摘要：病毒性疾病一直對人類健康存在一定的威脅，中藥注射劑在急性病毒感染的治療中能快速緩解病情，在臨床中發(fā)揮了至關(guān)重要的作用，其療效雖迅速，但有效性、安全性等方面仍存在爭議，2023年召開的我國國家中藥科學(xué)監(jiān)管大會建議推動開展中藥注射劑上市后研究、評價，以明確其不良反應(yīng)發(fā)生率，為安全性評價提供科學(xué)佐證，有助于全面認(rèn)識中藥注射劑的臨床價值。本文對常用治療病毒性疾病的中藥注射劑處方與成分、有效性、安全性及作用機制進(jìn)行綜述，以期為中藥注射劑對病毒性疾病的臨床治療以及中藥注射劑上市后再評價的未來方向提供參考，全面認(rèn)識抗病毒中藥注射液的臨床價值。

關(guān)鍵詞：抗病毒；熱毒寧注射液；痰熱清注射液；醒腦靜注射液；參麥注射液；喜炎平注射液；血必凈注射液；上市后研究

中圖分類號：R966 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

The clinical application status of traditional Chinese medicine injection for the treatment of viral diseases

Tian Peiling1， Yang Jian1， Li Gaoyang1， Jiang Yingying1， Luo Yong2 and Liu Xiaofeng3

（1 School of Pharmacy， Chengdu University， Chengdu 610106; 2 Jiangsu Kangyuan Pharmaceutical Co.， Ltd.， Lianyungang 222000

3 Sichuan Tianyi College， Chengdu 610106）

Abstract " "Viral diseases have always posed a certain threat to human health. Traditional Chinese medicine injections can quickly alleviate the condition in the treatment of acute viral infections and play a vital role in clinical practice. Although their efficacy is rapid， their effectiveness and safety are still controversial. The National Conference on the Supervision of Traditional Chinese Medicine held in 2023 suggested that post-marketing research and evaluation of traditional Chinese medicine injections should be promoted to clarify the incidence of adverse reactions， provide scientific evidence for safety evaluation， and help to fully understand the clinical value of traditional Chinese medicine injections. In this paper， the prescription， composition， efficacy， safety and mechanism of action of traditional Chinese medicine injections commonly used in the treatment of viral diseases were reviewed in order to provide reference for the clinical treatment of viral diseases by traditional Chinese medicine injections， and the future direction of post-marketing reevaluation of traditional Chinese medicine injections， and to fully understand the clinical value of antiviral traditional Chinese medicine injections.

Key words Anti-virus; Reduning injection; Tanreqing injection; Xinnaojing injection; Shenmai injection; Xiyanping injection; Xuebijing injection; Post-IPO research

中藥注射劑作為我國具有原創(chuàng)性且特有的藥品劑型，是現(xiàn)代藥物制劑技術(shù)與傳統(tǒng)中醫(yī)藥相結(jié)合的產(chǎn)物，也是中醫(yī)藥臨床治療體系的重要組成部分[1]。中藥注射劑在繼承傳統(tǒng)中藥治療特點的基礎(chǔ)上，起效迅速，且療效確切，在臨床中得到廣泛應(yīng)用，特別是在抗病毒、心腦血管疾病[2-5]、抗腫瘤[6-7]以及一些急癥的治療中發(fā)揮著重要的作用。

從2006年的“魚腥草注射劑事件”開始，以及其后發(fā)生的一系列中藥注射劑嚴(yán)重不良反應(yīng)事件，人們對中藥注射劑安全性產(chǎn)生了擔(dān)憂，在席卷全球的新冠疫情中，以血必凈為代表的中藥注射劑不僅運用在重型、危型患者的救治中，還作為抗擊新冠肺炎的“三藥三方”，中藥注射劑液在臨床救治中發(fā)揮了重大作用[8]。2020年初，國家衛(wèi)健委總結(jié)新冠肺炎防治經(jīng)驗，推出了《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第七版）》，其中中醫(yī)治療部分在第六版熱毒寧注射液、痰熱清注射液、醒腦靜注射液與參麥注射液的基礎(chǔ)上推薦了共8種中成藥注射液，同時對中藥注射液的適應(yīng)證、用法用量和溶媒等均做了詳細(xì)推薦，以促進(jìn)中藥注射液的合理、安全使用。由于中藥注射液在新冠肺炎患者的治療中起到了積極作用，其再次引起了人們的關(guān)注。本文就《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第七版）》中的熱毒寧、痰熱清、醒腦靜、參麥、喜炎平、血必凈、參附與生脈注射液這8種抗病毒中藥注射液的研究為樣本，以下簡稱“抗病毒中藥注射液”，對其有效成分、有效性、安全性和作用機制進(jìn)行綜述，以期為中藥注射液對病毒性疾病的臨床治療提供參考，從而全面認(rèn)識抗病毒中藥注射液的臨床價值。

1 抗病毒中藥注射液的處方與成分分析

1.1 處方組成

應(yīng)用廣泛的抗病毒中藥注射液主要由以下幾類代表性中藥組成，清熱類中藥如熱毒寧、痰熱清注射液中清熱解毒的金銀花，熱毒寧、醒腦靜注射液中清熱瀉火的梔子，痰熱清注射液中清熱燥濕的黃芩，血必凈注射液中清熱涼血的赤芍；補虛類中藥如參麥注射液和生脈注射液中補陰類的麥冬，血必凈注射液中補血類的當(dāng)歸；活血化瘀類代表性中藥丹參、川芎在血必凈注射液中配伍使用，詳見表1。

清熱類中藥在抗病毒中藥注射液中應(yīng)用廣泛，但不只有清熱類中藥具有抗病毒的功能，有的抗病毒中藥注射液甚至不含清熱類中藥如參麥注射液只由補虛類的紅參、麥冬組成，紅參大補元氣、補脾益肺、益氣固脫，麥冬潤肺養(yǎng)胃生津、清心安神，二藥合用，調(diào)節(jié)免疫功能，增強功效；不同功能的中藥通過中醫(yī)辨證的處方組成也能同樣達(dá)到抗病毒的功效，例如醒腦靜注射液由活血類的麝香、郁金和清熱類的冰片、梔子組成，方中麝香、冰片開竅醒腦，梔子、郁金涼血解毒，諸藥合用，共奏其功效；血必凈注射液由補虛類的紅參、當(dāng)歸和清熱類的赤芍以及活血類的川芎、丹參組成，前身為“神農(nóng)33號注射液”，來自知名古方“血府逐瘀湯”，方中紅花活血祛瘀，赤芍、川芎能涼血解毒，貫通營陰，助紅花活血行氣、潰散毒邪，丹參、當(dāng)歸養(yǎng)血化瘀，諸藥配伍，能夠達(dá)到活血化瘀，疏通絡(luò)脈，潰散毒邪的功效；參附注射液由補虛類的紅參和清熱類的附片組成，用以紅參補氣，以固后天，附子溫壯元陽，大補先天，二藥相配，能上助心陽，下溫腎命，中補脾土的功效，提高機體的免疫功能，從而達(dá)到抗病毒的作用。

1.2 質(zhì)控成分

質(zhì)控指標(biāo)作為保證藥品質(zhì)量的成分，能夠在一定程度上表征藥物質(zhì)量，熱毒寧注射液等8個抗病毒中藥注射液的現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中含有2至6個質(zhì)控成分不等，其成分類別主要為黃酮、有機酸、氨基酸等，詳見表2。

1.3 有效成分

中藥注射劑中的有效成分在抗病毒過程中，可通過抑制病毒復(fù)制、阻斷病毒與受體結(jié)合、直接殺滅病毒、增強免疫系統(tǒng)、抑制細(xì)胞因子的反應(yīng)等方式來達(dá)到抗病毒作用[10]，有效成分見表3。熱毒寧注射液化學(xué)成分復(fù)雜，主要包括環(huán)烯醚萜類化學(xué)物質(zhì)和有機酸類化學(xué)物質(zhì)，梔子苷具有抗氧化、抗炎鎮(zhèn)痛、降血糖、抗腫瘤等藥效作用，綠原酸具有保護(hù)心血管、降糖、降脂、抗病毒、抗癌等藥理作用，斷氧化馬錢子苷也為熱毒寧注射液重點研究化合物，3種化合物為熱毒寧注射液中的主要成分，其含量測定用于熱毒寧注射液的質(zhì)量評價[11]。痰熱清注射液的中藥組成以黃芩等清熱藥為主，傳統(tǒng)中藥黃芩在抗呼吸道感染方面的作用顯著，其主要成分黃芩苷等有顯著的抗菌、抗病毒、抗腫瘤、抗炎的作用[12]，該組方治療上呼吸道感染的主要成分包括膽汁酸、有機酸、類黃酮、環(huán)烯醚萜，這些成分能夠抑菌、消炎、抗氧化以及調(diào)節(jié)機體免疫等[13]。參麥注射液和參附注射液的主要有效成分中均含有人參皂苷，其在抗病毒過程中可發(fā)揮重要作用，主要通過抑制病毒復(fù)制的方式來達(dá)到抗病毒作用[10]。龍腦苷和龍腦次苷作為麥冬和參麥注射液中的有效成分，有較強的促進(jìn)NO釋放的作用和較強的抗氧化效果[14]。

從表3看出，抗病毒中藥注射液中黃酮類成分居多，是中藥抗病毒最主要的活性成分之一，包括黃酮類化合物以及其在植物體內(nèi)與糖類結(jié)合為苷的化合物，原因是其廣泛存在于多種植物中藥，且有細(xì)胞自噬通路、炎癥相關(guān)NF-κB通路以及TLR通路等抗病毒的主要分子靶標(biāo)[9]。

2 中藥注射劑抗病毒的有效性和安全性

中醫(yī)藥作為我國醫(yī)療衛(wèi)生保健體系的重要組成部分，已在呼吸系統(tǒng)感染性疾病尤其是抗病毒方面的治療展示了其獨特的價值[22]。隨著抗病毒中藥注射液應(yīng)用范圍的不斷擴大，其有效性及安全性受到更多的重視。

2.1 有效性

Meta分析作為循證醫(yī)學(xué)目前的高級別證據(jù)，在抗病毒中藥注射液的案例分析中作為工具被廣泛使用見表4，將用于病毒性疾病治療的中藥注射液的研究結(jié)果進(jìn)行合并分析：如鄭良棟等[37]收集1395例痰熱清注射液治療小兒病毒性肺炎的隨機對照試驗，結(jié)果顯示總有效率均高于對照組；針對中西藥單用與聯(lián)用以及多種中藥注射液作用對比進(jìn)行臨床使用的有效性分析：如陳灝等[33]通過熱毒寧注射液治療小兒急性上呼吸道感染的4298個病例，其中觀察組2167例，對照組2131例，發(fā)現(xiàn)觀察組明顯縮短發(fā)熱、咽痛等癥狀的時間，與利巴韋林注射液相比能夠有效提高臨床療效；張旭等[38]通過2643例患兒，將其分為接受利巴韋林與喜炎平注射液聯(lián)合用藥的觀察組以及接受利巴韋林單獨用藥的對照組，結(jié)果表明對輪狀病毒腸炎患兒采用利巴韋林與喜炎平注射液聯(lián)合應(yīng)用的療效顯著優(yōu)于利巴韋林單獨應(yīng)用；李嘉琪等[39]通過730例病毒性肺炎結(jié)果分析顯示，與利巴韋林注射液聯(lián)合常規(guī)療法相比，喜炎平注射液聯(lián)合常規(guī)療法治療病毒性肺炎可提高臨床總有效率；何晨晗等[41]納入12 項隨機對照試驗，共涉及949例重癥肺炎患者，通過478例觀察組和471例對照組的分析結(jié)果顯示在利奈唑胺的基礎(chǔ)上聯(lián)用血必凈注射液可以顯著提高重癥肺炎的臨床療效。

在抗病毒中藥注射液的Meta分析中，結(jié)果大多證明中藥注射劑有一定的療效，同時通過其中中西藥單獨及聯(lián)合治療的案例表明，中藥注射劑和化學(xué)藥注射劑各有長處，在具體情況下將抗病毒中藥注射液和西醫(yī)常規(guī)聯(lián)合使用能取得較好的療效。

2.2 安全性

中藥注射劑在臨床使用過程中的安全問題備受關(guān)注，對中藥注射劑會產(chǎn)生的不良反應(yīng)結(jié)合多因素如注射液中的有效成分及其降解產(chǎn)物容易出現(xiàn)致敏物、制備工藝中雜質(zhì)去除不完善導(dǎo)致的機體過敏反應(yīng)、輔料存在毒副作用、缺乏質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)導(dǎo)致的藥物品質(zhì)和臨床效果的差異以及患者個體差異和臨床不規(guī)范使用，應(yīng)客觀辨證其安全性，闡明中藥注射劑在病毒性疾病中具有的獨特優(yōu)勢以及需要規(guī)范使用的問題[44]。

中藥注射劑發(fā)生的藥物不良反應(yīng)（ADR）臨床主要表現(xiàn)為過敏，分為速發(fā)型藥物過敏反應(yīng)和非速發(fā)型藥物過敏反應(yīng)，包括Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳa、Ⅳb、Ⅳc、Ⅳd等7個分型，以過敏性休克，血管性水腫，蕁麻疹，支氣管痙攣，胃腸道的不適（惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛），血細(xì)胞減少，血清病，血管炎，濕疹，斑丘疹，膿皰疹，急性泛發(fā)性發(fā)疹性膿皰病等為臨床癥狀[45]?？共《局兴幾⑸湟撼Ｒ姴涣挤磻?yīng)大部分為Ⅰ型，其中過敏性休克是其乃至中藥注射劑整體在臨床使用過程中不良反應(yīng)危害最大的。

曾有分析報道表明在4023例使用喜炎平注射液的患者，僅有6例發(fā)生惡心、嘔吐癥狀，發(fā)生率為0.15%[46]，何潔等[47]基于中國醫(yī)院藥物警戒系統(tǒng)選取16～21年來276例中藥注射劑，其中痰熱清、醒腦靜、參麥、喜炎平、血必凈、參附注射液產(chǎn)生ADR的發(fā)生率構(gòu)成比分別為5.80%、1.81%、9.06%、3.62%、1.45%和2.54%，用藥后在0.5 h內(nèi)ADR發(fā)生率高達(dá)40.58%。王永靜等[48]通過總樣本量3917例的案例Meta分析，表明熱毒寧注射液不良反應(yīng)發(fā)生率均顯著低于利巴韋林對照組；與炎琥寧、痰熱清相比有較好的臨床療效，但安全性方面沒有顯著的差別優(yōu)勢。張霞等[49]選取2018到2020年的注射痰熱清注射液導(dǎo)致不良反應(yīng)的78例患者，分析其不良反應(yīng)的發(fā)生時間和臨床表現(xiàn)，結(jié)果表明發(fā)生率最高的為占比50%的皮膚與附件損傷，發(fā)現(xiàn)在用藥期間對患者的身體狀況進(jìn)行仔細(xì)觀察，能減少多種不良反應(yīng)發(fā)生的可能性，從而進(jìn)一步提高用藥安全性。鄧晨輝等[50]通過分析2017到2021年市醫(yī)療機構(gòu)上報的參麥注射液不良反應(yīng)報告，得到醫(yī)生在臨床用藥時，需要了解患者既往，根據(jù)患者年齡，給予合適的劑量，控制給藥滴速，同時密切關(guān)注患者的臨床表現(xiàn)，謹(jǐn)慎用藥，確保臨床用藥安全有效的結(jié)論。

2022年中藥不良反應(yīng)/事件報告按給藥途徑計，注射給藥占比僅為24.8%見圖1，根據(jù)國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測年度報告（2022年）可知，中藥不良反應(yīng)/事件報告數(shù)與2021年相比，從給藥途徑看，注射給藥途徑有所下降，同時根據(jù)近10年來國家藥監(jiān)局不良反應(yīng)監(jiān)測中心鮮有中藥注射劑不良反應(yīng)的相關(guān)報告，2022年的報告中未專門提及“中藥注射劑”，說明此前以最具危害性的急性過敏反應(yīng)事件等報道受到質(zhì)疑的中藥注射劑，其安全性已得到一定程度的控制。

3 中藥注射劑抗病毒的作用機制

目前中藥注射劑在病毒性疾病上的研究主要是臨床治療方面，針對抗病毒中藥注射液整體的作用機制評價較少，多限于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)基礎(chǔ)上中藥注射劑評判不同疾病的作用機制差異，如表5。通過注射液中涉及的單味藥材分子機制探究[52，56-58]，如用于病毒性疾病的中藥注射液在分子對接結(jié)果中表現(xiàn)出其化合物與MAPK1、AKT1、TP53等靶點結(jié)合能力強，對炎癥有著不錯的調(diào)控能力；其活性成分均具有良好的抗病毒效果及抗氧化、調(diào)節(jié)免疫功能、增強機體免疫，作用于多種免疫細(xì)胞，通過下調(diào)NF-κB、MAPK、AKT等通路相關(guān)蛋白，可有效抑制TNF-α、IL-1β、IL-6的釋放，有效抑制炎癥因子的釋放，同時能誘導(dǎo)病毒基因轉(zhuǎn)錄，抑制其感染；顏海燕等[59]采用CCK-8（cell counting kit-8）法檢測藥物細(xì)胞毒性，Western blot和CPE（cytopathic effect）方法檢測熱毒寧注射液對病毒蛋白、細(xì)胞病變和病毒毒力的影響評價其藥效， Western blot法檢測HO-1的蛋白水平、轉(zhuǎn)錄因子NF-E2相關(guān)因子核轉(zhuǎn)運、P38MAPK和ERK1/2磷酸化，實時熒光定量PCR檢測和雙熒光素酶報告基因檢測，結(jié)果表明其通過激活 MAPK/Nrf2/HO-1信號通路發(fā)揮抗流感病毒作用。

在針對新冠肺炎的抗病毒中藥注射液機制研究中發(fā)現(xiàn)，熱毒寧注射液的潛在機制可能與通過調(diào)節(jié)MAPKs、PKC和p65核因子NF-κB的表達(dá)來調(diào)節(jié)細(xì)胞因子水平和炎癥及其解熱活性有關(guān)[60]；喜炎平注射液是嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2型的潛在抑制劑[61]；血必凈注射液治療新型冠狀病毒引起的ARDS有56個靶點，其中AKT1、TNF、CASP3和STAT3是核心靶點，治療冠狀病毒引起的急性呼吸窘迫綜合征的主要分子機制包括PI3K-Akt、TNF、STAT3、NF-κB及細(xì)胞凋亡相關(guān)通路[62]。

馬麗娜等[63]通過建立細(xì)胞響應(yīng)譜法檢測不同批次中藥注射劑在溫濕度及光和熱等因素的變化，能夠全面反應(yīng)注射劑質(zhì)控過程的整體信息，該方法作為新的中藥注射劑不良反應(yīng)機制能夠直接關(guān)聯(lián)臨床不良反應(yīng)，作為質(zhì)控方法的有效補充。

網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)僅從分子、基因水平上去分析藥物成分作用于不同靶點、細(xì)胞和器官的行為，通過系統(tǒng)地預(yù)測和揭示藥物的作用及機理，從而評價藥物作用的有效性和安全性，但網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)中槲皮素類黃酮成分“萬能藥”的不合理現(xiàn)象仍值得辯證探究[64]，理論上抗病毒的作用機制除開上述可能還存在抑制病毒的復(fù)制、阻斷病毒與受體的結(jié)合、直接殺滅病毒、誘導(dǎo)活性氧的產(chǎn)生等，上述抗病毒中藥注射液的網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究的作用機制在細(xì)胞實驗驗證結(jié)果上有一定進(jìn)展，有望運用到抗病毒新藥研究中，抗病毒中藥注射液的潛在抗病毒作用機制研究仍值得重視。

4 討論

本文所提及的8種中藥注射液是臨床常用于病毒性疾病治療的注射液，在手足口病、病毒性肺炎、膿毒癥等病毒性疾病中均得到廣泛應(yīng)用。從古時候的天花病毒到近年來的新冠病毒，從季節(jié)性常見的流感病毒到罕見的埃博拉病毒，病毒性疾病一直影響著人類歷史，中藥注射劑通過中醫(yī)整體觀念、辨證論治的思路進(jìn)行治療，通過清熱藥、活血藥、補虛藥等進(jìn)行配伍，這一特色模式最大限度地發(fā)揮出中醫(yī)藥的優(yōu)勢，能很好地抑制急性病毒性疾病的發(fā)作[65]。中藥注射劑成分復(fù)雜，在病毒性疾病治療中涉及多成分、多靶標(biāo)、多途徑的分子機制，在相關(guān)活性成分研究中，山柰酚等酚類及其化合物的藥理作用研究頗多且較為全面，推測這在一定程度上導(dǎo)致了此類成分頻繁出現(xiàn)在抗病毒中藥注射液的網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)篩選結(jié)果中[64，66]，現(xiàn)代藥理學(xué)研究證明除此外黃芩、連翹等藥物中都含有的活性成分如黃酮類化合物可減少病毒復(fù)制，是中藥抗病毒最主要的活性成分之一，作為抗病毒中藥注射液的質(zhì)控成分有一定參考價值，同時抗病毒中藥注射液的質(zhì)控成分建議納入多糖以及生物堿類等活性成分進(jìn)行更加全面的質(zhì)量控制。

中藥注射劑具有中藥的功效和藥性特點，通過注射這一給藥途徑，藥物本身可以被人體快速、完全吸收且高于常規(guī)的血藥濃度，因此對于病毒性疾病患者可以發(fā)揮出更好的臨床療效。但是這一給藥途徑使藥物直接進(jìn)入血液，加上中藥成分的復(fù)雜性，若存在不合理的用藥劑量、給藥速度、藥物配伍甚至患者體質(zhì)不適配，都會造成不可避免的不良反應(yīng)，有些甚至是致命的毒副作用。推進(jìn)加強中藥注射劑的不良反應(yīng)產(chǎn)生的物質(zhì)基礎(chǔ)與機制研究，有助于更好地為臨床提供安全有效的藥物。

基于藥物的基本屬性，未來中藥注射劑的再評價研究應(yīng)集中在安全性、有效性、可控性及穩(wěn)定性研究等方面。2023年12月19日，國家藥監(jiān)局召開了已上市中藥注射液上市后研究和評價專家工作組成立會議，組建已上市中藥注射劑上市后研究和評價專家工作組，第一批專家工作組包括28名成員，組長為中國工程院院士張伯禮。再評價研究過程中將明確相關(guān)技術(shù)要求，指導(dǎo)藥品持有人完善產(chǎn)品安全性、有效性、持續(xù)穩(wěn)定性考察研究、全面毒理學(xué)研究和藥品上市后研究，淘汰落后品種，將是中藥注射劑近幾年來研究的主要工作。

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