā)展進(jìn)程，降低病人的病殘、病死率。鐵死亡是近年來(lái)被廣泛關(guān)注的一種新型細(xì)胞死亡的形式，有研究證實(shí)其同多種心血管疾病具有密切關(guān)系。中醫(yī)藥目前廣泛應(yīng)用于臨床心肌肥厚的治療，以其多靶點(diǎn)、多途徑、療效佳、安全性高獲得較佳的治療效果。本研究闡述鐵死亡的相關(guān)機(jī)制以及其同心肌肥厚的相關(guān)性，回顧近年來(lái)中醫(yī)藥干預(yù)鐵死亡在心肌肥厚治療中的研究現(xiàn)狀，以期從鐵死亡角度為今后治療心肌肥厚提供新的方向。

關(guān)鍵詞 心肌肥厚；鐵死亡；中醫(yī)藥；機(jī)制；研究進(jìn)展

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.13.011

心肌肥厚是心臟在血流動(dòng)力學(xué)高負(fù)荷狀態(tài)下的一種代償性機(jī)制，具有增強(qiáng)心臟功能、降低心室壁張力和心肌細(xì)胞耗氧的作用［1］。心臟的生理性肥厚可因運(yùn)動(dòng)或妊娠而發(fā)生，被認(rèn)為是輕度或可逆的［2］，而在例如高血壓、心臟瓣膜病等慢性長(zhǎng)期循環(huán)高負(fù)荷條件下，會(huì)導(dǎo)致病理性心肌肥厚，其特征是心室過(guò)度增大，并伴有心肌功能障礙和纖維化［3］，病理性心肌肥厚的臨床表現(xiàn)常見(jiàn)于心律失常、心臟收縮和舒張功能障礙、呼吸困難，最后可發(fā)展為心力衰竭，是導(dǎo)致年輕人及運(yùn)動(dòng)員心源性猝死的常見(jiàn)誘因［4］。心肌肥厚是心力衰竭的重要病理基礎(chǔ)，同時(shí)也被認(rèn)為是預(yù)測(cè)惡性心血管事件和死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

鐵死亡（ferroptosis）是由Dixon等在2012年發(fā)現(xiàn)并命名的新型細(xì)胞死亡方式［5］，與傳統(tǒng)的細(xì)胞死亡方式不同，其主要特征是鐵依賴性脂質(zhì)過(guò)氧化物的致死性積累［6］。近年來(lái)，鐵死亡被證實(shí)參與動(dòng)脈粥樣硬化、心肌缺血再灌注等相關(guān)心血管疾病的病理過(guò)程［7］。現(xiàn)就鐵死亡的機(jī)制及其與心肌肥厚的相關(guān)研究以及近年來(lái)中醫(yī)藥在鐵死亡調(diào)控治療心肌肥厚等熱點(diǎn)展開(kāi)論述，以期為后續(xù)研究提供新的思路和方向。

1 鐵死亡的機(jī)制

鐵死亡作為一種新型的細(xì)胞死亡方式，其在形態(tài)學(xué)、生物化學(xué)及遺傳學(xué)層面均與傳統(tǒng)細(xì)胞死亡方式如凋亡、自噬、壞死等有所區(qū)別。在形態(tài)學(xué)上，表現(xiàn)為細(xì)胞內(nèi)線粒體萎縮、嵴減少或消失、外膜密度增高且易破裂，而細(xì)胞核大小正常、染色質(zhì)未濃縮；在生物化學(xué)上，主要表現(xiàn)為鐵超載和脂質(zhì)過(guò)氧化，細(xì)胞內(nèi)抗氧化劑谷胱甘肽（GSH）減少，谷胱甘肽過(guò)氧化物酶4（GPX4）活性顯著降低，使得氧化還原反應(yīng)的平衡被打破，過(guò)量的鐵離子通過(guò)芬頓反應(yīng)產(chǎn)生大量的脂質(zhì)活性氧（ROS），促進(jìn)細(xì)胞發(fā)生脂質(zhì)過(guò)氧化；在遺傳學(xué)上，鐵死亡受多種基因或代謝通路的調(diào)控［8-9］。鐵死亡的發(fā)生調(diào)控機(jī)制極為復(fù)雜，目前國(guó)內(nèi)外研究尚在進(jìn)一步明確中，作用機(jī)制主要涉及鐵代謝、脂質(zhì)代謝和胱氨酸/谷氨酸反向轉(zhuǎn)運(yùn)體（System Xc-）/GSH/GPX4抗氧化系統(tǒng)3方面，同時(shí)也受其他方面的影響。

1.1 鐵代謝調(diào)節(jié)（鐵超載）

鐵作為人體生命活動(dòng)必不可少的微量元素，主要以Fe2＋或Fe3＋的形式存在于各種細(xì)胞活動(dòng)中，參與多種物質(zhì)的合成和轉(zhuǎn)運(yùn)［10］，在心肌細(xì)胞中亦占有重要地位。參與調(diào)節(jié)鐵代謝的相關(guān)基因，主要包括轉(zhuǎn)鐵蛋白（transferrin，TF）、轉(zhuǎn)鐵蛋白受體（transferrin receptor，TFR）、鐵調(diào)節(jié)蛋白2（iron-regulatory protein 2，IRP2）及核受體共激活因子4（nuclear receptor coactivator 4，NCOA4）等。鐵在血液循環(huán)中多以Fe3＋存在，正常生理狀態(tài)下，細(xì)胞膜外的Fe3＋與TF結(jié)合并通過(guò)TFR轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞內(nèi)，在細(xì)胞內(nèi)金屬還原酶的作用下被還原為Fe2＋，F(xiàn)e2＋由二價(jià)金屬轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1（divalent metal transporter 1，DMT1）轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞質(zhì)的氧化還原活性鐵池中，剩余的鐵則以鐵蛋白的形式儲(chǔ)存，同時(shí)，細(xì)胞內(nèi)的Fe2＋也可以再被氧化成為Fe3＋運(yùn)輸至細(xì)胞外，使細(xì)胞內(nèi)鐵濃度維持在正常水平，保持細(xì)胞內(nèi)鐵代謝處于平衡［11-12］。當(dāng)機(jī)體內(nèi)鐵代謝失衡時(shí)，F(xiàn)e2＋將會(huì)大量堆積于各個(gè)組織細(xì)胞，即鐵超載。Fe2＋過(guò)量蓄積經(jīng)芬頓反應(yīng)產(chǎn)生大量細(xì)胞毒性物質(zhì)羥基自由基和ROS，誘導(dǎo)細(xì)胞死亡［13］。

1.2 脂質(zhì)代謝調(diào)節(jié)

脂質(zhì)過(guò)氧化是鐵死亡的重要特點(diǎn)，脂質(zhì)代謝調(diào)控通路在鐵死亡中發(fā)揮著關(guān)鍵作用［14］。多不飽和脂肪酸（polyunsaturated fatty acids，PUFAs）是細(xì)胞膜的重要組成成分，也是維持細(xì)胞膜流動(dòng)性的重要物質(zhì)，參與調(diào)節(jié)炎癥、免疫等多種機(jī)體功能［15］。?；o酶A合成酶長(zhǎng)鏈家族成員4（ACSL4）可通過(guò)催化花生四烯酸乙酰化生成花生四烯酰，再通過(guò)溶血磷脂酰膽堿酰基轉(zhuǎn)移酶3（lysophosphatidylcholine acyltransferase 3，LPCAT3）參與細(xì)胞膜磷脂的合成，而后進(jìn)一步由脂氧合酶（LOXs）氧化為有害的脂質(zhì)過(guò)氧化物，這將導(dǎo)致氧化應(yīng)激反應(yīng)加重，引起內(nèi)皮功能障礙的同時(shí)激活炎癥反應(yīng)，這一系列反應(yīng)的連鎖發(fā)生會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞膜的完整性和流動(dòng)性受損，引起細(xì)胞膜的破裂，也是誘發(fā)鐵死亡的關(guān)鍵［16-17］。有研究證實(shí)，在乳腺癌細(xì)胞中敲除ACSL4基因后可減少多不飽和脂肪酸（PUFAs）的合成，從而降低鐵死亡發(fā)生的可能［18］。

1.3 System Xc-/GSH/GPX4抗氧化系統(tǒng)

System Xc-由輕鏈xCT（SLC7A11）和重鏈4F2（SLC3A2）組成，參與GSH的合成過(guò)程，對(duì)于谷氨酸動(dòng)態(tài)平衡和胱氨酸的轉(zhuǎn)運(yùn)發(fā)揮著重要作用［18-19］。GSH是機(jī)體內(nèi)重要的自由基清除劑，同時(shí)也是GPX4發(fā)揮抗氧化活性的重要因子，兩者可共同分解脂質(zhì)過(guò)氧化物，從而組成機(jī)體內(nèi)重要的抗氧化系統(tǒng)，減少氧化應(yīng)激對(duì)于細(xì)胞的破壞［20-21］。在機(jī)體正常代謝的情況下，System Xc-可將谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞外，同時(shí)等比例地將胱氨酸攝入細(xì)胞內(nèi)，胱氨酸在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)化成半胱氨酸，在谷氨酸半胱氨酸連接酶和谷胱甘肽合成酶的催化作用下，半胱氨酸和谷氨酸、甘氨酸結(jié)合生成GSH［22］。當(dāng)System Xc-的轉(zhuǎn)運(yùn)作用受到抑制，胱氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)受到抑制，細(xì)胞內(nèi)缺乏半胱氨酸而不能持續(xù)合成GSH，致細(xì)胞內(nèi)自由基清除能力受限的同時(shí)也使得GPX4失去活性，兩者相互作用導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)ROS和脂質(zhì)過(guò)氧化物大量積累，促使細(xì)胞死亡的發(fā)生［23］。

1.4 其他調(diào)控通路

p53是重要的抑癌基因，有研究證明在上調(diào)p53基因后，SLC7A11的mRNA表達(dá)顯著降低，進(jìn)而抑制System Xc-，減少胱氨酸攝取，使得GSH合成受限，并導(dǎo)致鐵死亡的發(fā)生［24］。鐵自噬是一種特殊類型的鐵蛋白選擇性自噬，參與調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)鐵離子含量。適度鐵自噬可維持細(xì)胞內(nèi)鐵含量的穩(wěn)定，但過(guò)度激活鐵自噬會(huì)釋放出大量游離鐵，并通過(guò)芬頓反應(yīng)釋放大量ROS，進(jìn)一步導(dǎo)致脂質(zhì)過(guò)氧化的發(fā)生從而導(dǎo)致鐵死亡［25］。

2 鐵死亡與心肌肥厚

心力衰竭是各種心血管疾病的終點(diǎn)，心肌肥厚是其發(fā)展進(jìn)程中的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)，如何有效抑制病理性心肌肥厚的發(fā)生，對(duì)于心血管疾病的預(yù)后極為重要。Fang等［26］的研究證實(shí)，對(duì)于鐵蛋白缺乏的小鼠心肌細(xì)胞，游離鐵無(wú)法儲(chǔ)存在鐵蛋白中從而導(dǎo)致鐵超載，促使ROS大量產(chǎn)生，引起心肌細(xì)胞損傷；予以高鐵飲食的鐵蛋白缺乏小鼠SLC7A11表達(dá)顯著降低，GSH合成明顯受限，從而導(dǎo)致心肌肥厚的發(fā)生。愛(ài)帕琳肽（Apelin）/血管緊張素Ⅱ1型受體相關(guān)蛋白（APJ）通路被證實(shí)可加速心肌細(xì)胞肥大，而進(jìn)一步的研究結(jié)果表明，Apelin-13/APJ可促進(jìn)H9c2細(xì)胞中NCOA4介導(dǎo)的鐵自噬的發(fā)生、線粒體中鐵離子的產(chǎn)生以及ROS的積累，最終誘導(dǎo)鐵死亡的發(fā)生，加重心肌肥厚［27-28］。在血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）誘導(dǎo)的心肌肥厚小鼠細(xì)胞中，被敲除xCT基因的心肌細(xì)胞其肥厚程度明顯加劇，證實(shí)xCT可以抑制鐵死亡的發(fā)生，保護(hù)心肌細(xì)胞［29］。Wang等［30］研究則表明，在壓力負(fù)荷誘導(dǎo)的小鼠心肌肥厚模型中，絲裂原活化蛋白激酶（MAP3K）家族混合譜系激酶3（mixed-lineage kinase 3，MLK3）的表達(dá)顯著升高，且MLK3可通過(guò)p53介導(dǎo)的信號(hào)通路調(diào)控鐵死亡的發(fā)生，加重小鼠心肌細(xì)胞的肥厚。

越來(lái)越多的研究證實(shí)，鐵死亡在心肌肥厚的病理進(jìn)程中發(fā)揮著重要作用，也為未來(lái)的治療提供了廣泛的潛在靶點(diǎn)方向。

3 中藥干預(yù)鐵死亡治療心肌肥厚

中醫(yī)藥在臨床治療諸多疾病中療效顯著，目前對(duì)于中醫(yī)藥干預(yù)鐵死亡來(lái)治療心肌肥厚的相關(guān)研究越來(lái)越多，中醫(yī)藥可能會(huì)在未來(lái)的治療中展現(xiàn)出巨大的潛力。

3.1 中藥活性成分干預(yù)

白藜蘆醇已被證實(shí)能夠有效降低心肌細(xì)胞的氧化應(yīng)激水平，上調(diào)GPX4的表達(dá)，有助于延緩鐵死亡從而降低心肌細(xì)胞的損傷，同時(shí)，白藜蘆醇還可以通過(guò)抑制c-Jun 氨基末端激酶（JNK）信號(hào)通路有效改善AngⅡ誘導(dǎo)的心肌肥厚［31］。Liu等［32］通過(guò)建立壓力超負(fù)荷誘導(dǎo)的心肌肥厚小鼠模型，發(fā)現(xiàn)葛根素可以有效降低心肌細(xì)胞中ROS含量，提高GPX4的表達(dá)水平，有效抑制心肌細(xì)胞的鐵死亡從而發(fā)揮心肌保護(hù)作用。麥冬是治療心血管疾病的常用藥物，有研究證實(shí)，麥冬中的活性成分麥冬皂苷D可顯著降低大鼠心肌細(xì)胞中Fe2＋、ROS以及GSH的含量，同時(shí)有效抑制TFR1、ACSL4等鐵死亡相關(guān)蛋白的表達(dá)水平，通過(guò)減輕細(xì)胞內(nèi)鐵超載等多種調(diào)控機(jī)制減輕大鼠心肌細(xì)胞的鐵死亡，保護(hù)心肌細(xì)胞［33］。黃連素在此前被證實(shí)可有效發(fā)揮抗炎、抗氧化等作用，有效保護(hù)心臟［34-35］。研究發(fā)現(xiàn)，黃連素可以降低鐵死亡誘導(dǎo)劑Erastin誘導(dǎo)的H9c2心肌細(xì)胞的活力損失，降低細(xì)胞中的ROS積累以及脂質(zhì)過(guò)氧化，通過(guò)抑制鐵死亡減少心肌細(xì)胞損傷［36］。龍牙楤木總皂苷及其成分楤木皂苷A可通過(guò)下調(diào)p53蛋白、上調(diào)SLC7A11蛋白表達(dá)水平，有效抑制受損心肌組織細(xì)胞鐵死亡［37］。從中藥黃芪中分離出的活性成分黃芪甲苷可通過(guò)調(diào)控核因子E2相關(guān)因子2（Nrf2）信號(hào)通路抑制鐵死亡，從而保護(hù)由阿霉素誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞，降低阿霉素的心臟毒性［38］。從金銀花、紫蘇等藥物中分離出的活性成分木犀草素也可以通過(guò)增強(qiáng)Nrf2的核轉(zhuǎn)錄，激活Nrf2/GPX4信號(hào)通路，降低氧化應(yīng)激水平，有效抑制鐵死亡，從而減輕由AngⅡ誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞肥大，發(fā)揮治療心肌肥厚的作用［39］。

綜上所述，中藥的活性成分可通過(guò)調(diào)控JNK、Nrf2、p53等信號(hào)通路，提高GPX4、降低ROS和氧化應(yīng)激水平，改善心肌細(xì)胞損傷，充分發(fā)揮治療心肌肥厚的作用。

3.2 中藥復(fù)方干預(yù)

中藥復(fù)方制劑包括中藥湯劑以及中成藥，對(duì)鐵死亡也具有較強(qiáng)的調(diào)控作用。二陳湯合桃紅四物湯是由陳皮、半夏、桃仁、紅花、當(dāng)歸、川芎、赤芍、生地黃、甘草、茯苓所組成的中藥湯劑，具有燥濕化痰、活血化瘀的作用。何信用等［40］研究發(fā)現(xiàn)，該中藥湯劑可下調(diào)p53的表達(dá)水平，同時(shí)上調(diào)SLC7A11、GPX4的表達(dá)水平，減少鐵死亡的發(fā)生，保護(hù)心肌細(xì)胞。中成藥瘀血痹膠囊，具有活血化瘀、通絡(luò)止痛的功效。黃國(guó)威等［41］在大鼠實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，瘀血痹膠囊（由炙乳香、威靈仙、紅花、丹參、炙沒(méi)藥、川牛膝、川芎、當(dāng)歸、姜黃、炙香附和炙黃芪11味中藥組成）可升高細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)去糖酶蛋白（DJ-1）、GPX4等蛋白的表達(dá)水平，有效減少細(xì)胞內(nèi)ROS的生成，改善心肌損傷，與鐵死亡誘導(dǎo)劑FIN56處理的心肌細(xì)胞有保護(hù)作用。研究發(fā)現(xiàn)，麝香保心丸作為傳統(tǒng)益氣活血的中成藥物，可能通過(guò)調(diào)控miR-144-3p/SLC7A11信號(hào)通路從而減輕由Erastin誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞鐵死亡，發(fā)揮心肌保護(hù)作用［42］。王俊巖等［43］用胸主動(dòng)脈縮窄（TAC）術(shù)復(fù)制壓力負(fù)荷慢性心力衰竭（CHF）小鼠模型，灌胃中成藥制劑心陽(yáng)片后分析檢測(cè)小鼠心肌細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)心陽(yáng)片能有效抑制MLK3、p53、JNK等蛋白表達(dá)，上調(diào)xCT、GPX4表達(dá)。其后在進(jìn)一步的研究中證實(shí)，心陽(yáng)片可同時(shí)降低ROS含量，激活GSH活性［44］。以上實(shí)驗(yàn)表明，心陽(yáng)片能夠通過(guò)調(diào)節(jié)MLK3/JNK/p53信號(hào)通路調(diào)控下游基因胱氨酸/谷氨酸逆向轉(zhuǎn)蛋白（xCT）及GPX4表達(dá)，抑制鐵死亡，改善心肌肥厚，保護(hù)心功能。

從動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究可以看出，中藥復(fù)方制劑可以通過(guò)miR-144-3p/SLC7A11、MLK3/JNK/p53等多條信號(hào)通路，降低ROS含量，提高DJ-1、GPX4等蛋白表達(dá)水平，有效改善動(dòng)物模型的心肌肥厚。

4 小結(jié)與展望

近年來(lái)，隨著鐵死亡概念的提出和研究的不斷深入，鐵死亡逐漸在鐵超載、脂質(zhì)過(guò)氧化、氧化應(yīng)激以及p53通路、鐵自噬等方面被證實(shí)與心肌肥厚密切相關(guān)，相當(dāng)一部分中藥單體活性成分以及中藥復(fù)方制劑也在調(diào)控鐵死亡改善心肌損傷方面發(fā)揮了巨大作用?，F(xiàn)階段，雖然大量的臨床前實(shí)驗(yàn)研究展現(xiàn)出鐵死亡作為新興藥物治療靶點(diǎn)擁有巨大發(fā)展前景，但對(duì)于心肌肥厚這一疾病的病理過(guò)程來(lái)說(shuō)，需要進(jìn)一步探索其在心肌細(xì)胞中潛在的分子信號(hào)通路。另一方面，目前鐵死亡的諸多機(jī)制還在進(jìn)一步發(fā)掘與研究之中，對(duì)于鐵死亡相關(guān)調(diào)控因素對(duì)心肌肥厚的診斷和判斷預(yù)后的臨床價(jià)值，目前仍缺乏相應(yīng)的理論依據(jù)支撐，有待進(jìn)一步的研究來(lái)提供理論基礎(chǔ)。此外，目前大多數(shù)有關(guān)鐵死亡與心肌肥厚的研究均局限于細(xì)胞以及動(dòng)物研究，盡管當(dāng)前的實(shí)驗(yàn)可深入探究其相關(guān)的作用機(jī)制及病理基礎(chǔ)，但人體與實(shí)驗(yàn)動(dòng)物之間仍存在顯著的差異性，對(duì)于鐵死亡在心肌肥厚進(jìn)程中的地位，還需進(jìn)一步臨床試驗(yàn)證實(shí)。

中醫(yī)藥因其獨(dú)特的理論和臨床療效奠定了其在臨床應(yīng)用的堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。然而，目前其針對(duì)心肌肥厚治療的臨床作用機(jī)制研究主要集中在保護(hù)心肌細(xì)胞、改善血流動(dòng)力學(xué)、調(diào)節(jié)能量代謝等方面，關(guān)于中藥通過(guò)鐵死亡相關(guān)機(jī)制治療的研究目前仍很有限，進(jìn)一步挖掘中藥調(diào)控鐵死亡治療心肌肥厚的相關(guān)機(jī)制和作用靶點(diǎn)有較高的潛在價(jià)值。此外，中藥組方常用多種藥物協(xié)調(diào)配伍以發(fā)揮作用，雖然目前中藥配方成分和單體活性成分的研究眾多，但仍舊難以闡明中藥藥物之間相互作用機(jī)制以及發(fā)揮臨床治療效果的具體機(jī)制，有關(guān)于中藥防治心肌肥厚的作用靶點(diǎn)和減毒增效的藥理作用機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。在文獻(xiàn)回顧過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，針灸等中醫(yī)外治療法針對(duì)能否通過(guò)介導(dǎo)鐵死亡的路徑調(diào)控心肌肥厚的研究很少，這可能也是未來(lái)研究的一個(gè)發(fā)展方向。

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（收稿日期：2023-01-16）

（本文編輯王雅潔）

通訊作者 陸峰，E-mail：wangjianlufeng@163.com

引用信息 周健慧，陸峰.鐵死亡在中醫(yī)藥治療心肌肥厚中的研究進(jìn)展［J］.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2024，22（13）：2370-2374.