摘要：目的 總結(jié)我院兒童鼠傷寒沙門菌腸炎細(xì)菌的耐藥性變遷并對其治療進(jìn)行分析。方法 納入兒科就診的鼠傷寒沙門菌腸炎患兒186例。分析兒童常用抗生素對鼠傷寒沙門菌的耐藥情況，分析多重耐藥菌年度及治療前后變化情況。根據(jù)初始治療抗生素及第一次藥敏試驗(yàn)情況分為初始敏感組121例和初始不敏感組65例，比較2組患兒住院時間及糞便培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰時間。結(jié)果 186例患兒分離出的鼠傷寒沙門菌對兒科常用的頭孢類抗生素耐藥率呈總體上升趨勢，其中三代頭孢菌素中的頭孢曲松（43.6%）及頭孢噻肟（35.5%）的耐藥率較高。2017年—2019年多重耐藥菌比例呈逐步上升趨勢，而2020年—2023年比例較前有所回落。與治療前比較，治療10 d頭孢哌酮舒巴坦、頭孢噻肟及多重耐藥菌的耐藥率升高（P＜0.016），但治療1周上述3類藥耐藥變化差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。初始敏感組較初始不敏感組住院時間、糞便培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰時間均縮短（P＜0.05）。結(jié)論 兒童鼠傷寒沙門菌腸炎細(xì)菌耐藥問題嚴(yán)峻，敏感抗生素的初始經(jīng)驗(yàn)性治療與合理的抗感染治療有助于降低細(xì)菌耐藥率及縮短住院時間。

關(guān)鍵詞：鼠傷寒沙門菌；抗藥性，細(xì)菌；腸炎；兒童

中圖分類號：R725.7 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A DOI：10.11958/20240805

Analysis of changes in bacterial drug resistance and treatment of Salmonella typhimurium enteritis in children

ZHOU Jiewen1， MA Bingnan1， OU Jingyi2

1 Department of Pediatrics， 2 Department of Laboratory， Guangzhou Eighth People's Hospital，

Guangzhou Medical University， Guangzhou 510080， China

Abstract： Objective To summarize changes in antibiotic resistance of Salmonella typhimurium enteritis in children in our hospital and analyze its treatment. Methods A total of 186 children with Salmonella typhimurium enteritis in the pediatrics department of our hospital were selected. The drug resistance of common antibiotics against Salmonella typhimurium for children was analyzed， and the annual and pre-/post-treatment changes of multi-drug resistant bacteria were also analyzed. Based on the initial treatment of antibiotics and the first drug sensitivity test results， patients were divided into the initial sensitive group （121 cases） and the initial insensitive group （65 cases）. The hospital stay and fecal culture negative conversion time were compared between the two groups of children. Results Among the Salmonella typhimurium isolated from 186 children， the resistance rate of Salmonella typhimurium to commonly used cephalosporin antibiotics in pediatrics demonstrated an overall upward tendency. Among them， the resistance rates of ceftriaxone （43.6%） and cefotaxime （35.5%） were relatively high. From 2017 to 2019， the proportion of multi-drug resistant bacteria presented a gradual upward trend， while from 2020 to 2023， the proportion declined. The incidence of multi-drug resistant bacteria exhibited an increasing trend after treatment （P＜0.05）. After 1 week of treatment， there were no significant differences in the above three types of drug resistance changes. The hospital stay and the time for fecal culture to turn negative were both shorter in the initial sensitive group than those in the initial insensitive group （P＜0.05）. Conclusion The problem of bacterial resistance in Salmonella typhimurium enteritis in children is severe. Initial empirical treatment with sensitive antibiotics and a reasonable course of anti-infective treatment can help reduce the bacterial drug resistance rate and shorten the hospital stay.

Key words： salmonella typhimurium; drug resistance， bacterial; enteritis; child

非傷寒沙門菌（NTS）是導(dǎo)致成人及兒童感染性腹瀉的重要致病菌［1］。鼠傷寒沙門菌和腸炎沙門菌為全球常見的NTS，其中鼠傷寒沙門菌感染率近年來逐漸增加［2］。鼠傷寒沙門菌也是近年來廣州市流行的兒童感染NTS優(yōu)勢菌種之一［3］。廣州市婦女兒童醫(yī)療中心對1 338株沙門菌進(jìn)行的回顧性研究顯示，鼠傷寒沙門菌（78.7%）為主要類型，年齡分布以3歲以下嬰幼兒為主［4］。目前，臨床尚無針對該種病原體的有效疫苗，加之腸炎發(fā)病者多以免疫功能尚未健全的嬰幼兒為主，導(dǎo)致抗生素在兒童鼠傷寒沙門菌腸炎的治療中被廣泛應(yīng)用。不可避免的是，耐藥甚至是多重耐藥的鼠傷寒沙門菌比例逐漸增加，從嬰幼兒分離出的鼠傷寒沙門菌株的耐藥形勢非常嚴(yán)峻［5］，已有研究分離出耐亞胺培南的鼠傷寒沙門菌菌株［6］。另外，兒童臨床用藥禁忌較多，可供選用的抗感染藥物本就有限，耐藥菌的增多給患兒臨床治療帶來巨大挑戰(zhàn)。本文對廣州醫(yī)科大學(xué)附屬市八醫(yī)院兒科近年來收治的鼠傷寒沙門菌腸炎患兒的耐藥性變遷及治療效果進(jìn)行總結(jié)，以期為相關(guān)研究提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2017年1月—2023年12月于我院兒科就診的鼠傷寒沙門菌腸炎患兒186例，包括男99例，女87例，2月齡～4歲，均于糞便培養(yǎng)檢出鼠傷寒沙門菌。全部病例（2020年之前的樣本經(jīng)重新復(fù)核）均符合《兒童急性感染性腹瀉病診療規(guī)范（2020年版）》［7］中腸炎診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：糞便培養(yǎng)無藥敏結(jié)果；自動出院者；門診資料缺失；合并其他病原菌感染；確診其他疾病，鼠傷寒沙門菌腸炎非第一診斷。

1.2 樣本采集 于患兒確診鼠傷寒沙門菌腸炎后開始抗感染治療前留取首份糞便標(biāo)本送檢培養(yǎng)，另于治療后7 d、10 d分別留取糞便標(biāo)本送檢培養(yǎng)；標(biāo)本采集、運(yùn)送均按照《全國臨床檢驗(yàn)操作規(guī)程》第4版執(zhí)行。

1.3 檢驗(yàn)方法 培養(yǎng)基采用迪景SS（沙門志賀菌選擇性培養(yǎng)基）瓊脂平板，包括梅里埃蛋白質(zhì)譜基質(zhì)液、打孔板、天潤沙門菌血清分型試劑。所分離病原菌采用VITEK MS（梅里埃全自動快速微生物質(zhì)譜檢測系統(tǒng)）質(zhì)譜儀進(jìn)行沙門菌屬鑒定，寧波天潤血清分型試劑進(jìn)行菌種分型。藥敏結(jié)果參照美國臨床和實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)協(xié)會（CLSI）M100文件第33版藥敏標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行判定。

1.4 分析指標(biāo) （1）分析2017—2023年兒童常用抗生素對鼠傷寒沙門菌的耐藥情況。（2）分析多重耐藥菌（MDR）年度及治療前后變化情況。MDR是指對臨床使用的3類或3類以上抗菌藥物同時耐藥的菌種。（3）根據(jù)初始治療抗生素及第一次藥敏試驗(yàn)結(jié)果分為初始敏感組121例和初始不敏感組65例，比較2組患兒住院時間及糞便培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰時間。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 21.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析。數(shù)據(jù)的整理及制圖使用Excel 2021。計(jì)數(shù)資料以例或例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以[[x] ±s]表示，組間比較采用2組獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 鼠傷寒沙門菌耐藥性變遷 2017—2023年，三代頭孢菌素中的頭孢曲松（43.5%）及頭孢噻肟（35.5%）的耐藥率較高，鼠傷寒沙門菌對兒科常用的頭孢類抗生素耐藥率總體呈上升趨勢；磺胺類藥物復(fù)方新諾明耐藥率高達(dá)41.9%；青霉素類抗生素中，哌拉西林他唑巴坦與阿莫西林克拉維酸鉀的耐藥率為20%左右；左氧氟沙星耐藥率為12.4%；碳青霉烯類抗生素對鼠傷寒沙門菌則具有100%的敏感度，暫未發(fā)現(xiàn)耐藥病例。見表1。

2.2 多重耐藥菌的年度變化 2017—2019年多重耐藥菌比例呈逐步上升趨勢，2020—2023年多重耐藥菌比例較前有所回落，見圖1。

2.3 2017—2023年治療前后耐藥菌變化情況 與治療前比較，治療10 d頭孢哌酮舒巴坦、頭孢噻肟及多重耐藥菌的耐藥率升高（P＜0.05），但治療1周上述3類藥耐藥變化差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表2。

2.4 初始治療敏感組和不敏感組轉(zhuǎn)陰時間及住院時間比較 初始敏感組較初始不敏感組住院時間、糞便培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰時間均縮短（P＜0.05），見表3。

3 討論

近年來，生活水平和衛(wèi)生條件的改善使傷寒沙門菌和副傷寒沙門菌的感染保持在較低水平，但侵襲性非傷寒沙門菌的檢出率呈逐漸升高趨勢［2］。趙展等［8］從2012—2014年在天津市教學(xué)醫(yī)院就診的急性腹瀉患者中分離出帶有沙門菌毒力島毒力與調(diào)節(jié)基因的布倫登盧普沙門菌8株，該菌對喹諾酮有抗藥性。研究顯示，鼠傷寒沙門菌感染發(fā)病率居各種NTS中的首位，是引起嬰幼兒感染性腹瀉的主要致病菌［9］。鼠傷寒沙門菌是國際上主要的NTS流行類型，也是近年來我國流行的NTS菌種，其耐藥率較高［10］。鼠傷寒沙門菌的多重耐藥是對現(xiàn)代醫(yī)療的極大挑戰(zhàn)［11］。鼠傷寒沙門菌感染患兒中，免疫功能未發(fā)育完善的嬰幼兒居多，其發(fā)生全身侵襲性感染的風(fēng)險較高，《諸福棠實(shí)用兒科學(xué)》［12］及《兒童急性感染性腹瀉病診療規(guī)范（2020年版）》［7］均推薦對鼠傷寒沙門菌患兒進(jìn)行積極抗感染治療。合理的抗感染治療不僅可較快緩解患兒的臨床癥狀、縮短病程，還可以減少細(xì)菌耐藥的發(fā)生。本研究對2017—2023年鼠傷寒沙門菌腸炎患兒糞便培養(yǎng)藥敏試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，兒科常用的頭孢類抗生素耐藥率總體呈上升趨勢，三代頭孢菌素中，頭孢曲松及頭孢噻肟具有較高的耐藥率，因此筆者建議適當(dāng)增加頭孢哌酮舒巴坦及頭孢他啶的使用，以保持頭孢菌素對鼠傷寒沙門菌人群敏感性。青霉素類哌拉西林他唑巴坦耐藥率較低，可作為對三代頭孢抗菌素耐藥的替代選擇。這與張睿等［13］研究結(jié)果相近。碳青霉烯類抗生素對鼠傷寒沙門菌仍有較高的敏感性，本研究中未發(fā)現(xiàn)碳青霉烯類抗生素耐藥株。此外，本研究中喹諾酮類抗生素左氧氟沙星耐藥率為12.4%，但由于其有中樞神經(jīng)和關(guān)節(jié)毒性作用，在兒科的應(yīng)用受到限制。

多重耐藥問題一直困擾臨床。本研究結(jié)果顯示，2017—2019年多重耐藥菌的比例逐步上升，2020—2023年多重耐藥菌比例較前明顯回落，考慮與新冠肺炎疫情隔離封控有關(guān)，疫情期間嚴(yán)格的防護(hù)措施阻斷了病原菌的傳播，鼠傷寒沙門菌腸炎及其他感染性疾病的患兒都呈現(xiàn)減少，抗生素的使用也隨之減少，提示臨床醫(yī)生應(yīng)嚴(yán)格把握抗生素的應(yīng)用指征，減少非必要及不合理的抗生素應(yīng)用，這將有助于減少多重耐藥菌的發(fā)生。本研究中大部分鼠傷寒沙門菌對兒科臨床常用的抗菌藥物出現(xiàn)了不同程度的耐藥性，多重耐藥菌檢出率（41.94%）高于杭州市兒童醫(yī)院（5.77%）［14］，低于西安市兒童醫(yī)院（52.4%）［15］。2011—2019年浙江省單相變異的鼠傷寒沙門菌多重耐藥率甚至達(dá)到90.57%［11］。盡管多重耐藥菌檢出率各地有所差異，但多重耐藥鼠傷寒沙門菌的檢出已成臨床普遍現(xiàn)象。研究認(rèn)為，多重耐藥菌的出現(xiàn)一方面歸因于病原菌的自發(fā)偶發(fā)性耐藥突變，但更重要的原因在于抗生素濫用產(chǎn)生的高選擇壓和耐藥基因的水平傳遞［16］。目前，抗菌藥物使用次數(shù)及劑量增加而導(dǎo)致的病原菌耐藥性增強(qiáng)是沙門菌治療中的主要問題［17］。因此，合理使用抗生素刻不容緩。另外，本研究顯示，鼠傷寒沙門菌腸炎患兒初始治療選擇敏感抗生素可使糞便培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰時間和住院時間縮短，筆者認(rèn)為不合理的經(jīng)驗(yàn)性治療會引起抗生素治療時間的延長，誘導(dǎo)細(xì)菌耐藥，因而經(jīng)驗(yàn)性治療抗生素的選擇十分重要，應(yīng)根據(jù)當(dāng)?shù)丶?xì)菌耐藥情況合理選用抗生素治療。同時，鼠傷寒沙門菌耐藥問題日趨嚴(yán)峻，有必要持續(xù)對其進(jìn)行耐藥性監(jiān)測。

綜上所述，兒童鼠傷寒沙門菌腸炎細(xì)菌耐藥問題嚴(yán)峻，敏感抗生素的初始經(jīng)驗(yàn)性治療與合理的抗感染治療有助于降低細(xì)菌耐藥率及縮短住院時間，需對鼠傷寒沙門菌進(jìn)行持續(xù)的耐藥性監(jiān)測，以提高臨床治療決策的準(zhǔn)確性。由于本研究僅在本院單中心開展，研究結(jié)論有一定的局限性，后續(xù)計(jì)劃開展更大范圍人群的多中心研究，以提高研究結(jié)論的臨床指導(dǎo)意義。

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（2024-04-23收稿 2024-08-17修回）

（本文編輯 陸榮展）