摘要：目的 分析骨髓增生異常綜合征（MDS）患者的血脂水平，并探索與異常血脂相關(guān)的因素。方法 選取88例初診MDS患者為研究組，同期100例健康體檢者為對照組；檢測研究組治療前及對照組的空腹血脂水平，包括甘油三酯（TG）、總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、載脂蛋白A1（ApoA1）、載脂蛋白B（ApoB）。探討不同WHO-MDS分型、修訂的國際預(yù)后評分系統(tǒng)（IPSS-R）染色體核型、危險(xiǎn)度分層及TP53突變情況MDS患者血脂水平的差異；分析ApoA1水平與MDS患者臨床指標(biāo)相關(guān)性以及比較不同ApoA1水平組臨床指標(biāo)的差異。結(jié)果 研究組TC、HDL-C、LDL-C、ApoA1、ApoB水平低于對照組（P＜0.01）。不同分型組間TG、TC、HDL-C、LDL-C、ApoA1和ApoB水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；IPSS-R危險(xiǎn)度分層高危組ApoA1水平低于低危組（P＜0.05）；不同核型組間脂質(zhì)水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；TP53突變組的ApoA1水平低于非TP53突變組（P＜0.05）。相關(guān)性分析顯示ApoA1水平與患者體質(zhì)量指數(shù)（BMI）水平呈正相關(guān)，與患者年齡、骨髓原始細(xì)胞百分比、IPSS-R核型分組、IPSS-R危險(xiǎn)分組、TP53基因突變呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05）。低ApoA1組的BMI水平低于高ApoA1組，骨髓原始細(xì)胞百分比、TP53基因突變率高于高ApoA1組（P＜0.05）。結(jié)論 MDS患者血脂水平相比正常人明顯降低，其中ApoA1水平在MDS患者不同疾病狀態(tài)間存在差異，可能與TP53基因突變有關(guān)。

關(guān)鍵詞：骨髓增生異常綜合征；血脂異常；載脂蛋白A-Ⅰ；基因，p53；核型分析

中圖分類號：R551.3 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A DOI：10.11958/20231919

Analysis of dyslipidemia associated with myelodysplastic syndrome

SUN Yanwen， WANG Cong， CHEN Shiliang， ZHANG Ranran△

Department of Clinical Laboratory， the First Affiliated Hospital of Zhejiang Chinese Medical University

（Zhejiang Provincial Hospital of Chinese Medicine）， Hangzhou 310000， China

△Corresponding Author E-mail： 1065454627@qq.com

Abstract： Objective To analyze blood lipid levels in patients with myelodysplastic syndrome （MDS） and further explore the factors associated with abnormal blood lipids. Methods Eighty-eight newly diagnosed MDS patients were selected as the study group， and 100 healthy subjects were selected as the control group. Fasting blood lipid levels， triglyceride （TG）， total cholesterol （TC）， high density lipoprotein cholesterol （HDL-C）， low density lipoprotein cholesterol （LDL-C）， apolipoprotein A1 （ApoA1） and ApoB were detected before treatment in the study group and the control group. The differences of serum lipid levels in MDS patients with different WHO-MDS classification， modified International Prognostic Score System （IPSS-R） karyotype， risk stratification and TP53 mutation were investigated. The correlation between ApoA1 level and clinical indicators of MDS patients was analyzed， and" clinical indicators of different ApoA1 level groups were compared. Results The levels of TC， HDL-C， LDL-C， ApoA1 and ApoB were significantly lower in the study group" than those in the control group （P＜0.01）. There were no significant differences in TG， TC， HDL-C， LDL-C， ApoA1 and ApoB levels between different subgroups. The ApoA1 level was lower in the IPSS-R high-risk stratification group than that of the IPSS-R low-risk stratification group （P＜0.05）. There were no significant differences in lipid levels between the different karyotype groups. The level of ApoA1 was lower in the TP53 mutant group than that in the non-TP53 mutant group （P＜0.05）. Correlation analysis showed that ApoA1 level was positively correlated with body mass index （BMI， P＜0.05）， and negatively correlated with patient age， percentage of bone marrow original cells， IPSS-R karyotype grouping， IPSS-R risk grouping and TP53 gene mutation （P＜0.05）. The BMI level was lower in the low ApoA1 group than that of the high ApoA1 group （P＜0.05）. The percentage of bone marrow original cells and TP53 gene mutation rate of MDS patients were higher in the low ApoA1 group than those in the high ApoA1 group （P＜0.05）. Conclusion The plasma lipid level in MDS patients is significantly lower than that of healthy controls， and levels of ApoA1 varied significantly in different disease states， which may be associated with TP53 gene mutation.

Key words： myelodysplastic syndromes; dyslipidemias; apolipoprotein A-Ⅰ; genes， p53; karyotyping

骨髓增生異常綜合征（myelodysplastic syndromes，MDS）是一種克隆性造血干細(xì)胞惡性腫瘤，臨床表現(xiàn)為無效造血及不同程度向急性髓系白血病轉(zhuǎn)化的傾向，多見于老年患者［1-2］。脂質(zhì)代謝異常與腫瘤的發(fā)生及發(fā)展密切相關(guān)［3］。腫瘤抑制（tumor suppressor，TP）53基因是一種腫瘤抑制基因，其主要作用是在細(xì)胞暴露于基因毒性刺激后誘導(dǎo)DNA修復(fù)機(jī)制，以及在發(fā)生不可修復(fù)的損傷時誘導(dǎo)細(xì)胞的凋亡途徑［3］。近年來，相關(guān)研究也報(bào)道了TP53基因在脂質(zhì)代謝中的重要性［4］，但其是否參與調(diào)控MDS的脂質(zhì)代謝途徑仍有待探究。研究發(fā)現(xiàn)，MDS患者相比健康人存在明顯的脂質(zhì)水平異常［5］，表現(xiàn)為脂質(zhì)水平的降低，可能與脂質(zhì)代謝相關(guān)基因表達(dá)有關(guān)［6］。目前有關(guān)MDS患者脂質(zhì)異常相關(guān)因素的研究較少。本研究通過比較MDS患者與健康對照之間的血脂水平，并從MDS患者不同分型、危險(xiǎn)度、細(xì)胞遺傳學(xué)的角度分析血脂水平差異性，探索血脂異常的相關(guān)因素，以期為MDS早期干預(yù)和治療提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2020年1月—2022年12月在浙江省中醫(yī)院就診的88例初診MDS患者為研究組，其中男55例，女33例，年齡20～89歲，平均（60.27±13.84）歲，包括4例初診時確診為急性髓系白血?。╝cute myeloid leukemia，AML；MDS轉(zhuǎn)化）的患者，31例合并心血管疾病。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合2016年WHO MDS新分型診斷標(biāo)準(zhǔn)［7］。（2）臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）在外院已化療或采用免疫抑制劑治療。（2）伴有其他類型惡性疾病。（3）其他疾病服用影響脂質(zhì)代謝藥物。將研究組按照2016年WHO-MDS分型標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分型：MDS伴單系發(fā)育異常5例、MDS-多系發(fā)育異常23例、MDS伴有環(huán)狀鐵粒幼紅細(xì)胞4例、MDS伴原始細(xì)胞過多1者22例、MDS伴原始細(xì)胞過多2者18例、MSD未分類12例及初診MDS轉(zhuǎn)化AML組4例。其中87例MDS患者進(jìn)行了染色體核型檢查，按照修訂的國際預(yù)后評分系統(tǒng)（Revised International Prognostic Scoring System，IPSS-R）將患者染色體核型分為良好組（57例）、中等組（4例）、差組（11例）和極差組（15例）；危險(xiǎn)度分層依據(jù)IPSS-R系統(tǒng)分為低危組（極低風(fēng)險(xiǎn)+低風(fēng)險(xiǎn)，21例）、中危組（中風(fēng)險(xiǎn)，29例）、高危組（高風(fēng)險(xiǎn)+極高風(fēng)險(xiǎn)，37例）。60例MDS患者進(jìn)行了TP53基因檢測，按其是否存在TP53基因突變分為TP53突變組（24例）和非TP53突變組（36例）。另選取同期體檢中心100例健康者作為對照組，其中男58例，女42例，年齡24～86歲，平均（59.45±14.08）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡大于18歲；無血液系統(tǒng)疾病及其他類型惡性疾??；無血脂代謝異常疾病及其他疾病服用影響脂質(zhì)代謝藥物。本研究通過浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院倫理委員會審批（2022-KL-145-01）。

1.2 指標(biāo)檢測

1.2.1 生化及血常規(guī)檢測 研究組實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)均在治療前進(jìn)行檢測。采集研究對象空腹血清，在本院檢驗(yàn)科使用cobas8000全自動生化分析儀進(jìn)行生化指標(biāo)檢測，包括甘油三酯（TG）、總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、載脂蛋白A1（ApoA1）、載脂蛋白B（ApoB）、鐵蛋白及乳酸脫氫酶（LDH）。使用DxH800貝克曼-庫爾特全自動血液分析儀進(jìn)行血常規(guī)指標(biāo)檢測，包括白細(xì)胞總數(shù)、中性粒細(xì)胞總數(shù)、血紅蛋白、血小板。

1.2.2 外周血及骨髓形態(tài)學(xué)檢查 骨髓及外周血涂片檢查均在治療前進(jìn)行檢測。取左髂后上棘為骨髓穿刺點(diǎn)，局麻后使用無菌骨髓穿刺針抽取髓液，涂片5張送檢。抽取靜脈血于EDTA抗凝管中，制作外周血涂片。外周血形態(tài)學(xué)和骨髓形態(tài)學(xué)檢查均采用涂片瑞士吉姆薩染色，顯微鏡觀察和計(jì)數(shù)外周血幼稚細(xì)胞百分比（%）及骨髓原始細(xì)胞百分比（%）。

1.2.3 核型分析及基因突變檢測 染色體核型及基因突變檢測均在治療前進(jìn)行。骨髓穿刺抽取髓液，收集骨髓細(xì)胞，在添加20%新生牛血清的RPMI-1640培養(yǎng)基中培養(yǎng)24 h。骨髓細(xì)胞經(jīng)培養(yǎng)后行染色體核型分析，正常核型至少分析20個中期，異常核型至少10個中期?；蛲蛔儥z測采用二代測序法，排除等位基因頻率lt;1%的變異。核型分析和基因突變檢測由杭州艾迪康檢驗(yàn)中心檢測。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 25.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用[x]±s表示，組間比較采用t檢驗(yàn)或單因素方差分析，相關(guān)性分析采用Pearson法；非正態(tài)分布的計(jì)量資料采用M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-Whitney U或Kruskal Wallis檢驗(yàn)，組間多重比較采用獨(dú)立樣本Kruskal-Wallis檢驗(yàn)，相關(guān)性分析采用Spearman法；分類變量采用例或例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 研究組與對照組人口學(xué)特征和血脂水平比 較 2組年齡、性別構(gòu)成、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、TG水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，研究組TC、HDL-C、LDL-C、ApoA1、ApoB水平低于對照組（P＜0.01），見表1。

2.2 患者不同疾病狀態(tài)下血脂水平比較 見表2。不同MDS分型組間患者TG、TC、HDL-C、LDL-C、ApoA1和ApoB水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；IPSS-R高危組ApoA1水平低于低危組（P＜0.05），而TG、TC、HDL-C、LDL-C和ApoB水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；不同IPSS-R核型組間患者脂質(zhì)水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；TP53突變組的ApoA1水平低于非TP53突變組（P＜0.05）。

2.3 ApoA1水平與MDS患者臨床指標(biāo)相關(guān)性分析 所有MDS患者的平均病程：6（1，24）個月；骨髓原始細(xì)胞百分比（%）：3.00（0，9.50）；白細(xì)胞總數(shù) （×109/L）：2.55（1.23，3.93）；中性粒細(xì)胞總數(shù)（×109/L）：0.90（0.43，2.30）；外周血幼稚細(xì)胞百分比（%）：0（0，2）；血紅蛋白（g/L）：73.44±23.87；血小板（×109/L）：32.00（17.75，78.75）；鐵蛋白（μg/L）：801.80（454.20，1 916.90）；乳酸脫氫酶（U/L）：203.00（153.50，270.00）。ApoA1水平與患者BMI水平呈正相關(guān)（P＜0.05），與患者年齡、骨髓原始細(xì)胞百分比、IPSS-R核型、IPSS-R危險(xiǎn)度、TP53基因突變呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05），見表3。

2.4 不同ApoA1水平間臨床指標(biāo)比較 按照中位數(shù)將MDS患者分為低ApoA1組（＜1.10 mmol/L，44例）和高ApoA1組（≥1.10 mmol/L，44例），結(jié)果顯示，低ApoA1組的BMI水平低于高ApoA1組，骨髓原始細(xì)胞百分比、TP53基因突變率高于高ApoA1組患者（P＜0.05）；2組間年齡、性別、IPSS-R核型及IPSS-R危險(xiǎn)度差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表4。

3 討論

近年來隨著對血脂水平的深入研究，發(fā)現(xiàn)在多種惡性腫瘤患者中都存在著典型的脂質(zhì)水平的異常，包括頭頸癌、食管癌、前列腺癌等，這可能與腫瘤細(xì)胞代謝和增殖有關(guān)［8-9］。除實(shí)體腫瘤外，在血液系統(tǒng)惡性腫瘤的研究中也發(fā)現(xiàn)了脂質(zhì)水平的異常。Stuani等［10］發(fā)現(xiàn)在AML患者異檸檬酸脫氫酶基因突變細(xì)胞中存在脂質(zhì)代謝失調(diào)，尤其是磷脂酰肌醇、鞘脂類、游離膽固醇和單不飽和脂肪酸的增加。近年來，關(guān)于MDS的脂質(zhì)水平研究也逐漸得到關(guān)注［11］。Allampallam等［12］發(fā)現(xiàn)MDS患者相比正常人血清TC、低密度脂蛋白和高密度脂蛋白明顯降低。Ellis等［6］也報(bào)道了MDS患者的TC和低密度脂蛋白相較正常人明顯降低，且脂質(zhì)降低與3-羥基-3-甲基戊二酰-CoA還原酶和低密度脂蛋白受體的基因表達(dá)存在關(guān)聯(lián)。本研究除對MDS患者的TC、TG和脂蛋白水平進(jìn)行分析外，還加入了ApoA1、ApoB水平的分析，且從MDS不同分型、IPSS-R危險(xiǎn)度、細(xì)胞遺傳學(xué)等臨床特征進(jìn)行了多方面分析。

本研究發(fā)現(xiàn)MDS患者的TC、HDL-C、LDL-C以及ApoA1、ApoB水平均明顯低于對照組，血脂水平在MDS不同分型患者間差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。IPSS-R國際預(yù)后評分系統(tǒng)根據(jù)MDS患者核型異常、骨髓原始細(xì)胞數(shù)量、血紅蛋白、血小板及中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)劃分不同危險(xiǎn)度分組來預(yù)測疾病進(jìn)展及評估預(yù)后，制定不同強(qiáng)度的治療方案［13］。本研究結(jié)果顯示，高危組MDS患者ApoA1水平低于低危組，提示ApoA1作為脂質(zhì)代謝途徑中重要成分，可能與MDS的不良預(yù)后和疾病進(jìn)展有關(guān)。進(jìn)一步探究MDS患者的哪些臨床指標(biāo)可能與ApoA1水平變化存在關(guān)聯(lián)，筆者將與MDS疾病嚴(yán)重程度、進(jìn)展和預(yù)后相關(guān)的臨床因素與患者的ApoA1水平進(jìn)行了相關(guān)性分析，結(jié)果顯示ApoA1水平與MDS患者年齡、骨髓原始細(xì)胞百分比、IPSS-R核型分組、IPSS-R危險(xiǎn)度、TP53基因突變呈負(fù)相關(guān)，提示年齡越大、骨髓原始細(xì)胞越多、核型越復(fù)雜、危險(xiǎn)度越高以及存在TP53基因突變，則ApoA1水平可能越低。但在IPSS-R核型分組之間ApoA1水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。由于相關(guān)性分析只能說明變量之間的關(guān)系是否存在，但無法證明改變一個變量會導(dǎo)致另一變量發(fā)生變化，即不能證明因果關(guān)系。筆者將與ApoA1有相關(guān)性的臨床指標(biāo)在低ApoA1組與高ApoA1組之間進(jìn)行比較，結(jié)果顯示患者的BMI水平、骨髓原始細(xì)胞百分比和TP53突變在低ApoA1組與高ApoA1組之間存在顯著差異。低ApoA1組的患者的BMI水平顯著低于高ApoA1組，ApoA1作為脂質(zhì)代謝途經(jīng)中的關(guān)鍵因子，在脂質(zhì)儲存、轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝中都起著重要的生理作用［14］。MDS患者BMI水平的降低可能與ApoA1水平降低引起的脂質(zhì)調(diào)節(jié)障礙有關(guān)，但具體的機(jī)制仍需實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。低ApoA1組的MDS患者的骨髓原始細(xì)胞百分比顯著高于高ApoA1組，高比例的骨髓原始細(xì)胞增生會導(dǎo)致正常造血功能受到抑制，且轉(zhuǎn)化為AML的風(fēng)險(xiǎn)也會增高。Shafat等［15］在對AML患者的研究中發(fā)現(xiàn)來自腫瘤微環(huán)境的骨髓脂肪細(xì)胞支持AML原始細(xì)胞的存活和增殖，AML骨髓原始細(xì)胞可以改變脂肪細(xì)胞的代謝過程，誘導(dǎo)激素敏感脂肪酶的磷酸化，激活脂肪分解，從而使脂肪酸從脂肪細(xì)胞轉(zhuǎn)移到AML原始細(xì)胞。本研究顯示低ApoA1組骨髓原始細(xì)胞百分比較高，提示血液系統(tǒng)腫瘤中原始細(xì)胞增多可能會影響脂質(zhì)代謝。TP53基因或其調(diào)節(jié)因子在較多的人類癌癥中發(fā)生遺傳性改變［16］。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，TP53參與脂質(zhì)代謝基因apoB及apobec1的調(diào)節(jié)，影響脂質(zhì)代謝途徑［6，17］。但目前仍缺乏有關(guān)于TP53參與ApoA1代謝調(diào)節(jié)的研究。本研究發(fā)現(xiàn)低ApoA1組MDS患者TP53基因的突變率明顯高于高ApoA1組，提示TP53基因可能參與MDS患者的ApoA1脂質(zhì)代謝，具體研究機(jī)制和代謝通路還需進(jìn)一步探索。

在MDS的診治中，預(yù)后評估系統(tǒng)起到非常重要的作用。TP53基因突變在MDS中的發(fā)生率為8%～12%，且已證實(shí)與不良預(yù)后和疾病進(jìn)展有關(guān)［18-19］。有研究報(bào)道ApoA1水平降低是胃癌患者眼轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［20］。ApoA1水平升高是胃腸道癌癥死亡率降低的獨(dú)立預(yù)測因子［21］。Yun等［22］認(rèn)為ApoA是慢性淋巴細(xì)胞白血病總生存期和無進(jìn)展生存期的預(yù)后生物標(biāo)志物。但關(guān)于ApoA1水平與MDS患者的疾病風(fēng)險(xiǎn)和預(yù)后評估的關(guān)系目前仍缺乏報(bào)道。筆者后期考慮將ApoA1水平納入預(yù)后評估的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可能為MDS的預(yù)后評估提供一個新思路。本次研究樣本量有限，后期應(yīng)加大樣本量進(jìn)行分析。

綜上所述，MDS患者血脂水平相比于健康者明顯降低，且高危組MDS患者ApoA1水平低于低危組。TP53基因突變的MDS患者ApoA1水平較低，提示TP53可能參與MDS的ApoA1脂質(zhì)代謝通路，影響患者的ApoA1水平。

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（2023-12-09收稿 2024-01-11修回）

（本文編輯 李志蕓）