摘要" 慢性腦缺血是一種常見的神經(jīng)退行性疾病，其損傷機(jī)制復(fù)雜，隨著人口老齡化的加劇及年輕人生活方式的改變，該病發(fā)病率逐年增長并趨于年輕化。查閱近年來中西醫(yī)研究相關(guān)文獻(xiàn)，綜述慢性腦缺血損傷機(jī)制、部分治療靶點(diǎn)及中西醫(yī)治療的研究進(jìn)展，以期為慢性腦缺血的診斷及治療提供參考。

關(guān)鍵詞" 慢性腦缺血；損傷機(jī)制；中西醫(yī)治療；綜述

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.22.014

慢性腦缺血是由各種原因?qū)е麓竽X血流量長期處于25～45 mL/（100 g·min）的病理狀態(tài)，引發(fā)的慢性腦功能障礙綜合征［1］。相關(guān)研究顯示，80歲以上的老年人均有不同程度的慢性腦缺血癥狀，65歲以上的人群中有66.67%存在腦灌注不足，50～65歲人群仍有50%的發(fā)病率［2］。因此，對本病的及時(shí)診斷及干預(yù)在預(yù)防認(rèn)知障礙和減緩腦組織損傷過程中具有重要的臨床意義。查閱近年來中西醫(yī)研究相關(guān)文獻(xiàn)，綜述慢性腦缺血損傷機(jī)制、部分治療靶點(diǎn)及中西醫(yī)治療的研究進(jìn)展，以期為慢性腦缺血的診斷及治療提供參考。

1" 慢性腦缺血的損傷機(jī)制

1.1" 神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的改變

慢性腦缺血導(dǎo)致少突膠質(zhì)細(xì)胞（oligodendrocyte，OLG）凋亡、星形膠質(zhì)細(xì)胞過度增生及小膠質(zhì)細(xì)胞（microglia，MG）活化，進(jìn)而造成腦白質(zhì)損傷［3］。Cao等［4］研究表明，星形膠質(zhì)細(xì)胞中CXC基序趨化因子5（CXCL5）過表達(dá)加重了白質(zhì)損傷和認(rèn)知能力下降，阻礙了MG吞噬髓鞘碎片，繼而加重?fù)p傷。在慢性腦缺血的情況下，OLG趨于凋亡，從而損害白質(zhì)［5］。Chida等［6］觀察到慢性腦缺血大鼠出現(xiàn)OLG、髓鞘減少及脫髓鞘，并存在認(rèn)知功能障礙，表明在慢性腦缺血中OLG的凋亡導(dǎo)致髓鞘減少并發(fā)生脫髓鞘，進(jìn)而加重白質(zhì)損傷。MG是神經(jīng)炎癥反應(yīng)的重要介質(zhì)，可誘導(dǎo)廣泛的細(xì)胞反應(yīng)，當(dāng)其過度活化時(shí)釋放多種有毒因子，促進(jìn)炎性介質(zhì)表達(dá)，加重炎癥反應(yīng)的發(fā)生，推動(dòng)OLG的死亡，最終導(dǎo)致脫髓鞘與白質(zhì)受損。Yuan等［7］研究發(fā)現(xiàn)，慢性腦缺血大鼠相較對照組平均逃逸潛伏期延長、MG活化及白質(zhì)更為稀疏，證實(shí)了慢性腦缺血誘導(dǎo)的

基金項(xiàng)目" 國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目（No.81973618）

作者單位" 1.河南中醫(yī)藥大學(xué)（鄭州" 450000）；2.河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院（鄭州" 450000）

通訊作者" 武繼濤，E-mail：wujitao1345@126.com

引用信息" 張良，王慧影，付海鑫，等.慢性腦缺血損傷機(jī)制及中西醫(yī)治療的研究進(jìn)展［J］.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2024，22（22）：4139-4143.

MG活化對白質(zhì)造成損傷。

1.2" 神經(jīng)元的凋亡

Hei等［8］在不同時(shí)間進(jìn)行神經(jīng)元細(xì)胞核免疫染色，觀察Caspase-3活性及大鼠神經(jīng)元凋亡水平，發(fā)現(xiàn)其存在認(rèn)知功能障礙及神經(jīng)元凋亡。Liu等［9］研究闡明了部分慢性腦缺血引起神經(jīng)元凋亡的機(jī)制，發(fā)現(xiàn)缺血模型腦組織中Caspase-3等神經(jīng)元凋亡標(biāo)志物的活性增加和細(xì)胞核DNA的斷裂，表明了慢性腦缺血存在神經(jīng)元凋亡，且小核仁RNA宿主基因8（SNHG8）、同源框A13（HOXA13）和序列相似家族3（FAM3A）表達(dá)上調(diào)，miR-384表達(dá)下調(diào)，這些變化可能在神經(jīng)元的凋亡中發(fā)揮著重要作用。

1.3" 氧化應(yīng)激反應(yīng)

與其他組織相比，腦組織代謝率高，更易受到氧化損傷。慢性腦缺血氧自由基產(chǎn)生過量，導(dǎo)致線粒體功能障礙和蛋白質(zhì)合成抑制，超出了細(xì)胞的抗氧化能力，引起氧化應(yīng)激反應(yīng)，進(jìn)而激活炎癥反應(yīng)造成腦組織損傷，過量的氧自由基進(jìn)一步加劇氧化應(yīng)激反應(yīng)造成的損傷［10］。Xi等［11］研究指出，慢性腦缺血大鼠術(shù)后12周存在空間學(xué)習(xí)及記憶障礙，同時(shí)伴有神經(jīng)元凋亡和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的活化，與對照組比較，氧化損傷明顯增加。有研究顯示，慢性腦缺血大鼠氧化應(yīng)激反應(yīng)誘導(dǎo)了Tau蛋白磷酸化和纖維蛋白原的表達(dá)上調(diào)，出現(xiàn)學(xué)習(xí)記憶功能的下降，并通過抑制這一現(xiàn)象改善了大鼠的記憶與認(rèn)知［12］。

1.4" 神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)改變

神經(jīng)遞質(zhì)在學(xué)習(xí)、記憶、認(rèn)知、情緒、睡眠等方面發(fā)揮著重要的作用。持續(xù)的低灌注引起神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)改變，造成相關(guān)功能障礙。有研究表明，慢性腦缺血大鼠出現(xiàn)學(xué)習(xí)缺陷，且大腦乙酰膽堿含量明顯降低，表明乙酰膽堿水平下降對大鼠的相關(guān)功能產(chǎn)生影響［13］。Chernii等［14］對慢性腦缺血病人應(yīng)用了消除膽堿能缺乏的藥物及乙酰膽堿酯酶抑制劑后，病人部分認(rèn)知功能的恢復(fù)及注意力水平的提高。趙冉冉等［15］研究表明，慢性腦缺血大鼠大腦前皮層多巴胺、去甲腎上腺素及5-羥色胺等單胺類神經(jīng)遞質(zhì)水平顯著下降，單胺氧化酶水平顯著升高，且學(xué)習(xí)、記憶及認(rèn)知功能降低。由此可見慢性腦缺血誘導(dǎo)了神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的改變與腦組織損傷之間的聯(lián)系。

1.5" 炎癥反應(yīng)

慢性腦缺血可誘導(dǎo)白細(xì)胞介素1β（IL-1β）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等促炎細(xì)胞因子產(chǎn)生，參與炎癥反應(yīng)，產(chǎn)生細(xì)胞毒性因子，加重腦缺血損傷及氧化應(yīng)激。神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞改變產(chǎn)生的炎性介質(zhì)也參與慢性腦缺血的炎癥反應(yīng)。有研究發(fā)現(xiàn)，2VO大鼠模型中血管炎性介質(zhì)細(xì)胞間黏附分子1（ICAM-1）和血管細(xì)胞黏附分子1（VCAM-1）明顯上升，通過抑制ICAM-1和VCAM-1進(jìn)而保護(hù)對慢性腦缺血的認(rèn)知［16］。上述研究表明了炎癥反應(yīng)在腦組織損傷中發(fā)揮著重要作用。

2" 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療

慢性腦缺血的損傷機(jī)制涉及多種細(xì)胞和分子水平變化，了解相關(guān)機(jī)制有助于提供有效的治療策略。目前，臨床主要采用藥物及介入治療，除了應(yīng)用抗血小板聚集、降壓、降脂等傳統(tǒng)藥物外，還有多種藥物正在研究及使用中，通過不同途徑改善腦循環(huán)，保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞，減輕腦損傷。

2.1" 血管擴(kuò)張劑

長春西汀具有擴(kuò)張腦血管、增加灌注、保護(hù)神經(jīng)的作用，在腦血管疾病中發(fā)揮著重要作用。龍美躍等［17］研究發(fā)現(xiàn)，長春西汀通過抑制海馬區(qū)再生抑制因子Nogo-A蛋白，促進(jìn)神經(jīng)再生保護(hù)腦組織。王剛等［18］研究顯示，長春西汀能清除慢性腦缺血產(chǎn)生的過量自由基，增加乙酰膽堿水平，進(jìn)而改善相關(guān)功能障礙。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，長春西汀通過增加線粒體膜電位、增強(qiáng)線粒體呼吸功能、線粒體呼吸鏈復(fù)合物的活性及抑制線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔的開放進(jìn)而保護(hù)神經(jīng)［19］。由此可見，多種酶、通路及受體與其結(jié)合發(fā)揮作用，具體的作用機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。尼麥角林可舒張腦血管，增加腦灌注，維持神經(jīng)遞質(zhì)的正常釋放，抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)及營養(yǎng)神經(jīng)［20］。有研究使用尼麥角林治療36例慢性腦缺血病人，總有效率為94.44%，顯著提高了椎動(dòng)脈和大腦中動(dòng)脈的血流速度，證實(shí)了其在慢性腦缺血治療方面的有效性［21］。

2.2" 腦保護(hù)劑

丁苯酞是一種有多種藥理學(xué)靶點(diǎn)的藥物，可促進(jìn)側(cè)支循環(huán)建立，改善腦缺血，通過抑制神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的異常代謝、氧化應(yīng)激及促炎細(xì)胞因子的釋放等改善腦損傷［22］。代謝組學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，丁苯酞治療慢性腦缺血大鼠后確定有33種代謝物的改變抑制了神經(jīng)元凋亡，并促進(jìn)其再生，通過調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝發(fā)揮抗炎及抗氧化作用，進(jìn)而改善相關(guān)癥狀［23］。依達(dá)拉奉是一種對腦組織具有神經(jīng)保護(hù)作用的自由基清除劑，可提高一氧化氮合酶活性，抑制炎癥，抗凋亡及清除氧化代謝產(chǎn)生的自由基［24］。因此，在腦供血不足的各個(gè)時(shí)期均可發(fā)揮作用。相關(guān)研究顯示，依達(dá)拉奉顯著改善了慢性腦缺血小鼠的白質(zhì)損傷，促進(jìn)了OLG生成，抑制了內(nèi)皮細(xì)胞損傷及星形膠質(zhì)細(xì)胞增生，并減輕了慢性腦缺血產(chǎn)生的炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激反應(yīng)［25］。

2.3" 鈣通道阻滯劑

尼莫地平可阻斷平滑肌細(xì)胞膜上的鈣離子通道，可減少細(xì)胞內(nèi)鈣離子的流入，從而擴(kuò)張血管，改善腦灌注及損傷。有研究發(fā)現(xiàn)，使用尼莫地平治療認(rèn)知障礙的大鼠，顯著改善了認(rèn)知功能，在學(xué)習(xí)記憶過程中發(fā)揮重要作用的海馬區(qū)腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子及乙酰膽堿等水平提高［26］。

2.4" 其他潛在治療

干細(xì)胞具有自我更、分化成其他細(xì)胞類型的能力，通過分泌生長因子、促進(jìn)神經(jīng)元再生、抑制炎癥反應(yīng)等治療慢性腦缺血造成的損傷［27］。有研究表明，刺激移植人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞的慢性腦缺血大鼠神經(jīng)元存活及神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)重建，抑制炎癥，學(xué)習(xí)記憶能力提高，神經(jīng)功能恢復(fù)［28］。神經(jīng)營養(yǎng)素是促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞生長發(fā)育的物質(zhì)，并參與神經(jīng)遞質(zhì)的合成、釋放及傳遞過程。對慢性腦缺血大鼠連續(xù)28 d灌胃神經(jīng)營養(yǎng)素后，可抑制海馬區(qū)淀粉樣蛋白的聚集，降低IL-1β、TNF-α等促炎細(xì)胞因子表達(dá)，改善了各項(xiàng)神經(jīng)功能［29］。β-羥基丁酸是一種內(nèi)源性代謝產(chǎn)物，通過減輕氧化應(yīng)激、促進(jìn)神經(jīng)元再生等發(fā)揮保護(hù)神經(jīng)作用。Wang等［30］使用β-羥基丁酸治療8周后，發(fā)現(xiàn)慢性腦缺血大鼠腦供血改善，IL-1β、TNF-α等表達(dá)降低，減輕了炎癥程度，改善了血腦屏障的通透性及ZO-1、Claudin-5等血腦屏障相關(guān)蛋白的表達(dá)，提高了大鼠學(xué)習(xí)、記憶及認(rèn)知功能。盡管這些方法在治療慢性腦缺血上有一定的作用及前景，仍需進(jìn)一步臨床研究尋找合適的劑量、治療時(shí)間窗及給藥途徑等，確定治療的可行性、安全性及有效性。

2.5" 介入治療

目前，慢性腦缺血的介入治療以增加腦灌注、改善癥狀為目的，通過評(píng)估病人病情，選擇適合的方案，主要包括在狹窄腦血管植入球囊導(dǎo)管的血管成形術(shù)，在植入球囊基礎(chǔ)上植入血管支架防止再狹窄的血管支架植入術(shù)，將健康的血管移植到病變段旁的動(dòng)脈旁路術(shù)等。

3" 中醫(yī)治療

從中醫(yī)學(xué)角度分析，心主神明，腦為元神之府，心腦相通，如《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》記載：“心腦息息相通，其神明自湛然長醒”。心主血，脾為氣血生化之源，血足則腦髓充裕，心脾兩虛，則氣血生化無源，清陽之氣不能上充于腦，則腦竅失養(yǎng)。中醫(yī)瘀血致病認(rèn)為氣行則血行，氣虛則無力推動(dòng)血行而成瘀，瘀阻腦竅則失靈?！鹅`樞·海論》云：“腦為髓之海，其輸上在于其蓋，下在風(fēng)府。髓海有余，則輕勁多力；自過其度；髓海不足，則腦轉(zhuǎn)耳鳴，脛酸，耳數(shù)鳴”，人思維輕靈在于髓海是否充裕，髓海充足則思維敏捷，髓海不足則反應(yīng)遲鈍?！夺t(yī)林改錯(cuò)》曰：“高年無記性者，腦髓漸空”。說明老年人肝腎虧虛、腦髓失充，記憶力減退。

3.1" 中藥

較多中藥用于慢性腦缺血的治療，如天麻、銀杏葉、川芎、丹參、姜黃、淫羊藿等，這些中藥具有活血化瘀、扶正祛邪、調(diào)節(jié)氣血等作用，有助于改善腦循環(huán)，保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞，減輕腦損傷?，F(xiàn)代研究探討了中藥對疾病產(chǎn)生作用的通路與靶點(diǎn)，進(jìn)一步證實(shí)了中藥治療的有效性。Xiao等［31］給予慢性腦缺血小鼠天麻提取物天麻素后，小鼠認(rèn)知功能改善，神經(jīng)元生成和成熟速度提高，磷酸二酯酶9（PDE9）被抑制，環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）-依賴性蛋白激酶（PKG）信號(hào)通路水平上調(diào)，證實(shí)了天麻對神經(jīng)的保護(hù)及修復(fù)有PDE9-cGMP-PKG通路的參與。有研究應(yīng)用人參和銀杏提取物治療腦缺血?jiǎng)游锬Ｐ?，發(fā)現(xiàn)腦損傷程度減輕，神經(jīng)功能恢復(fù)，并發(fā)現(xiàn)其抑制了NOD樣受體及NOD樣受體家族蛋白3（NLPR3）炎性小體的激活，減輕了炎癥反應(yīng)，調(diào)節(jié)依賴蛋白激酶Ⅳ（CAMK4）/反應(yīng)結(jié)合蛋白（CREB）通路的活化，進(jìn)一步促進(jìn)神經(jīng)元的保護(hù)及恢復(fù)［32］。對丹參提取物的薈萃分析顯示，其能減輕缺血造成的腦損傷程度及面積，促進(jìn)神經(jīng)功能的恢復(fù)，證實(shí)了其通過抑制AS過度增生、提高腦中超氧化物歧化酶（SOD）水平等減輕炎癥及氧化應(yīng)激的機(jī)制［33］。淫羊藿黃酮（EF）是中藥淫羊藿的主要成分，對慢性腦缺血大鼠持續(xù)給予EF干預(yù)12周后，觀察到大鼠的學(xué)習(xí)記憶功能明顯恢復(fù)、成熟OLG增加、損傷及脫髓鞘減輕，其通過抑制Lingo-1/Fyn/ROCK通路，激活腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子/酪氨酸激酶受體B（BDNF/TrkB），神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白1/酪氨酸激酶受體4（NRG-1/ErbB4）和下游磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/環(huán)磷腺苷效應(yīng)元件結(jié)合蛋白（PI3K/AKT/CREB）通路發(fā)揮治療作用的機(jī)制［34］。

3.2" 中藥復(fù)方

中藥復(fù)方結(jié)合了多種中藥的活性成分，具有多方面的治療作用，在中醫(yī)辨證論治和整體觀念的指導(dǎo)下，現(xiàn)代醫(yī)家繼承并發(fā)展了前人的治療經(jīng)驗(yàn)，對慢性腦缺血的中醫(yī)治療有了新見解。陳志剛在以往理論研究的基礎(chǔ)上提出慢性腦缺血的核心病機(jī)為痰瘀阻絡(luò)、絡(luò)損髓傷，認(rèn)為以“活血化痰通絡(luò)、補(bǔ)腎填精益髓”為治療大法，自擬“活絡(luò)益腦方”，方中選用楮實(shí)子、枸杞子、茺蔚子、沙苑子補(bǔ)益肝腎、填精益髓，以白蒺藜、天麻平肝祛風(fēng)，輔以三七活血通絡(luò)，并在臨床治療中取得了良好的療效［35］。方杭［36］研究指出，肝腎陰虛、肝陽上亢導(dǎo)致腦供血不足發(fā)生，選用清真安神方對42例慢性腦缺血病人進(jìn)行治療，方用龍骨、寒水石、麥冬、丹皮、丹參、赤芍、茯苓等中藥，以清熱養(yǎng)陰、活血化瘀為治療方法，總有效率為97.6%，結(jié)果顯示，此方對腦血管痙攣、動(dòng)脈狹窄具有雙向調(diào)節(jié)作用，并能改善腦血流速度。李向前［37］對108例慢性腦缺血病人應(yīng)用通竅活血湯加減治療，總有效率為95.37%，對比治療前后發(fā)現(xiàn)，治療后病人血清SOD、細(xì)胞衍生因子-1（SDF-1）增加，丙二醛（MDA）、TNF-α減少，表明其抑制了慢性腦缺血誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激反應(yīng)，對神經(jīng)進(jìn)行了保護(hù)及恢復(fù)。

3.3" 中成藥

中成藥具有便于保存、副作用小的優(yōu)勢，根據(jù)慢性腦缺血病人不同的癥狀體征進(jìn)行辨證，在臨床治療時(shí)取得了顯著療效。臨床研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用消栓腸溶膠囊的試驗(yàn)組慢性腦缺血病人白質(zhì)平均血流量、大腦動(dòng)脈平均血流速度、血液黏度及各種神經(jīng)功能均顯著高于對照組，表明其在改善腦循環(huán)及癥狀方面具有確切療效［38］。王麗華等［39］對112例慢性腦缺血病人應(yīng)用川芎清腦顆粒治療后，發(fā)現(xiàn)其通過抑制血小板聚集、降低血液黏度、減輕炎癥反應(yīng)及擴(kuò)張腦血管等機(jī)制改善病人臨床癥狀，總有效率為99.11%，證實(shí)其具有恢復(fù)腦灌注、改善臨床癥狀的作用。臨床應(yīng)用復(fù)方丹參注射液、銀杏達(dá)莫注射液、參芎葡萄糖注射液、腦心通膠囊等藥物取得了顯著療效。

4" 小結(jié)與展望

綜上所述，慢性腦缺血具有發(fā)病率高、發(fā)病人群廣泛、后遺癥嚴(yán)重等特點(diǎn)，損傷機(jī)制復(fù)雜多樣，給病人生活帶來了沉重的壓力與負(fù)擔(dān)，若早期發(fā)現(xiàn)，盡早治療可逆轉(zhuǎn)腦低灌注的狀態(tài)，改善病人癥狀體征，減輕負(fù)擔(dān)。近年來，隨著對慢性腦缺血研究的不斷深入，對本病有了全面認(rèn)識(shí)，各種中西醫(yī)治療手段在臨床應(yīng)用中取得了顯著療效。雖然現(xiàn)代醫(yī)學(xué)手段可快速緩解病人的臨床癥狀，短期療效明顯，然而，其帶來的不良反應(yīng)、毒副作用、個(gè)體差異性等方面的缺點(diǎn)不可忽視。

中醫(yī)藥治療有顯著的療效，毒副作用小，具有多成分、多途徑、多靶點(diǎn)的優(yōu)勢，可針對不同的個(gè)體辨證施治發(fā)揮最大的作用，但藥理作用研究相較于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)匱乏，部分草藥針對慢性腦缺血的有效成分及作用機(jī)制相對復(fù)雜且尚未完明確。中西醫(yī)結(jié)合治療較單純的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)或中醫(yī)藥治療慢性腦缺血可能成為一種更具發(fā)展前景的模式，相較于國外單純現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療，中西醫(yī)結(jié)合可較好地發(fā)揮相關(guān)優(yōu)勢，可全面、多角度地改善慢性腦缺血病人腦損傷、臨床癥狀及預(yù)后。今后不僅需進(jìn)一步研究發(fā)展針對慢性腦缺血的潛在治療方法及藥物，而且探討如何較好地將中西醫(yī)治療手段結(jié)合應(yīng)用，以期發(fā)揮出最大的療效。

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（收稿日期：2023-10-17）

（本文編輯薛妮）