摘要 目的：探討通絡(luò)熄風(fēng)湯改善高血壓大鼠心肌損傷的作用機(jī)制。方法：6只Sprague-Dawley大鼠作為空白組，12只自發(fā)性高血壓大鼠隨機(jī)分為模型組和通絡(luò)熄風(fēng)湯組。空白組和模型組大鼠給予去離子水灌胃，通絡(luò)熄風(fēng)湯組給予中藥配方顆粒通絡(luò)熄風(fēng)湯懸浮液灌胃治療，連續(xù)干預(yù)8周。采用蛋白免疫印跡法（Western Blot）檢測(cè)心肌細(xì)胞中自噬受體蛋白1（SQSTM1/P62）、磷酸化哺乳動(dòng)物無(wú)菌20樣激酶1（p-Mst1）、沉默信息調(diào)節(jié)因子3（Sirt3）蛋白的含量，運(yùn)用蘇木精-伊紅（HE）染色觀察大鼠心肌組織結(jié)構(gòu)變化，以評(píng)價(jià)通絡(luò)熄風(fēng)湯對(duì)高血壓心肌損傷改善的效果及機(jī)制。結(jié)果：與模型組比較，通絡(luò)熄風(fēng)湯組能夠顯著改善高血壓大鼠的收縮壓及舒張壓（P＜0.01）。通絡(luò)熄風(fēng)湯治療后大鼠心肌細(xì)胞與模型組比較，排列情況與壞死狀態(tài)均有明顯改善。通絡(luò)熄風(fēng)湯組大鼠心肌組織中的p-Mst1、P62蛋白含量較模型組降低（P＜0.01），Sirt3蛋白含量升高（P＜0.01）。結(jié)論：通絡(luò)熄風(fēng)湯可以介導(dǎo)Mst1/Sirt3信號(hào)通路對(duì)心肌組織細(xì)胞自噬水平進(jìn)行調(diào)整，并且保護(hù)心臟功能。

關(guān)鍵詞 高血壓；心肌損傷；通絡(luò)熄風(fēng)湯；細(xì)胞自噬；哺乳動(dòng)物無(wú)菌20樣激酶1/沉默信息調(diào)節(jié)因子3信號(hào)通路

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.13.005

Effect of Tongluo Xifeng Decoction on Myocardial Injury in Spontaneously Hypertensive Rats by Regulating Mst1/Sirt3 Signaling Pathway

WANG Jisheng， LI Haisong， WANG Lu， GAO Ang， FENG Junlong， LI Haiyan， WU Yang， WANG Xian

Dongzhimen Hospital， Beijing University of Chinese Medicine， Beijing 100700， China

Corresponding Author " WANG Xian， E-mail： wx650515@163.com

Abstract Objective：To clarify the therapeutic effect" on hypertensive myocardial injury in rats.Methods：Six Sprague-Dawley rats were used as blank group，and 12 spontaneously hypertensive rats were randomly divided into model group and Tongluo Xifeng decoction group.Rats in blank group and model group were given deionized water intragastrically，and Tongluo Xifeng decoction group was given TCM formula granule Tongluo Xifeng decoction suspension intragastrically for 8 weeks.The contents of autophagy receptor protein 1（SQSTM1/P62），phosphorylated mammalian aseptic 20-like kinase 1（p-Mst1）and silence-information regulator 3（Sirt3）protein in cardiomyocytes were detected by Western Blot.The changes of myocardial tissue structure in rats were observed by hematoxylin-eosin（HE） staining to evaluate the effect" of Tongluo Xifeng decoction on hypertensive myocardial injury.Results：Compared with model group，Tongluo Xifeng decoction group could significantly improve systolic and diastolic blood pressure（P＜0.01）.After treatment with Tongluo Xifeng decoction，the arrangement and necrotic state of rat cardiomyocytes" significantly improved compared with that of" model group.The protein contents of P-MST1 and P62 in myocardial tissue of Tongluo Xifeng decoction group significantly decreased compared with that of model group（P＜0.01），while the protein content of Sirt3" significantly increased（P＜0.01）.Conclusion：Tongluo Xifeng decoction can mediate Mst1/Sirt3 signaling pathway to adjust the autophagy level of myocardial tissue cells and protect cardiac function.

Keywords hypertension; myocardial injury; Tongluo Xifeng decoction; autophagy; phosphorylated mammalian aseptic 20-like kinase 1/silence-information regulator 3 signaling pathway

高血壓是較常見(jiàn)的慢性病，也是導(dǎo)致殘疾和過(guò)早死亡的主要危險(xiǎn)因素，其影響到全球近10億的成年人［1］。越來(lái)越多的研究表明，長(zhǎng)期的血壓升高會(huì)引起一系列的心肌損傷，甚至導(dǎo)致心臟衰竭及心律失常［2］。盡管目前血壓的測(cè)量與調(diào)整越來(lái)越受到重視，降壓藥物不斷推陳出新，但對(duì)于血壓的控制仍差強(qiáng)人意。相關(guān)研究表明，全球范圍內(nèi)高血壓的發(fā)病率接近31.1%［3］。長(zhǎng)期的血壓升高會(huì)不斷地對(duì)心、腦、腎等重要靶器官產(chǎn)生損害，最終危及生命。中醫(yī)藥能夠在控制血壓的同時(shí)，降低靶器官的損害，具有獨(dú)特的臨床優(yōu)勢(shì)［4］。

高血壓病人的臨床表現(xiàn)常以頭暈、頭疼為主，屬中醫(yī)學(xué)“眩暈”“頭痛”等范疇。絡(luò)病學(xué)派認(rèn)為，高血壓及其他心血管疾病的主要致病因素為“絡(luò)風(fēng)內(nèi)動(dòng)”［5］。絡(luò)脈是人體內(nèi)一個(gè)龐大復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，能夠由內(nèi)聯(lián)通臟腑，至外聯(lián)通肌膚，是氣血津液疏布的基礎(chǔ)。《靈樞》中對(duì)于慢性疾病的進(jìn)展有著相對(duì)詳細(xì)的描述：“是故虛邪之中人也，始于皮膚……留而不去，則傳舍于絡(luò)脈，在絡(luò)之時(shí)，痛于肌肉，其痛之時(shí)息，大經(jīng)乃代，留而不去，傳舍于經(jīng)……稽留而不去，息而成積，或著孫絡(luò)，或著絡(luò)脈”。說(shuō)明了慢性疾病初起于肌膚，久則深入血絡(luò)。絡(luò)脈具有“多虛多瘀”的病理特點(diǎn)，其病變包括兩方面，即因虛致?。宏幪?、血虛等導(dǎo)致絡(luò)脈失于濡養(yǎng)；因

滯致?。禾禎帷鲅?、氣滯、寒凝等病理因素的聚集，阻塞絡(luò)脈，亦使絡(luò)脈失于濡養(yǎng)。痰濁瘀血相互搏結(jié)，日久反復(fù)難愈，從經(jīng)人絡(luò)，類似于《臨證指南醫(yī)案》中論述的“初病在經(jīng)，久病入絡(luò)，以經(jīng)主氣，絡(luò)主血”。絡(luò)脈為病，類似于西醫(yī)學(xué)的冠心病，在眾多致病因素的影響下，受累冠狀動(dòng)脈脂質(zhì)沉積，伴隨斑塊形成，而后阻塞血流，導(dǎo)致心臟血供不足［6-7］。相關(guān)研究表明，運(yùn)用活血通絡(luò)法，不僅可以對(duì)血壓進(jìn)行調(diào)節(jié)，還可以預(yù)防靶器官損害，增加臨床療效［8］。通絡(luò)熄風(fēng)湯組方包含水蛭、蜈蚣、當(dāng)歸、牛膝等多味中藥。本研究通過(guò)觀察通絡(luò)熄風(fēng)湯治療高血壓大鼠心肌細(xì)胞自噬水平的變化，探究通絡(luò)熄風(fēng)湯對(duì)哺乳動(dòng)物無(wú)菌20樣激酶1/沉默信息調(diào)節(jié)因子3（mammalian Ste20-like kinase 1/Silent information regulator 3，Mst1/Sirt3）通路的作用，進(jìn)而探索其對(duì)高血壓心肌損傷的作用機(jī)制。

1 材料與方法

1.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物

7～8周齡無(wú)特定病原體（specific pathogen-free，SPF）級(jí)自發(fā)性高血壓大鼠（spontaneously hypertensive rat，SHR）12只和Sprague-Dawley（SD）SPF級(jí)大鼠6只，購(gòu)自北京維通利華實(shí)驗(yàn)動(dòng)物技術(shù)有限公司，動(dòng)物許可證號(hào)：SCXK（北京）2021-0011S，體質(zhì)量260～310 g。大鼠飼養(yǎng)于北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院SPF級(jí)動(dòng)物房，晝夜交替各12 h，飼養(yǎng)環(huán)境濕度55%～60%，溫度22～26 ℃，采用去離子水和固體飼料適應(yīng)性飼養(yǎng)7 d。

1.2 藥物與試劑

通絡(luò)熄風(fēng)湯為中藥配方顆粒，購(gòu)于北京康仁堂藥業(yè)股份有限公司，組方：水蛭6 g，蜈蚣3 g，赤芍20 g，白蒺藜20 g，川牛膝15 g，當(dāng)歸15 g，郁金10 g，青皮10 g，柴胡10 g，巴戟天15 g。將以上藥物研磨成粉末后充分溶解于去離子水中，調(diào)配實(shí)驗(yàn)中要求的混懸液并保存于4 ℃冰箱中，實(shí)驗(yàn)前充分混勻。蘇木精-伊紅（hematoxylin eosin，HE）染色試劑盒（G1003）、自噬受體蛋白1（sequestosome 1，SQSTM1/P62）檢測(cè)試劑盒（GB11531）、Sirt3檢測(cè)試劑盒（GB11354）、ACTIN檢測(cè)試劑盒（GB11001）、RIPA裂解液（G2002-100ML）、二辛可酸（BCA）蛋白定量檢測(cè)試劑盒（G2026-200T）購(gòu)自Servicebio公司，p-Mst1檢測(cè)試劑盒（AP0906）購(gòu)自Abclonal公司。

1.3 實(shí)驗(yàn)儀器

普通光學(xué)顯微鏡（日本OlympusL340099），組織脫水機(jī)（日本櫻花Tissue-TekVIP5Jr），透射電子顯微鏡（日本HitachiH-7500），恒溫水浴箱（江蘇太倉(cāng)市實(shí)驗(yàn)設(shè)備廠），輪轉(zhuǎn)式組織切片機(jī)（德國(guó)LEICARM2255），包埋機(jī)（德國(guó)LEICA EG1160），石蠟切片機(jī)（德國(guó)LEICARM2135），染色機(jī)（德國(guó)LEICAST5010），精密電子天平（MettlerAE160），低溫高速離心機(jī)（Germany MIKR002R），組織攤烤片機(jī)（浙江益迪YD-AB），pHMrter日本TOAHM-20E，電子秤。

1.4 實(shí)驗(yàn)分組

所有大鼠適應(yīng)喂養(yǎng)7 d后，將6只SD大鼠作為空白組；將12只SHR大鼠采用隨機(jī)數(shù)字表法分為模型組和通絡(luò)息風(fēng)湯組，每組6只。通絡(luò)熄風(fēng)湯組大鼠給予通絡(luò)熄風(fēng)湯中藥顆粒懸漿15.6 g/kg灌胃（人體用量的6倍），空白組和模型組給予去離子水灌胃，每日2次，連續(xù)干預(yù)8周。

1.5 收縮壓（systolic pressure，SBP）和舒張壓（diastolic pressure，DBP）測(cè)量

分別于干預(yù)第2周、第4周、第6周、第8周使用無(wú)創(chuàng)血壓儀（BP-300A，成都泰盟，中國(guó)）檢測(cè)各組大鼠的尾動(dòng)脈SBP和DBP。在室溫條件下，在大鼠安靜、清醒狀態(tài)下，待血流波形穩(wěn)定后，記錄數(shù)據(jù)，共記錄5組，去掉最高值和最低值，取平均值。

1.6 組織學(xué)分析

收集并清洗大鼠心臟組織，將一部分心臟包埋在石蠟中，切成5 μm薄片，HE染色并切片，進(jìn)一步觀察標(biāo)本并在配備數(shù)碼管的光學(xué)顯微鏡下拍照（奧林巴斯BX51TF，日本東京）。取1 mm長(zhǎng)的心臟組織并固定。

1.7 蛋白免疫印跡法（Western Blot）檢測(cè)大鼠心肌組織p-Mst1、Sirt3和P62蛋白含量

取冷凍保存的心肌組織，加入RIPA裂解液研磨后，置于冰上，靜置后離心，提取上清液為總蛋白。采用BCA法進(jìn)行蛋白定量，每孔30 μg蛋白質(zhì)上樣，經(jīng)十二烷基磺酸鈉-聚丙烯酰胺凝膠電泳（SDS-PAGE）后轉(zhuǎn)膜，5%脫脂奶粉封閉，加入p-Mst1、Sirt3和P62一抗，過(guò)夜，加入二抗（1∶5 000），孵育1 h后，采用增強(qiáng)型化學(xué)發(fā)光試劑（ECL）顯色，計(jì)算條帶的相對(duì)表達(dá)。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 26.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。正態(tài)性檢驗(yàn)采用Shapiro-Wilk檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布的定量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，多組數(shù)據(jù)比較采用單因素方法分析（one-way ANOVA），方差齊性檢驗(yàn)采用Brown-Forsythe檢驗(yàn)，組間比較采用Tukey′s多重比較檢驗(yàn)。定性資料以例數(shù)、百分比（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 通絡(luò)熄風(fēng)湯對(duì)各組大鼠SBP和DBP水平的影響

與空白組相比，模型組SBP和DBP水平顯著升高（P＜0.01）。治療后，通絡(luò)熄風(fēng)湯組大鼠SBP和DBP較模型組降低（P＜0.01）。重復(fù)測(cè)量方差分析結(jié)果顯示，SBP和DBP以時(shí)間因素和分組的交互作用、時(shí)間因素均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），通絡(luò)熄風(fēng)湯組治療后各時(shí)間段的SBP和DBP更低（P＜0.01）。

詳見(jiàn)圖1。

2.2 通絡(luò)熄風(fēng)湯對(duì)大鼠心肌病理形態(tài)的影響

空白組大鼠心肌組織排列整齊、染色均勻，無(wú)心肌細(xì)胞壞死；模型組大鼠染色不均，細(xì)胞形態(tài)不規(guī)則，可見(jiàn)大量炎性浸潤(rùn)以及灶性壞死；經(jīng)通絡(luò)熄風(fēng)湯治療后，大鼠心肌組織較模型組炎性浸潤(rùn)減少，排列整齊，壞死情況改善。詳見(jiàn)圖2。

2.3 通絡(luò)熄風(fēng)湯對(duì)大鼠心肌超微結(jié)構(gòu)的影響

空白組心肌纖維排列規(guī)整，線粒體結(jié)構(gòu)清晰，形態(tài)較規(guī)整，嵴密集；模型組肌絲排列紊亂，線粒體結(jié)構(gòu)破壞或分裂，嵴減少，并可見(jiàn)大量的自噬小體；經(jīng)通絡(luò)熄風(fēng)湯治療，心肌纖維排列得到改善，線粒體結(jié)構(gòu)恢復(fù)，自噬小體數(shù)量減少。詳見(jiàn)圖3。

2.4 通絡(luò)熄風(fēng)湯對(duì)大鼠心肌組織中p-Mst1、Sirt3和P62蛋白含量的影響

與空白組相比，模型組大鼠心肌組織中Sirt3蛋白表達(dá)水平下降（P＜0.01），p-Mst1和P62蛋白表達(dá)水平升高（P＜0.01）；與模型組比較，通絡(luò)熄風(fēng)湯組大鼠心肌組織中Sirt3蛋白含量升高（P＜0.01），p-Mst1和P62蛋白含量降低（P＜0.01）。詳見(jiàn)圖4、圖5。

3 討 論

長(zhǎng)期高血壓所累積的兒茶酚胺和血管緊張素等可損傷心肌細(xì)胞，導(dǎo)致脂質(zhì)在循環(huán)系統(tǒng)內(nèi)膜下沉積，造成粥樣硬化的發(fā)生［9］。高血壓導(dǎo)致的心肌損傷會(huì)顯著提高心源性猝死的風(fēng)險(xiǎn)，嚴(yán)重影響病人的身心健康，臨床中已受到廣泛關(guān)注［10］。近年來(lái)，中醫(yī)藥在高血壓及其并發(fā)癥的臨床治療上具有確切的療效，在改善病人血壓水平的同時(shí)，還能夠減緩心肌損傷，保護(hù)循環(huán)功能，且毒副作用較?。?1-12］。高血壓屬中醫(yī)“眩暈”“頭痛”等疾病范疇，病位在絡(luò)脈。病機(jī)以脈絡(luò)失養(yǎng)為基礎(chǔ)，隨著疾病遷延演變，逐漸出現(xiàn)心脈瘀阻；發(fā)展至心肌損害階段則病機(jī)多以脈絡(luò)瘀阻為主，不通則痛，發(fā)作時(shí)脈絡(luò)攣急，可痛徹胸背。

通絡(luò)熄風(fēng)湯組成包括：水蛭、蜈蚣、赤芍、白蒺藜、川牛膝、當(dāng)歸、郁金、青皮、柴胡、巴戟天。通絡(luò)熄風(fēng)湯從絡(luò)論治，活血化瘀，兼顧益氣、疏肝等。方中水蛭破血逐瘀，通經(jīng)消癥；蜈蚣性善走竄，息風(fēng)通絡(luò)，二者同用，配合牛膝、赤芍、郁金化瘀生新，起到促進(jìn)血液循環(huán)，改善心肌功能的效果?；钛幬锱浜锨嗥ぁ?dāng)歸、柴胡、白蒺藜疏肝理氣，行氣而助活血之功，兼治氣滯血瘀諸癥。相關(guān)研究表明，方中白蒺藜中的蒺藜皂苷［13］和當(dāng)歸中的5-羥甲基糠醛、腺苷［14］等成分，都有一定的降血壓作用。諸藥合用，共奏活血通絡(luò)、息風(fēng)止痙之功效。

真核細(xì)胞通過(guò)雙層膜結(jié)構(gòu)的自噬小泡吞噬異常細(xì)胞器和無(wú)用脂質(zhì)、蛋白質(zhì)并降解從而實(shí)現(xiàn)自身代謝及更新細(xì)胞器的功能［15-16］。自噬的過(guò)程對(duì)保持細(xì)胞形態(tài)及功能具有重要意義，正常細(xì)胞自噬功能能夠起到維持心臟構(gòu)造和保護(hù)心肌完整性的作用。當(dāng)自噬功能長(zhǎng)期異常時(shí)，將導(dǎo)致心肌大面積壞死［17-18］。相關(guān)研究表明，過(guò)度自噬可能是擴(kuò)張型心肌病（DCM）的發(fā)生機(jī)制之一，通過(guò)對(duì)細(xì)胞自噬進(jìn)行抑制，可在一定程度上改善心功能［19-20］。P62又稱SQSTM1，是一種選擇性自噬受體。當(dāng)自噬反應(yīng)激活時(shí)，P62受到分解；當(dāng)自噬受到抑制，P62蛋白將逐漸蓄積。本研究中，模型組細(xì)胞自噬水平顯著高于空白組，應(yīng)用通絡(luò)熄風(fēng)湯的大鼠心肌細(xì)胞自噬水平受到抑制。

Hippo通路與減少細(xì)胞增殖、增強(qiáng)細(xì)胞凋亡、組織發(fā)育、腫瘤生長(zhǎng)調(diào)節(jié)功能緊密相連［21-22］。Mst1是Hippo通路中的核心激酶之一，具有介導(dǎo)Yap-Hippo信號(hào)軸促進(jìn)細(xì)胞凋亡以及調(diào)控細(xì)胞自噬水平的作用［23］。Sirt3是一種沉默信息調(diào)節(jié)因子，可以促使FOXO1產(chǎn)生去乙?；?，從而抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)及細(xì)胞凋亡［24］。本研究中，通絡(luò)熄風(fēng)湯能夠顯著改善自發(fā)性高血壓大鼠SBP和DBP，降低心肌組織中p-Mst1和P62蛋白含量，升高Sirt3蛋白表達(dá)水平，這為高血壓心肌損傷的治療提供了新的思路。

綜上所述，通絡(luò)熄風(fēng)湯可以介導(dǎo)Mst1/Sirt3信號(hào)通路對(duì)心肌組織細(xì)胞自噬水平進(jìn)行調(diào)整，并且保護(hù)心臟功能。但本研究仍存在一定局限性，Mst1/Sirt3屬于多功能、多靶點(diǎn)通路，通絡(luò)熄風(fēng)湯對(duì)高血壓心肌損傷的保護(hù)作用相關(guān)機(jī)制仍需進(jìn)一步探討。

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（收稿日期：2022-08-03）

（本文編輯鄒麗）

基金項(xiàng)目 中國(guó)博士后創(chuàng)新人才支持計(jì)劃（No.BX20220047）

通訊作者 王顯，E-mail：wx650515@163.com

引用信息 王繼升，李海松，王璐，等.通絡(luò)熄風(fēng)湯通過(guò)調(diào)控Mst1/Sirt3信號(hào)通路對(duì)自發(fā)性高血壓大鼠心肌損傷程度的影響［J］.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2024，22（13）：2342-2346.